Homocysteina badania.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2004; 58: 381-389

www. phmd .pl

Review

Homocysteina – niedoceniany czynnik ryzyka

miażdżycy. Czy hormony płciowe wpływają na stężenie

homocysteiny?

Received:

2004.04.05

Accepted:

2004.10.25

Published:

2004.11.03

Homocysteine – an underestimated atheromatosis

risk factor. Do sex hormones inﬂ uence homocysteine

concentrations?

Grażyna Bednarek-Tupikowska, Krzysztof Tupikowski

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej we Wrocławiu

Streszczenie

Przedstawiono dane dotyczące miażdżycorodnego działania podwyższonych stężeń homocyste-

iny (Hcy) oraz przegląd wyników prac dotyczących wpływu hormonów płciowych, a szczegól-

nie estrogenów na stężenie Hcy w osoczu. Większość badań epidemiologicznych wykazała, że

hiperhomocysteinemia, a także niewielki wzrost stężenia Hcy znacząco zwiększa ryzyko cho-

rób sercowo-naczyniowych. Wyniki niektórych badań nie potwierdzają istnienia tego związku.

W ostatnich latach stwierdzono, że wystąpienie menopauzy i związane z tym obniżenie stężenia

estrogenów w surowicy prawdopodobnie podwyższa stężenie Hcy. Większość badaczy na pod-

stawie prac obserwacyjnych, a także wyników jednej z prac randomizowanych, z podwójnie śle-

pą próbą z użyciem placebo wykazało, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej estrogeno-

wej i estro-progestagenowej obniża stężenie Hcy. Obserwowano, że spadek stężenia Hcy był tym

większy im wyższe były jej stężenia przed leczeniem. Dane te pozostają w sprzeczności z wy-

nikami innej, także randomizowanej pracy z podwójnie ślepą próbą, która wykazała, że stężenie

Hcy nie zależy od wystąpienia menopauzy, ani nie zmienia się pod wpływem leczenia steroida-

mi płciowymi. Pojedyncze dane wskazują, że być może dehydroepiandrosteron, steroid nadner-

czowy obniża także stężenie Hcy. Nie obserwowano związku między stężeniem Hcy a stężeniem

insuliny, masą ciała, typem otyłości. Hipotezy o wpływie hormonów płciowych na stężenie Hcy

są niejednoznaczne i wymagają dalszych badań.

Słowa kluczowe:

homocysteina • czynniki ryzyka miażdżycy • menopauza • hormony płciowe • estrogeny

Summary

Recent data on the atherogenic effect of elevated concentrations of homocysteine (Hcy) and a re-

view of published results on the inﬂ uence of sex hormones, especially estrogens, on plasma Hcy

levels are presented. Epidemiological data show that hyperhomocysteinemia as well as a mild ele-

vation in plasma Hcy levels signiﬁ cantly increase cardiovascular risk. Some results do not support

this relationship. Recently it was established that onset of menopause and decreases in serum es-

trogen levels probably increase serum Hcy concentrations. The majority of investigation, based

on observational studies and the results of one randomized, double-blind placebo-controlled stu-

dy, showed that use of estrogen and hormonal replacement therapy lowered HCY concentration.

It has been observed that the decrease in Hcy level was greater the higher its concentrations be-

fore treatment. These results are in contrast with those of another randomized double-blind pla-

381

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 381-389

cebo-controlled study which showed that the Hcy concentration does not depend on menopause

and does not change after hormonal treatment. Individual data showed that dehydroepiandroste-

rone, an adrenal steroid, probably lowers Hcy level. There were no correlations between serum

Hcy concentration and insulin concentration, body mass, and type of obesity. The hypotheses

about the inﬂ uence of sex hormones on Hcy concentration are not clear and need further investi-

gation.

