PENICYLINY

STRUKTURA

·          Kwas 6-aminopenicylanowy (pirścień tiazolidynowy + pierścień beta-laktamowy + łańcuch boczny)

·          Modyfikacja łańcuch bocznego wpływa na zakres działania przeciwbakteryjnego, wrażliwość na beta-laktamazy i właściwości farmakokinetyczne

MECHANIZM DZIAŁANIA (dotyczy wszystkich beta-laktamów)

·          Nie jest do końca poznany

·          Aktywność uwarunkowana jest obecnością pierścienia beta-laktamowego

·          Hamowanie syntezy ściany bakterii. Hamowanie w aktywnie dzielących się bakteriach enzymów katalizujących wytwarzanie wiązań krzyżowych między łańcuchami peptydowymi (transpeptydaza, karboksypeptydaza, endopeptydaza – PBP)à uniemożliwiają powstanie właściwej struktury peptydoglikanuà zmniejszenie sztywności ściany komórkowejà rozpad komórki (działanie bakteriobójcze)

·          Są aktywatorami endogennego systemu autolizy bakterii- zwiększają aktywność enzymów hydrolitycznych (hydrolaz muraminy) w wyniku hamowania inhibitorów hydrolaz

·          O aktywności decyduje zdolność penetracji przez ścianę bakteryjną, stopień powinowactwa do PBP

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

·          Większość nietrwała w środowisku kwaśnym

·          Duża zmienność pod względem wiązania z białkami osocza (najsłabiej aminopenicyliny, najsilniej penicyliny izoksazolilowe)

·          W większości wydalane w stanie niezmienionym przez nerki (filtracja, wydzielanie kłębuszkowe). Z żółcią wydalane są nafcylina, oksacylina i ureidopenicyliny

·          Dobrze penetrują do tkanek. Słabo do gruczołu krokowego, oka, płynu mózgowo-rdzeniowego (w przypadku zapalenia przepuszczalność rośnie w znacznym stopniu

MECHANIZM OPORNOŚCI

·          Wytwarzanie beta-laktamazà hydroliza pierścienia beta-laktamowego

·          Zmniejszenie przepuszczalności ściany dla antybiotyków

·          Synteza PBP o zmniejszonym powinowactwie do penicylin (np. MRSA)

DZIAŁANIA NIEPORZĄDANE

·          Niewielka toksyczność – można stosować bardzo wysokie dawki

·          Reakcje alergiczne (10% leczonych), najczęściej przy podaniu miejscowym

·          Wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko- Wywiad!!!)

·          Zaburzenia elektrolitowe (Na+, K+)

·          Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, rzekomobłoniaste zapelenie jelita grubego

·          Wzrost poziomu aminotransferaz

·          Hematologiczne: hemoliza, neutropenia, małopłytkowość, skaza płytkowa (z powodu łączenia się z receptorem dla ADP na płytkach)

·          Neurologiczne ( w dużych stężeniach mają właściwości antagonistyczne  w stosunku do GABA)

·          Nerkowe: śródmiąższowe zapalenie nerek

·          Zakrzepowe zapalenie żył

PENICYLINY NATURALNE

- Benzylopenicylina potasowa

- Benzylopenicylina prokainowa

- Benzylopenicylina benzatynowa

- Fenoksymetylopenicylina

Wąskie spektrum działania

PENICYLINA G (KRYSTALICZNA)

·          Stosowana pozajelitowo t1/2=30 min , podawana 4 razy na dobę w dawce sumarycznej 2 – 24 mln j m ( 1 mln = 0,6 g). Droga podania i.v, wlew ciągły, i.m., dostawowo, dokanałowo

·          Po podaniu obserwować pacjenta przez 30 minut

·          Aktywna w stosunku do:

-           bakterii gram (+): paciorkowce, maczugowiec błonicy, wąglik, tężec, Cl perfringens, promieniowce,

-           bakterie gram(-): dwoinka, Bacterioides, krętki

·          Nie jest skuteczna w stosunku do większości gronkowców, Pseudomonas, Proteus, V. Cholerae, Riketsje, Mykoplazma

·          Zastosowania w przypadku flory wrażliwej, zapalenie wsierdzia, zapalenie opon m-r (bardzo duże dawki dożylnie), zakażenie S pyogenes A, kiła, wąglik, promienica, listerioza

PENICYLINA PROKAINOWA

·          Ograniczone zastosowanie ze względu na częste reakcje alergiczne

·          Dłuższy okres półtrwania, stosowana domięśniowo

·          Głównym wskazaniem były zakażenia gonokokowe układu maoczowego

·          Po przypadkowym podaniu dożylnym zesp. Hoigne

PENICYLINA BENZATYNOWA (DEBECYLINA)

·          Charakteryzuje się bardzo powolnym wchłanianiem i uwalnianiem (osiąga niskie stężenia utrzymujące się nawet do kilku tygodni)

·          Stosuje się w leczeniu wczesnych i późnych stadiów kiły, paciorkowcowego zakażenia skóry, w zapobieganiu infekcji u osób, które przebyły gorączkę reumatyczną, a także u osób z nawracającymi infekcjami skóry właściwej

FENOKSYMETYLOPENICYLINA (V-CYLINA)

·          Podawana doustnie, oporna na działanie HCl, maksymalne stężenie osiąga po 60 minutach

