Biochemia – XI – 11.12.2000

Czynniki determinujące działanie hormonów:

·         Biosynteza

·         Uwalnianie z kom.

·         Polimorfizm receptorów

·         Metabolizm

·         Wiązanie z białkami transportującymi – temat rozmaitych zaburzeń  w zakresie syntezy i transportu do błony jak i uwalniania z kom. z grubsza można sobie wyobrazić bo jest to podobne jak z cytokinami czy białkami.

-          Dogmat nr 1 – hormon lub czynnik wzrostu działa tylko wtedy kiedy jest w postaci wolnej, czyli wszystkie czynniki które decydują o wzroście stężenia białek wiążących będą decydowały o zmniejszeniu puli wolnych hormonów - tym samym efekt netto będzie taki jak by hormonu było za mało. Obniżenie puli wiążącej spowoduje, że wspomnianego hormonu będzie więcej i efekt netto będzie taki jak przy nadmiarze, mimo że nadmiaru nie będzie.

-          Dogmat nr 2 – przesunięcia w zakresie białek wiążących zaburzają prawidłowy wynik badania laboratoryjnego, wtedy kiedy większa część hormonu jest wiązana z białkami, a tak jest w większości przypadków. Trend w diagnostyce laboratoryjnej jest taki aby mimo większych kosztów i trudności, oznaczać hormony stężenie wolnych hormonówwolne, a nie całkowite. Szczególne znaczenie ma to w hormonach gruczołu tarczowego.

Białka, które wiążą hormony można podzielić na dwie grupy:

-          Białka nieswoiste – największą rolę odgrywają tutaj albuminy, oraz prealbuminy. Prealbuminy - to jest frakcja występująca w bardzo niewielkiej ilości w warunkach prawidłowych lub negatywne białko ostrej fazy. Natomiast albuminy wiążą hormony nieswoiście, ponadto robią różne inne rzecze, oprócz hormonów wiążą też leki, bilirubinę.

-          Białka specyficzne (swoiste białka wiążące hormony) – w osoczu występują trzy:

TBG -              (globulina wiążąca tyroksynę) – zarówno T3 jak i T4 jest transportowany w osoczu.

              Zmiany stężenia TBG decydują o wyniku badania, mimo że nie zmienia się pula wolnego hormonu, jest to istotne z punktu widzenia praktycznego

CBG -              (białko wiążące kortyzol)

SHBG - (sex hormon binding sex hormon binding globulinprotein) – ta globulina wiąże zarówno estrogeny (17 – beta –estradiol), jak i testosteron, aczkolwiek powinowactwo hormonów do SHBG jest różne. Zmiany stężenia SHBG decydują czy mamy prawidłowe działanie na kom. estrogenów i androgenów, czy też nie, mimo że stężenie hormonu się nie zmienia.

·         Wiązanie z receptorem – w prawidłowym układzie regulacyjnym jakim jest hormon – komórka, czy receptory komórkowe występuje zjawisko down regulation. To oznacza, że w nadmiarze hormonu, komórka przed tym hormonem się broni, bo każdy nadmiar jest szkodliwy. Ta obrona to chowanie przez komórkę swoich receptorów (down regulation). Jak się później okaże nie jest unikatem wyłącznie układ endokrynny, ale oddziaływanie lipoprotein z kom. docelowymi, poprzez receptory regulatorowe, tzw. receptory wysokiego powinowactwa, też wg tej reguły funkcjonuje. Jeśli się coś w komórce pochrzani i nie schowa swoich receptorów występuje zjawisko dysregulacji, zjawisko nadmiaru hormonów. W warunkach prawidłowych receptory znikają: albo są chowane tylko w kom., albo są degradowane i w przypadku kiedy ilość hormonów się zmniejsza następuje ekspresja genów kodujących białka receptorowe na nowo.