Key words:

homocysteine • atherosclerosis risk factors • menopause • sex hormones • estrogens

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_58/6545.pdf

Word count:

4302

Tables:

—

Figures:

References:

Adres autorki:

dr hab.n. med. Grażyna Bednarek-Tupikowska, ul. Pasteura 4, 53-367 Wrocław,

e-mail: tupikowska@pf.pl

Podwyższone stężenie homocysteiny (Hcy) jest jednym

z ważnych czynników ryzyka miażdżycy i chorób zakrze-

powo-zatorowych. Hiperhomocysteinemia może być tak-

że przyczyną wielu komplikacji położniczych powodując

uszkodzenie cewy nerwowej, zawał łożyska, jego odkle-

jenie, poronienie, opóźnienie rozwoju lub obumarcie pło-

du [68].

wielu zaburzeń zarówno wrodzonych jak i nabytych. Nie

wszystkie mechanizmy regulujące stężenie HCY we krwi

zostały do tej pory ostatecznie poznane.

W ostatnich latach opublikowano dane, w których stwier-

dzono, że steroidy płciowe, a szczególnie estrogeny mogą

modyﬁ kować stężenie Hcy. Wykazano, że młode kobie-

ty mają niższe stężenie Hcy niż kobiety po menopauzie

i mężczyźni [1,35,36,43,44,69]. Badano także wpływ po-

dawania hormonów płciowych na stężenie Hcy u postme-

nopauzalnych kobiet, ale wyniki są wciąż niejednoznacz-

ne, niekiedy sprzeczne [13,34,35,50,61,69,67]. Nieznany

pozostaje także molekularny mechanizm działania hormo-

nów płciowych na stężenie Hcy.

Badanie stężenia Hcy jest rzadko wykonywane w prakty-

ce klinicznej, przez to hiperhomocysteinemia jest rzadko

rozpoznawana, szczególnie we wczesnym okresie życia.

W wielu badaniach epidemiologicznych udokumentowano

istnienie związku między podwyższonym stężeniem Hcy

a występowaniem chorób zakrzepowo-zatorowych, choroby

niedokrwiennej serca i udaru mózgowego [22]. Znaczenie

podwyższonych stężeń Hcy jako czynnika ryzyka w pa-

togenezie miażdżycy jest intensywnie badane w ostatnich

latach. W 2004 r. został opublikowany raport ekspertów

z Amerykańskiego Towarzystwa Chemii Klinicznej zaj-

mujących się oznaczeniami Hcy [45]. Raport ten zawie-

ra rekomendacje w zakresie zalecanych metod, warunków

i wskazań do oznaczania stężenia Hcy we krwi. Omawia

i podsumowuje także wyniki opublikowanych dotychczas

prac, które zajmowały się oceną ryzyka hiperhomocyste-

inemii i rozpoznawaniem stanów przebiegających z pod-

wyższonym stężeniem Hcy (homocystynuria, niedobory

witamin – kwasu foliowego i witaminy B 12 , zespoły ser-

cowo-naczyniowe, niewydolność nerek, zaburzenia psy-

chiczne, zaburzenia pamięci, powikłania ciąży i uszkodze-

nia płodu). Raport ekspertów ustala również wskazania do

wykonywania badań skriningowych stężenia Hcy, zaleca-

nych u noworodków i ludzi starszych.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie danych na temat

znaczenia Hcy w patogenezie miażdżycy, a przede wszyst-

kim danych dotyczących wpływu hormonów płciowych,

a szczególnie estrogenów na stężenie Hcy.

Dane o aterogennym i prozakrzepowym działaniu Hcy po-

jawiły się w końcu lat 60. XX wieku. W 1969 r McCully

jako pierwszy zauważył istnienie przyczynowego związku

między podwyższonym stężeniem Hcy a występowaniem

procesów zakrzepowo-zatorowych i wysunął homocyste-

inową teorię miażdżycy [31]. Związek ten został udowod-

niony u chorych z homocystynurią, która jest spowodowa-

na defektem enzymatycznym w syntezie Hcy. Powoduje to

bardzo wysokie stężenia Hcy we krwi i ciężką miażdżycę

oraz zwiększone ryzyko tętniczych i żylnych procesów za-

krzepowo-zatorowych już w młodym wieku [45]. Dane na

temat związku między podwyższonymi poziomami Hcy

i zwiększoną zapadalnością na miażdżycę i procesy zakrze-

powo-zatorowe w populacji ludzi bez genetycznie uwarun-

kowanego defektu syntezy Hcy są kontrowersyjne i wciąż

nie ma w piśmiennictwie zgodności na ten temat.