·          Stosowana w łagodnych infekcjach gardła, dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, jako kontynuacja leczenia po ustąpieniu ciężkich objawów (terapia sekwencyjna)

PENICYLINY PÓŁSYNTETYCZNE

1)        PENICYLINY IZOKSAZOLILOWE (PRZECIWGRONKOWCOWE)

-Metycylina   duża toksyczność (śródmiąższowe zapalenie nerek)     

-Oksacylina         

-Kloksacylina      (Syntarpen)

-Dikloksacylina  

-Nafcylina

Bardzo wąskie spektrum działania

·          Poprzez dołączenie acylowego łańcucha bocznego uzyskano znaczną oporność na działanie penicylinaz gronkowcowych

·          Słabo na inne szczepy (paciorkowce, bakterie gram (-)

·          Silnie wiążą się z białkami osocza

·          W przypadku stwierdzenia Metycylinooporności występuje oporność na wszystkie beta-laktamy ! ( W Polsce około  25% szpitalnych szczepów gronkowców to MRSA)

2)        AMINOPENICYLINY

·          Szerokie spektrum działania, mają zwiększoną zdolność do przenikania przez zewnętrzną osłonę bakterii gram (-), oraz wysokie powinowactwo do PBP

·          Ampicilina: lepiej działa na enterokoki i H. Influenze niż penicylina G. Działa na niektóre Gram (-) E. Coli Salmonella, Shigella. Nadużywana w latach 80 i 90, z tego powodu dużo szczepów opornych. Oporna na działanie HCl. Osiąga wysoki stężenie w żółci i moczu.

Zastosowanie: zgodnie a antybiogramem, nosicielstwo dury, paradury, zakażenie układu moczowego, dróg żółciowych, przewodu pokarmowego.

·          Amoksycylina bardzo podobna do ampicyliny, lepsze parametry farmakokinetyczne (osiąga dwukrotnie wyższe stężenie), zastosowanie tylko doustne.

Zastosowanie: zakażenia górnych dróg oddechowych (zatoki, migdałki, oskrzela, ucho środkowe, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Enterobacteriaceae. Po podaniu u osób z Mononukleozą występuje charakterystyczna osutka

·          Bakampicylina, Hetacylina, Cyklacylina, Piwampicylina

·          Magnapem (ampicylina + flukloksacylina)

3)        KARBOKSYPENICYLINY

·          W wyniku podstawienia grupy karboksylowej w miejscu aminowej powstały penicyliny o większej aktywności w stosunku do bakterii gram (-), również w stosunku do P. aeruginosa i Proteus sp. Nadal jednak niewrażliwe Klebsiella i niektóre Serratia, nie działają na enterokoki.

·          Słaba aktywnośc w stosunku do flory gram(+)

·          Przedstawicielami są: Karbenicylina i Tykarcylina.

·          Krótki okres półtrwania (1h), bardzo dobrze dystrybuują się w tkankach, droga podania parenteralna (są też substancje w postaci estrów np. Karyndacylina- per os)

·          Stosowane w przypadku zakażeń dróg moczowych, oddechowych szpiku i kości.

·          W zakażeniach P. aeruginosa w połączeniu z aminoglikozydami, zapobiega to w powstawaniu szczepów opornych

·          Wydłużają czas krwawienia wskutek zaburzeń czynności płytek krwi, hipokaliemię, hipernatremię

4)        UREIDOPENICYLINY i PIPERAZYNOPENICYLINY

-           Mezlocylina

-           Azlocylina

-           Piperacylina

·          Bardzo szerokie spektrum działania (aminopenicyliny + karboksypenicyliny), silniej od karboksypenicylin na P. aeruginosa

·          Pochodzą od ampicyliny z modyfikacjami w acylowym łańcuchu bocznym

·          Mniej działań niepożądanych od karboksypenicylin

·          Droga podania parenteralna, bardzo dobrze przenikają do tkanek, osiągają wysokie stęzenie w płynie m.r., a także w tkance kostnej.

·          Zastosowanie: ciężkie zakażenia dróg oddechowych, żółciowych, moczowych, kości, szpiku, tkanek miękkich, posocznica, zapalenie opon. Stosowane łącznie z aminoglikozydami (Uwaga nie w jednej strzykawce)

·          Efekt in oculum (wzrost MIC wraz ze wzrostem koncentracji bakterii, prawdopodobnie związane ze zwiększoną produkcją beta-laktamaz)

INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ

-           Kwas klawulanowy

-           Sulbaktam

-           Tazobaktam

·          Hamują miejsca aktywne beta-laktamaz (wysokie powinowactwo do beta-laktamaz kodowanych przez plazmidy, słabe do kodowanych chromosomalnie), oraz zwiększają siłę wiązania penicylin z PBP

·          Wykazują słabą aktywność przeciwbakteryjną

·          Preparaty:

-           Augmentin (Amoksycylina + kwas klawulanowy w dawkach 375 i 625 mg)

-           Timentin (Tykarcylina + kwas klawulanowy)

-           Unasyn (Ampicylina + sulbaktam)

-           Tazocin (Piperacylina + tazobaktam)

MRSA

·          Często oporne na makrolidy (produkują esterazy)

·          Wykształciły aktywny mechanizm usuwania leków (np. trimetoprim)

·          Generalnie oporne na chinoliny

·          Przenoszone przez personel medyczny (górne drogi oddechowe)