Hormony podwzgórza:

·         Neurohormony – nazwa historyczna to hormony tylnego płata przysadki. A przedrostek neuro- bo dostają się do przysadki drogą transportu aksonalnego:

-          Wazopresyna

-          Oksytocyna

·         Hormony hipofizotropowe – dostają się do adenohypophisis, czyli do części gruczołowej przysadki i nie drogą transportu aksonalnego, ale drogą krążenia wrotnego (układ wrotny to naczynie żylne pomiędzy dwoma sieciami naczyń włosowatych):

-          Liberyny

-          Statyny

Jak ta organizacja wygląda:

              Z jąder przykomorowego i nadwzrokowego, drogą transportu aksonalnego, czyli wypustkami tych neuronów, neurohormony dostają się do neurohypophisis i tu w odpowiedzi na bodźce działające na neurohypophisis, za pośrednictwem receptorów rozsianych w różnych częściach organizmu, następuje sekrecja neurohormonów. Hormony hypofizotropowe dostają się do przedniego płata przysadki, drogą krążenia wrotnego i tu oddziaływują (stąd nazwa hypofizotropowe) na hormony tropowe przysadki mózgowej, czyli biorą udział w funkcjonowaniu osi podwzgórze – przysadka – gruczoły obwodowe.

Neurohormony podwzgórza

Neurosekrecja to jest taki sposób wydzielania, który musi obejmować trzy elementy:

-          Ośrodek neurosekrecyjny

                            Wazopresyna – NSO (nucleus supraopticus)                       

                                       Oksytocyna – NPV (nucleus paraventricularis)

-          Droga neurosekrecyjna – uczestniczy w niej białko o nazwie neurofizyna. W połączeniu z neurofizyną zarówno wazopresyna jak i oksytocyna przemieszczają się do narządu neurohemalnego (neurohypophysis).

Żeby sprawnie funkcjonowało wydzielanie neurohormonów z podwzgórza wszystkie te trzy elementy muszą być sprawne, a zaburzenia występują zarówno przy uszkodzeniu podwzgórza, przerwania drogi neurosekrecyjnej i w przypadku uszkodzenia tylnego płata przysadki mózgowej, efekt netto jest taki sam i biochemiczny to niedobór nie do zdiagnozowania.

                                          Wazopresyna(ADH):

-          Hormon antydiuretyczny (ADH). To jest bardzo niewielki związek zbudowany z 9-ciu aminokwasów o budowie cyklicznej.

-          Produkcja w jądrze nadwzrokowym – dostaje się razem z neurofizyną do tylnego płata przysadki i tam w odpowiedzi na bodźce tylnego płata przysadki mózgowej jest uwalniany. Dwa główne bodźce decydują o wydzielaniu wazopresyny:

Generalnie jest to sygnał – krew się zagęściła, a ponieważ o ciśnieniu osmotycznym decydują jony sodowe, to tym bodźcem do wydzielenia jest hypernatremia – podwyższenie stężenia jonów sodowych w organizmie. Pobudza ona chemoreceptory – receptory wrażliwe na bodźce chemiczne, w tym przypadku hypernatremię (inne receptory akurat nie zaangażowane w ten proces mogą być wrażliwe na CO2.).

Drugi rodzaj bodźców pobudza baroreceptory – są to receptory zlokalizowane głównie w lewym przedsionku serca i w zatoce tętnicy szyjnej. Tutaj bodźcem jest obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Podsumowując, zarówno bodźce prowadzące do utraty wody, np. krwotok, nóż w brzuchu, biegunka, jak i wywołujące hyponatremię (np. obfite pocenie, stosowanie leków moczopędnych, oparzenie), czyli zagęszczenie krwi jest prowadzą do wydzielenia wazopresyny.

