Patofizjologia Wykład 2 28.02.2007
Patofizjologia zapalenia – udział cząstek adhezyjnych w procesie zapalnym Zapalenie to - odczyn ustroju na działanie czynnika uszkadzającego zmierzającego do usunięcia następstw jego działania - zespół zmian wynikających z zaburzeń mikrokrążenia oraz reakcji tkankowych Celem biologicznym zapalenia jest lokalizacja, a następnie eliminacja patogenu i wyzdrowienie - zapalenie może mieć charakter miejscowy lub uogólniony (odczyn ostrej fazy) cechujący się wzrostem stężenia CRP, gorączką, leukocytozą - może przebiegać na sposób ostry np. zapalenie gardła (grypa, angina) lub przewlekły np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby - może przebiegać w sposób swoisty np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub nieswoisty np. posocznica, zapalenie otrzewnej Czynniki indukujące odczyn zapalny: -chemikalia- silne roztwory kwasów i zasad powodujących martwicę tkanek -urazy mechaniczne -promieniowanie elektromagnetyczne (widzialne, nadfioletowe, widzialne, podczerwone, jonizujące) -wysokie (oparzenia) i niskie (odmrożenia) temperatury -czynniki biologiczne: bakterie, wirusy, pasożyty -odczyn zapalny wynikający z przerwania dopływu krwi (martwica tkanek) -odczyny immunologiczne (np. choroby o podłożu autoimmunizacyjnym)
Cechy miejscowego zapalenia:
Celsus- rzymski encyklopedysta (53 p.n.e.- 7 n.e.) -Rubor- zaczerwienienie (mediatory procesu zapalnego, rozszerzenie naczyń, zwiększony napływ krwi) -Tumor- obrzęk (wzrost przepuszczalności naczyń, wzrost ciśnienia w naczyniach włosowatych, przesiąkanie płynu do przestrzeni śródtkankowej) -Dolor- ból (bradykinina, kalikreina, zakwaszenie, zwiększenie ciśnienia śródtkankowego) -Calor- wzrost ciepłoty (przekrwienie, nasilenie procesów metabolicznych) Galen- drugi po Hipokratesie lekarz w starożytności (129-200) - functio laesa- upośledzenie funkcji
Komórki biorące udział w procesie zapalnym:-Granulocyty obojętno chłonne- główne komórki ostrego procesu zapalnego -Monocyty / Makrofagi- komórki przewlekłego zapalenia -Mastocyty (k. tuczne)- zlokalizowane w tkance łącznej wzdłuż nerwów i naczyń oraz w skórze, błonach śluzowych jelit, przewodu pokarmowego -Limfocyty -Płytki krwi Zapalenie cechuje sie:-zwiększonym dopływem krwi, a wraz z nim leukocytów i płytek krwi do miejsca toczącego się procesu zapalnego -zwiększeniem przepuszczalności naczyń włosowatych dzięki czemu dochodzi do wysięku białek takich jak przeciwciała, , dopełniacz, kininogeny -wzrostem migracji leukocytów do tanki dotkniętej procesem zapalnym Migracja określonych subpopulacji leukocytów do tkanek decyduje o swoistości procesu zapalnego i jest zależna od: -stanu aktywacji leukocytów i ekspresji na nich określonych cząstek adhezyjnych -rodzaju czynników chemotaktycznych i cytokin obecnych w danej tkance -rodzaju i ekspresji cząsteczek adhezyjnych obecnych w komórkach śródbłonka Cząstki adhezyjne -integralna część białek błon komórkowych -w ich strukturze znajduje się: -krótka domena cytoplazmatyczna (łączy się z cytoszkieletem komórki) -fragment śródbłonkowy -domena zewnątrzkomórkowa- odpowiedzialna za swoiste wiązanie ligandu Dzięki takiej budowie cząsteczek adhezyjnych komórka odbiera sygnały z otaczającego środowiska i przekazuje odpowiedź na te sygnały W procesie migracji komórek do miejsca toczącego się procesu zapalnego największe znaczenie mają: -selektyny -receptory należące do nadrodziny immunoglobulin -integryny Cząstki adhezyjne: -selektyny- selektywna E (CD62L, ELAM-1)-kom. śródbłonka, L (CD62L, LECAM)-leukocyty, P (CD62P, GMP-140)-kom. śródbłonka, płytki krwi, trombina, histamina-integryny- β1-β8, βx
-cząsteczki adhezyjne nadrodziny immunoglobulin- ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, PECAM-1, Macam-1
Selektyna L-IL-1,TNF-α
SelektynaE L-1,TNFα,LPS