Rola podwyższonych stężeń Hcy w patogenezie miażdży-

cy nie została do tej pory całkowicie poznana i ciągle jest

przedmiotem badań. Podstawowym postępowaniem za-

równo w proﬁ laktyce jak i leczeniu klinicznych następstw

miażdżycy jest wykrycie i usunięcie wszystkich czynni-

ków ryzyka, w tym szczególnie leczenie zaburzeń gospo-

darki lipidowej oraz eliminacja innych czynników ryzyka

sercowo-naczyniowego w tym także podwyższonych stę-

żeń Hcy. Hiperhomocysteinemia może być następstwem

W 1986 r. Kang i wsp. stwierdzili, że u chorych z cho-

robą niedokrwienną serca częściej niż u zdrowych wy-

stępują podwyższone stężenia Hcy we krwi [26]. Dalsze

obserwacje epidemiologiczne potwierdzały, że hiperho-

mocysteinemia, a także niewielkie podwyższenie stęże-

382

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Bednarek-Tupikowska G. i Tupikowski K. – Homocysteina – niedoceniany czynnik…

nia Hcy są istotnymi czynnikami ryzyka miażdżycy tęt-

nic [5,8,11,16,18,51,65].

Wykazano także, że wyższe stężenia Hcy wiązały się

z częstszą hospitalizacją z powodu schorzeń sercowo-na-

czyniowych, ale tylko w najstarszej grupie analizowanych

chorych [38].

Stampfer i wsp. na podstawie 5-letniej obserwacji u pra-

wie 15 tysięcy lekarzy wykazali, że mężczyźni, u których

stężenia Hcy przekraczały o 12% górny zakres normy, byli

3 razy bardziej zagrożeni zawałem mięśnia sercowego niż

osoby z niższymi stężeniami Hcy [51]. Na podstawie anali-

zy wyników 27 wieloośrodkowych badań stwierdzono, że

Hcy jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu

krążenia i że wzrost stężenia Hcy o 5 µmol/l zwiększa za-

grożenie tymi chorobami o 1,6 do 1,8 razy [5].

Stwierdzono, że w grupie ludzi cierpiących z powodu

choroby niedokrwiennej serca ryzyko sercowo-naczynio-

we wzrasta znacząco, jeśli stężenie Hcy sięga powyżej

10 µmol/l. U chorych, u których stężenie Hcy przekraczało

15 µmol/l, względne ryzyko sercowo-naczyniowe wzrasta-

ło do 1,4 w stosunku do grupy chorych ze stężeniem Hcy

poniżej 10 µmol/l [30,42].

Nygard i wsp. stosując badania ultrasonograﬁ czne stwier-

dzili, że istnieje ścisła korelacja między nasileniem zmian

miażdżycowych w tętnicach szyjnych, wieńcowych i ob-

wodowych, a także w przeszczepach naczyniowych a stę-

żeniem Hcy w surowicy [40].

Wciąż pozostaje niejasne czy w następstwie zmniejszenia

stężenia Hcy występuje jednoczesne zmniejszenie ryzyka

wieńcowego [12,48]. Niektórzy badacze wykazali, że po-

dawanie kwasu foliowego w dawce 0,5–5,0 mg na dobę

zmniejszało stężenie Hcy o 25% [29]. Jednoczesne sto-

sowanie witaminy B 12 zmniejszało stężenie Hcy o dalsze

7% [29]. Stosowanie witaminy B 6 nie wpływało znacząco

na stężenie Hcy na czczo, ale hamowało przyrost jej stę-

żenia po obciążeniu metioniną [29, 30]. Nie udowodnio-

no jednak ostatecznie, że farmakologiczne obniżenie stę-

żenia Hcy istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia zawału

i udaru mózgowego. Trwają także badania nad wpływem

podwyższonego stężenia Hcy i skutkach farmakologicz-

nego jej obniżania na częstość pojawiania się restenozy

po zabiegach angioplastyki wieńcowej, a dotychczasowe

wyniki są także niejednoznaczne [25]. Niektórzy badacze

wykazali istotne, bo nawet o 48% zmniejszenie częstości

występowania restenozy u chorych po skutecznej angio-

plastyce, leczonych kwasem foliowym i witaminami B 12

i B 6 [46]. Inni nie obserwowali związku między obniże-

niem stężenia Hcy a częstością pojawiania się restenozy

[15,21]. Problem ten jest klinicznie bardzo istotny i wy-

maga dalszych badań [25].