Celem działania wazopresyny jest przywrócenie homeostazy, tzn. rozrzedzenie krwi i podniesienie ciśnienia tętniczego. Odbywa się to na różnych drogach, oprócz tych dwóch bodźców: ciśnieniowego i psychicznego, najważniejsze znaczenie dla wydzielania wazopresyny ma stężenie jonów Na. Jeśli wraz ze wzrostem osmolarności nie następuje wydzielanie wazopresyny to mamy do czynienia z sytuacją patologiczną. Jeśli doszło do ubytku wody i  zwiększonego ciśnienia osmotycznego płynów ustrojowych, bodźce idą w dwóch kierunkach:

-          Wzmaga się pragnienie – osmoreceptory obecne w podwzgórzu mówią ośrodkowi pragnienia, że trzeba by się było gdzieś udać i czegoś napić. Ale nie zawsze napicie się jest możliwe.

-          Zwiększenie wydzielania wazopresyny: wydzielana wazopresyna ma zaoszczędzić wodę. A jedynym miejscem na które może ona działać jest nerka.

W nerce znajduje się receptor typu drugiego dla wazopresyny oznaczany symbolicznie jako V2, jest to receptor sprzężony z cyklazą adenylową i zlokalizowany jest w częściach cewki zbiorczej. Cewka zbiorcza przepływa przez śródmiąższ nerki, nie przez korę. A pewnie jeszcze nerki na fizjologii nie było, ale ubiegając bieg wypadków, śródmiąższ nerki jest silnie hypertoniczny, czyli ma wysokie ciśnienie osmotyczne. Kanalik zbiorczy jest dla wody nie przepuszczalny jeśli nie ma wazopresyny. Jeśli wazopresyna pobudzi znajdujący się tu receptor V2 wówczas nerka jak za uderzeniem czarodziejskiej różdżki staje się przepuszczalna dla wody. I zgodnie z zasadami dyfuzji i osmozy woda z kanalika zbiorczego przenika do śródmiąższu nerkowego, bo hypertoniczne środowisko śródmiąższu tę wodę wyciąga. Efekt jest taki, że woda zaczyna się wchłaniać do kanalików do krwi, natomiast mocz ulega zagęszczeniu, ponieważ mniej wody znajduje się w przesączu nerkowym. Następuje rozrzedzenie osocza. I rozcieńczenie tego znajdującego się tu sodu, co powoduje zmniejszenie wydzielania wazopresyny i zahamowanie cewkowego wchłaniania wody. Jeśli nie ma wazopresyny, albo jest defekt receptora V2, cała przesączona woda zostaje wydalona z moczem, a objętość moczu sięga kilkunastu litrów/dobę.

              Stwierdzenia, że wazopresyna powoduje wchłanianie Na w nerce – jest całkowitą nieprawdą !!!!!. Gdyby tak było to doszło by do powstania błędnego koła, hypernatremia napędza wydzielanie wazopresyny, a ona miałaby zwiększać wchłanianie Na.

              Każde wydzielenie hormonu w warunkach prawidłowych ma wywołać efekt homeostazy, czyli przywrócić stan pierwotny, czyli rozrzedzić krew a nie ją zagęścić.

Działanie:

-          Antydiureza.

-          Skurcz mięśni gładkich naczyń – wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