Selektyna P-trombina,histiamina,LTB-4,IL-1,TNFα,LPS
Integryny:
-łańcuch β
-łańcuch α
β 1-białka macierzy komórkowej(ligand), kom. sródbłonka, limfocyty, płytki krwi
β 2-leukocyty ICAM-1,2,3 fibrynogen(ligand)
β 3-białka macierzy (ligand),płytki krwi i makrofagi
Cząsteczki adhezyjne immunoglobulin:
ICAM-1
IL-1,TNF-α
ICAM_2-dwie ekspresje, spoczynkowe
Etapy:
1.Marginacja(efekt małej średnicy naczyń żylnych i oddziaływania z krwinkami czerwonymi i ich agregatami)
2.Toczenie się leukocytów po powierzchni kom. śródbłonka
3.Aktywacja komórek
Cytokininy(IL-5,IL-1,TNFα)
Chemokiny(IL-8,MPC-1,RANTES)
Czynniki chemotektyczne(5,C3b,FMLP,LTB4)
Kom. śródbłonka (selektyna E,PECAM-1,chemokiny
4.Umocnienie adhezji
5.Diapedeza
-PECAM-1 β1,β2,β3
-kom. śródbłonka (PECAM-1,ICAM-1,VCAM-1)
-tkanka(chemokiny, czynniki chemotektyczne)
6.Chemotaksje (leukocyty podążają do centrum procesu zapalnego aby zniszczyć i usunąć znajdujący się tam czynnik patogenny
-białka macierzy9FMLP,LTB,IL-8,IL-1)
Integryny:β1,β2
-receptory dla czynników chemokinin
7.Apoptoza komórki następnie jej zfagocytozowanie (IL-10 i TGF-β biorą też udział)
A w przeciwnym razie może nastąpić nasilenie procesu zapalnego przez TxBz,Il-8,TNF-α,bo fagocytoza była nieefektywna
Selektywność akumulacji leukocytów w ognisku zapalnym -Pojawienie się określonej populacji w miejscu zapalenia decyduje czas jego trwania. Po podaniu LPS w miejscu infekcji nadpływają neutrofile (4h max.), po 48 h- dominują monocyty, ale czas trwania zapalenia nie tłumaczy dlaczego: -Eozynofile, które stanowią niewielki odsetek leukocytów są dominująca populacją w miejscu reakcji alergicznych (pęcherzyk płucny w astmie, śluzówka nosa w alergicznym nieżycie nosa) -W maziówce stawowej chory z RZS dominują limfocyty pamięci T mimo niewielkiej jej liczby we krwi krążącej. Selektywność migracji określonych populacji leukocytów decyduje o swoistości procesu zapalnego i zależna jest od: -ekspresji cząstek adhezyjnych tworzących specyficzną „konstelację”, która umożliwia preferencyjną migrację określonej subpopulacji leukocytów do ogniska zapalnego VCAM-1 -> leukocyty (z wyjątkiem neutrofilów, brak β1α4) Selektywna E -> fagocyty, komórki pamięci T Selektywna P -> wszystkie leukocyty z wyjątkiem limfocytów B -cytokinin i mediatorów zapalenia, które indukują ekspresję selekty i ich ligandów na migrujących komórkach i komórkach śródbłonka IL-1, TNFα -> Selektywny P, E, ICAM-1, VCAM-1, ligandy dla selekty L -obecność czynników chemotaktycznych i chemokinin
C5A , fMLP
Monocyty Neutrofile
RANTES MCP-1
Monocyty IL-8
Monocyty, Neutrofile.
Eozonofile, Limfocyty
limfocyty
Kontrolowane hamowanie adhezji migracji komórek może być metodą na ograniczenie procesu zapalnego, odczynu immunologicznego i związanego z nim uszkodzeniem tkanek poprzez: -blokowanie leukocytarnych cząsteczek adhezyjnych lub ich ligandów(Moa, antagoniści rozpuszczalnych receptorów) -blokowanie translokacji receptory z cytoplazmy do powierzchni komórki -swoiste hamowanie syntezy cząsteczek adhezyjnych (antysensowe oligonukleotydy)
Hamowanie adhezji moze byc mechanizmem prowadzacym do stanów martwicy
Zwierzęce modele doświadczalne wykazują skuteczność zastosowania Moa w: -Zespołach niedokrwienno- reperfuzyjnych (ograniczenie martwicy mięśnia sercowego, jelit)- anty-CD18, ICAM-1, CD11a, CD11b, selektywny P, L -posocznica (zmniejszenie stopnia uszkodzenia wątroby i naczyń płucnych)- anty-CD18 -bakteryjne zapalenie mózgu- anty-CD18 (zmniejszenie uszkodzenia bariery krew-mózg i śmiertelności) -zapalenie otrzewnej- anty-selektyny L – zmniejszenie migracji neutrofilów Skuteczność terapii anty-adhezyjnej wydaje się przydatna w leczeniu: -RZS -zapalenia naczyń (RZS, zespół Sjögrena, choroba Wegenera) -stany niedokrwienno-reperfuzyjne -łuszczycy -stwardnieniu rozsianym -miażdżycy -astmie -sepsie
4
kot_fredek