Badania Hackmana i wsp, przeprowadzone u osób ze stwier-

dzonymi echograﬁ cznie zmianami miażdżycowymi w tęt-

nicach szyjnych i stężeniami Hcy we krwi wyższymi niż

14 µmol/l wykazały korzystny wpływ leczenia witamina-

mi B 6 , B 12 i kwasem foliowym, które jako koenzymy biorą

udział w metabolizmie Hcy. Leczenie to obniżało stężenie

Hcy i jednocześnie hamowało dalszy postęp w tworzeniu

blaszek miażdżycowych [19].

Inni badacze stwierdzili, że współistnienie hiperhomocy-

steinemii wraz z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy,

a zwłaszcza z nadciśnieniem tętniczym potęguje ich ate-

rogenne działanie. Ten niekorzystny wpływ nadmiaru Hcy

był większy u kobiet niż u mężczyzn [18].

Nie wszystkie wyniki badań potwierdzają istnienie związ-

ku między podwyższonym stężeniem Hcy a zwiększonym

ryzykiem miażdżycy i rozwojem choroby niedokrwien-

nej serca. Brattström i wsp. wykazali, że mutacja genu en-

zymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR)

biorącej udział w metabolizmie Hcy, powodująca hiper-

homocysteinemię, nie zwiększa częstości pojawiania się

zespołów sercowo-naczyniowych [6]. Przeciwny wynik

uzyskał Klerk i inni badacze, którzy na podstawie meta-

analizy obejmującej 11 tysięcy przypadków z choroba-

mi sercowo-naczyniowymi oraz grupę kontrolną liczą-

cą 13 tysięcy zdrowych ludzi stwierdzili, że genotyp TT

enzymu MTHFR, który jest związany z wyższymi stęże-

niami Hcy wiąże się także z częstszym o 16% występo-

waniem schorzeń sercowo-naczyniowych [28]. Taki wy-

nik może potwierdzać hipotezę, że podwyższone stężenie

Hcy jest przyczynowo związane z chorobami sercowo-

naczyniowymi.

W kontekście powyższych danych, z których wynika, że

podwyższone stężenie Hcy prawdopodobnie sprzyja po-

stępowi miażdżycy i że jej obniżenie, być może, wpływa

hamująco na ten proces, stwierdzony w ostatnich latach

związek między stężeniem estrogenów a stężeniem Hcy

w grupie kobiet po menopauzie jest bardzo interesujący

i wart zwrócenia uwagi. Jeśli rzeczywiście zmiana stęże-

nia estrogenów wpływa na stężenie Hcy to problem ten

jest bardzo istotny, gdyż dotyczy dużej populacji kobiet –

tych po menopauzie, a także młodych kobiet z hipogona-

dyzmem oraz kobiet stosujących terapię estrogenową lub

estro-progestagenową.

H OMOCYSTEINA I JEJ METABOLIZM

Homocysteina jest aminokwasem, produktem wewnątrzko-

mórkowej przemiany enzymatycznej – poprzez demetyla-

cję innego aminokwasu – metioniny. Jest uwalniana z ko-

mórek do osocza, w którym krąży w większości w postaci

utlenionej, związana z białkami. Nie jest wbudowywana

w cząsteczki białek jak inne aminokwasy. Ulega przemia-

nom metabolicznym do cysteiny lub przekształceniu z po-

wrotem do metioniny poprzez remetylację (ryc.1).

Metaanaliza obejmująca 30 badań obserwacyjnych opubli-

kowanych w latach 1966–1999 wykazała, że podwyższone

stężenie Hcy jest czynnikiem przepowiadającym wystąpie-

nie zawału serca lub udaru mózgowego [22]. Stwierdzono,

że wzrost stężenia Hcy o 1 µmol/l jest związany ze wzro-

stem ryzyka choroby niedokrwiennej serca o 3–4%, a uda-

ru mózgowego o około 6% [22]. Równocześnie wykaza-

no, że niższym o 25% stężeniom Hcy towarzyszyło niższe

o 11–16% ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej ser-

ca, niższe o 19–22% ryzyko udaru i niższe o 25% ryzyko

procesów zakrzepowych żył głębokich [12,22].