-          Wpływ na mięśniówkę jelit i pęcherza moczowego

-          Skurcz mięśniówki macicy – ten efekt jest w przypadku wazopresyny 60x słabszy niż efekt oksytocyny, co znalazło znaczenie w leczeniu niektórych krwotoków np. z żylaków i przełyku. W innych łożyskach naczyniowych np. w tętnicach wieńcowych, czy mózgowych wazopresyna wywołuje większego lub mniejszego stopnia rozszerzenie. Ten efekt jest łatwy do zrozumienia, ponieważ gdyby wystąpił skurcz to nastąpiłby albo zawał serca, albo udar niedokrwienny mózgu. Więc musi występować to zróżnicowanie. Powstaje pytanie jakie mechanizmy decydują o tak zróżnicowanym wpływie wazopresyny między tętnicami oporowymi, a tętnicami narządów ważnych dla życia. W tym mechanizmie uczestniczy inny typ receptora, mianowicie receptor typu V1. Jest on zlokalizowany w śródbłonku naczyń mózgowych, oraz tętnic wieńcowych. Receptor V2 występujący w nerce, sprzężony był z cyklazą adenylową, natomiast receptor V1 sprzężony jest z przemianą fosfoinozytydów błonowych, z fosfolipazą C i efektem jego pobudzenia jest syntez NO. Mając dwa łożyska naczyniowe, w np. tętnicy podstawnej mózgu jeśli usuniemy śródbłonek, wówczas podanie wazopresyny nie powoduje rozkurczu naczynia, jeśli śródbłonek jest zachowany, wówczas podanie wazopresyny powoduje relaksację. Receptory typu V1 są nieobecne w tętnicach obwodowych np. t. udowa i nie ma znaczenia czy jest śródbłonek, czy nie - podanie wazopresyny wywołuje skurcz, a nie rozkurcz.

-          Uwalnianie ACTH, GH, TSH – mianowicie część wazopresyny z tylnego płata przysadki dyfunduje do części gruczołowej i tam wpływa na kom. tropowe. Z wymienionych znaczenie praktyczne ma wpływ na wydzielanie ACTH - znalazło to zastosowanie w diagnostyce.

-          Indukcja proliferacji kom. HeLa, fibroblastów, tymocytów – w warunkach in vitro. Jakie to ma znaczenie trudno powiedzieć, bo mamy tu różne typy kom., oprócz kom. nowotworowych jest taka szeroko stosowana w badaniach nad nowotworami linia HeLa – tj. linia komórek raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, hodowana w laboratoriach od blisko 50-u lat, wyizolowana z szyjki macicy Murzynki, która nazywała się Helena Larsen (stąd ta nazwa).

-          Usprawnianie procesów pamięciowych – jest prekursorem peptydu pozostawiającego ślad w pamięci, nie tylko w zapamiętywaniu, ale również w przypominaniu. Mówi się, że można mieć pamięć dobrą bo łatwo zapamiętują, ale krótką bo mają kłopot z przypomnieniem.

-         Wzrost stężenia czynnika VIII – niedobór czynnika VIII wywołuje hemofilię typ A, stopień niedoboru tego czynnika może być różny. Przypominam, że takie lansowane 100 lat temu badanie, czyli czas krzepnięcia lub rekalcynacji, nawet na poziomie czynnika 20% i jeszcze niżej daje odpowiedź pozytywną, czyli wypada prawidłowo. Natomiast przy niewielkim niedoborze czynnika VIII, ale dającym w sytuacjach ekstremalnych krwawienia, podawanie egzogenne wazopresyny może uwolnić czynnik VIII, przycumowany do śródbłonka, czyli nie trzeba dokonywać zbyt częstych przetoczeń koncentratu czynnika VIII.

Jednym z czynników najsilniej hamującym wydzielanie wazopresyny jest alkohol, dlatego znaną jest sprawą, że jeśli toczy się jakaś impreza zakrapiana alkoholem to miejscem najczęściej odwiedzanym jest toaleta. Także stres hamuje wydzielanie wazopresyny, tak więc także przed egzaminami najczęściej odwiedzanym miejscem jest ubikacja.

                                          Patologie:

·         Niedobór wazopresyny – częstsza niż nadmiar

-          Moczówka prosta (diabetes insipidus), spowodowana może być uszkodzeniem podwzgórza, drogi transportu, tylnego płata przysadki – wtedy mamy do czynienia z moczówką prostą neurogenną. Moczówka nefrogenna może być spowodowana defektem receptora V2, albo uszkodzeniem nerki, tak że nerka mimo obecności wazopresyny nie odpowiada na nią. O ile leczenie moczówki neurogennej polega na podawaniu wazopresyny, o tyle leczenie moczówki nefrogennej wazopresyną nie daje żadnych efektów i trzeba nerkę wymienić na nową. Początkowo wazopresynę podawano w formie iniekcji domięśniowych, natomiast kilkanaście lat temu w Czechosłowacji wymyślono DDAVP (dezamino - D – arginina zamiast L – argininy w strukturze VP). Zmiany strukturalne powodują, że powstaje substancja, która naśladuje działanie wazopresyny, ale pozbawiona jest działania presyjnego, czyli nie podnosi ciśnienia tętniczego krwi i w formie kropli w sprayu podawana jest do nosa - tak się leczy osoby chore na moczówkę prostą.

·         Nadmiar wazopresyny – zespół Schwartz – Barttera – tutaj każdy by się spodziewał, że per analogiam będziemy mieć nadmierne wydzielanie wazopresyny przez podwzgórze, a tym czasem jest niespodzianka bo tę wazopresynę wydzielają nowotwory płuc (są takie nowotwory, które mogą wydzielać wszystkie hormony tak są kompletnie pochrzanione), mogą je wydzielać komórki płuc w wyniku nacieku zapalnego, zapalenia płuca w efekcie nadmiar wody wchłania się z przesączu pierwotnego i następuje przewodnienie organizmu. W tym zespole jeśli ktoś się nie zacznie leczyć umiera się na obrzęk płuc, albo na obrzęk mózgu. Po prostu mózg pęcznieje i następuje wklinowanie.

Oksytocyna:

-          Różni się od wazopresyny dwoma aminokwasami, też jest dziewięciopeptydem cyklicznym, państwo nie musicie się uczyć sekwencji wazopresyny i oksytocyny.

-          Podobnie jak wazopresyna produkowana jest w podwzgórzu

-          Drogą  transportu aksonalnego dostaje się do tylnego płata przysadki mózgowej i tam jest wydzielana.

-          O bodźcach wydzielania oksytocyny niewiele wiadomo, takimi bodźcami są:

Ø      Rozciąganie szyjki macicy – podczas porodu i wtedy idzie sygnał do przysadki mózgowej wydziela się oksytocyna, wywołuje skurcz macicy i ma przyspieszyć całą zabawę, która może się czasem przewlekać, a                                                                                                                                                nie jest to najprzyjemniejsza część życia kobiety.

Ø      Drażnienie brodawek sutkowych, ale tyko podczas ssania mleka, a nie w innych okolicznościach i wtedy wydzielona oksytocyna dział na przewody wyprowadzające, one się obkurczają i w efekcie temu ssącemu dziecku pomaga się w ssaniu mleka.

Dwa następne bodźce - zagęszczenie krwi lub obniżenie ciśnienia biorą udział w wydzieleniu oksytocyny. Działania podobne do wazopresyny również tu występują.

                                          Efekty działania:

-          Skurcz mięśni macicy ciężarnej – gdy macica jest leniwa, czyli nie chce się kurczyć podczas porodu podaje się oksytocynę w kroplówce i można wtedy sfinalizować całą sprawę.

-          Wpływa kurcząco na mięśnie przewodu pokarmowego

-          Skurcz mięśni przewodów wyprowadzających mleko – tzw. działanie galaktokinetyczne

-          Również kurczy mięśnie gładkie naczyń – 60x słabiej niż wazopresyna.

-          Wpływ na pęcherz moczowy.

-          Działanie antydiuretycznie – taki sam efekt jak przy wazopresynie, najpewniej przy pomocy tych samych receptorów. Prawdopodobnie podobieństwo oksytocyny do wazopresyny jest w stanie oszukać receptory

-          Wpływ na przysadkę mózgową, ale uwalnia inne hormony niż wazopresyna.

-          Zawsze jak ktoś mówi, że ma kłopoty z pamięcią to może mówić, że ma wysokie wydzielanie oksytocyny bo ona hamuje procesy zapamiętywania i przypominania.

 ...