Tworzenie kompleksu biopolimer-ligand ( np. lek)
DG= -RTln K(wiązania)
Oddziaływania jonowe ( -5 kcal/mol do -10 kcal/mol)
Oddziaływania jon-dipol ( -4kcal/mol do -7 kcal/mol)
C-X
(X= O,N, S, Cl, Br...)
C=O + NH3-R ( np. zasadowy aminokwas)
Oddziaływania dipol-dipol ( -1 kcal/mol)
Wiązania wodorowe ( -3 kcal/mol do –7kcal/mol)
X-H .....Y
X: O, S, N, P,
Y: C=O; S=O; NO2
Natura efektu:
Orientacja wody wokół niepolarnego łańcucha oznacza wyższą energię układu
Zbliżenie niepolarnych podstawników wymusza asocjację cząsteczek wody Oznacza wzrost entropii układu
Następuje zmniejszenie energii swobodnej takiego układu
Oznacza to stabilizację układu
Oddziaływanie CH2..... CH2 to około 0,7 kcal/mol
( DG0 około – 0,5 kcal/mol)
Mechanizmy katalizy enzymatycznej
Aproksymacja
Kataliza kowalencyjna
Ogólna kataliza kwasowo-zasadowa
Kataliza elektrostatyczna
Odkształcenie cząsteczek
Dehydratacja
Kataliza nukleofilowa:
Reakcja centrum nukleofilowego enzymu z centrum elektrofilowym substratu ( Tetraedryczny stan przejściowy)
Odejście grupy dobrze odchodzącej i utworzenie produktu pośredniego
Atak nukleofila ( np. jon OH- ) i utworzenie produktu reakcji
Grupy nukleofilowe enzymów:
OH Seryna
Imidazol Histydyna
Aminowa Lizyna
CO2- Asparaginian, glutaminian
Przykłady: reakcje hydrolizy estrów, amidów
Zalety reakcji katalizowanej przez enzymy:
Reakcja jednocząsteczkowa, wewnątrzcząsteczkowa
Korzystna entropowo
Grupy nukleofilowe enzymu ( SH, OH) są bardzo reaktywnymi nukleofilami
Związek pośredni jest bardziej reaktywny od substratu
Reakcja hydrolizy estrów działaniem lipazy
Hydroliza estru
CH3-COOEt + HOH = CH3-COOH + EtOH
Kat: zasady, kwasy np. OH- , H+
Jednoczesna enzymatyczna kataliza kwasowa i zasadowa
Przekazywanie ładunku w czasie aktywacji seryny (charge-relay system)
Deprotonizacja histydyny przez grupę karboksylową kwasu asparaginowego
Usunięcie protonu z grupy hydroksylowej seryny
Atak utworzonego jonu alkoksylowego ( reaktywny nukleofil) na centrum elektrofilowe
Wiązanie substratu indukuje zmianę konformacji (E i S)
Grupy funkcyjne substratu przyjmują właściwą orientację wobec aktywnych grup funkcyjnych enzymu
Pojawia się naprężenie w substracie ( destabilizacja substratu)
Wartość DG# obniża się z uwagi na uwolnienie naprężenia
Leki. Inaktywacja i hamowanie działania enzymu.
Inhibitor- spowalnia lub blokuje reakcję katalizowana prze enzym
Inaktywator- nieodwracalnie wiąże się z enzymem
Enzym........Lek
E
Związek (i) Związek (k)
a) zmniejszone stężenie (i) .... choroba
np. Kwas 4-aminomasłowy (i).......Padaczka
Terapia: zwiększenie koncentracji kwasu w płynie mózgowym
hamowanie działania enzymu (aminotransferaza 4-aminobutanowa)
b) nadmiar (k).......choroba
np. kwas moczowy......skaza moczanowa
Terapia: hamowanie działania enzymu katalizującego tworzenie kwasu ( oksydaza ksantynowa katalizuje konwersję ksantyny do
Kwasu moczowego)
c) Związek (k)... metabolit niezbędny w procesie rozwoju komórki bakterii, wirusa
Chemioterapia: blokowanie enzymu hamuje wzrost i replikację komórek
Np. hamowanie działania racemazy alaninowej...blokowanie syntezy
Peptydoglikanów....utrudniona synteza ściany bakteryjnej
Projektowanie inhibitorów:
Cechy: Specyficzność substratowa w stosunku do E patogenu
Nie występują objawy niepożądane
Lekooporność
Zmiany w procesie wychwytywania leku
Nadmierna ilość docelowego enzymu
Modyfikacja enzymu docelowego
...
peroni69