Dalsze produkty degradacji cysteiny są wydalane z mo-

czem. Przemiana do cysteiny wymaga odpowiedniej ilości

witaminy B 6 jako kofaktora. Do remetylacji Hcy do metio-

383

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 381-389

Ryc. 1. Schemat przemian homocysteiny

niny niezbędna jest obecność witaminy B 12 i kwasu folio-

wego jako koenzymów. Jeśli Hcy nie zostanie zmetaboli-

zowana do cysteiny lub metioniny gromadzi się nadmiernie

we krwi i wywiera szkodliwe działanie [45].

bumin w czasie ciąży [37,45,66]. Kolejnym czynnikiem

wpływającym na stężenie Hcy we krwi jest funkcjonowa-

nie nerek i stężenie kreatyniny. Zmniejszenie wydolności

nerek podwyższa stężenie Hcy [45]. Nawyki żywieniowe

i styl życia są czynnikami, które w istotnym stopniu wpły-

wają na stężenie Hcy. U większości ludzi, u których die-

ta nie zawiera odpowiedniej ilości kwasu foliowego górna

granica prawidłowego stężenia Hcy jest wyższa i sięga na-

wet 15–20 µmol/l [10]. U ludzi przyjmujących dostatecz-

ne ilości witamin i prowadzących tzw. zdrowy styl życia,

górna granica prawidłowego stężenia Hcy jest oceniana na

12 µmol/l [39,45]. Wprowadzenie w Stanach Zjednoczonych

Ameryki wzbogacania żywności kwasem foliowym zmniej-

szyło częstość występowania hiperhomocysteinemii [47].

U ludzi przyjmujących dietę zawierającą dodatkowo kwas

foliowy, stężenia Hcy były o prawie 20–25% niższe [45].

Również przynależność etniczna wpływa na stężenie Hcy,

jednakże różnice te są zwykle niewielkie w grupach ży-

jących na tym samym terenie i stosujących podobną dietę

[45]. W konkluzji można stwierdzić, że stężenia referen-

cyjne Hcy powinny być ustalane przez poszczególne labo-

ratoria działające na określonym terenie przez oznaczanie

stężeń Hcy u ludzi zdrowych, z wykluczeniem tych z upo-

P RZYCZYNY HIPERHOMOCYSTEINEMII

Zakres prawidłowego stężenia Hcy u ludzi zdrowych mieści

się zwykle między 5 a 15 µmol/l, chociaż niektórzy bada-

cze uważają, że stężenia około 10 µmol/l stanowią już gór-

ną granicę normy [40,43]. W świetle rekomendacji grupy

ekspertów, opublikowanych w 2004 r. zakres referencyjny

stężenia Hcy powinien być osobno ustalany dla poszcze-

gólnych populacji z uwzględnieniem wieku, płci, ciąży,

czynników etnicznych, rodzaju diety, przyjmowania wita-

min, stylu życia i występujących schorzeń [45]. Stężenie

Hcy wzrasta z wiekiem i w starości jest około dwukrot-

nie wyższe niż u dzieci. Po okresie dojrzewania stężenie

Hcy jest większe u płci męskiej, średnio o około 2 µmol/l

a różnica ta zmniejsza się z wiekiem. W ciąży średnie stę-

żenie Hcy i stężenie stanowiące górną granicę normy jest

niższe niż poza ciążą. Zjawisko to tłumaczy się w części

zwiększeniem objętości krwi i mniejszym stężeniem al-

384

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Bednarek-Tupikowska G. i Tupikowski K. – Homocysteina – niedoceniany czynnik…

śledzoną czynnością nerek i innymi schorzeniami wpły-

wającymi na stężenie Hcy, niedoborami kwasu foliowego,

witaminy B 12 oraz tych, którzy przyjmują leki wpływają-

ce na stężenie Hcy. Prawidłowy zakres stężenia Hcy po-

winien być ustalony osobno dla kobiet i mężczyzn w po-

szczególnych grupach wiekowych [45].

niem w.r.t. i nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ). Związki te bezpo-

średnio uszkadzają różne struktury w tym śródbłonek na-

czyń, w którym powodują wolnorodnikowe uszkodzenia,

a szczególnie peroksydację lipidów błon komórkowych.

Wolne rodniki tlenowe utleniają też osoczowe lipoprote-

iny LDL, co zwiększa ich aterogenność [11]. Upchurch

i wsp. w badaniach in vitro na komórkach śródbłonka na-

czyń wołu wykazali, że nadmiar Hcy nie tylko nasila two-

rzenie w.r.t. i H 2 O 2 , ale także obniża zdolność komórek do

rozkładu tych toksycznych związków poprzez hamowanie

aktywności peroksydazy glutationu (GSH-Px), podstawo-

wego enzymu antyoksydacyjnego rozkładającego nadtlen-

ki lipidów i H 2 O 2 [58]. Homocysteina nagromadzona we

krwi uszkadza ścianę tętnic zapoczątkowując proces za-

palny i rozwój zmian miażdżycowych [11,43]. Obniżenie

stężenia Hcy doprowadza do zmniejszenia nasilenia reak-

cji wolnorodnikowych w ustroju.

Hiperhomocysteinemia może być pierwotna – uwarunko-

wana genetycznie, lub częściej może być wtórna, nabyta.

Podwyższone stężenie Hcy może być następstwem gene-

tycznych defektów enzymów biorących udział w meta-

bolizmie metioniny (b-syntazy cystationinowej, syntazy

metioninowej lub MTHFR). Najczęstszą genetycznie uwa-

runkowaną przyczyną podwyższonego stężenia Hcy jest po-

limorﬁ zm genu kodującego MTHFR polegający na zamianie

cytozyny na tyminę w pozycji 677 (C677T). Homozygoty

TT tego genu mają zwykle, średnio o około 2,5 µmol/l wyż-

sze stężenia Hcy niż homozygoty CC [6,28], jednak róż-

nice te obserwowano głównie przy niedostatecznej poda-

ży kwasu foliowego [57] lub ryboﬂ awiny [23].

Inny prawdopodobny mechanizm aterogennego działania

hiperhomocysteinemii polega na bezpośrednim toksycz-

nym działaniu na śródbłonek naczyń, a także hamowaniu

uwalniania przez śródbłonek naczyń tlenku azotu lub na

zmniejszaniu jego dostępności biologicznej co upośledza

jego działanie wazodylatacyjne [58]. Nie obserwowano jed-

nak znaczącej korelacji między stężeniami Hcy a stężenia-

mi oznaczanych we krwi trwałych metabolitów tlenku azo-

tu [4]. Istnieją jednak pośrednie dowody, które wskazują,

że miażdżycorodne działanie podwyższonych stężeń Hcy

może polegać, przynajmniej w pewnej części, na upośle-

dzaniu biodostępności tlenku azotu. Potwierdzeniem tego

jest stwierdzenie dwukrotnie mniejszego rozszerzenia na-

czyń wywołanego przekrwieniem w grupie osób z hiper-

homocysteinemią [56].

Przyczyną nabytego łagodnego podwyższenia stężenia Hcy

we krwi lub hiperhomocysteinemii mogą być błędy diete-

tyczne powodujące niedobór witamin B 6 , B 12 oraz kwasu

foliowego i witaminy B 2 , które biorą udział w metaboli-

zmie Hcy, a także schorzenia żołądka i jelit upośledzają-

ce wchłanianie tych witamin. Nadmierne spożycie białek

bogatych w metioninę, a także nadmierne spożycie kawy,

alkoholu oraz palenie tytoniu powodują podwyższenie

stężenia Hcy we krwi [45]. Hiperhomocysteinemia może

się pojawić również w przebiegu niektórych schorzeń, ta-

kich jak niewydolność nerek, nowotwory (głównie jajni-

ka, sutka, trzustki), białaczka limfoblastyczna, niedoczyn-

ność tarczycy, łuszczyca, toczeń rumieniowaty, cukrzyca,

alkoholowe uszkodzenie wątroby i inne [3,24,27,45,53].

Stwierdzono, że hiperhomocysteinemia występuje rów-

nież u chorych z zespołem Cushinga, a stężenie jej jest

tym wyższe im wyższe jest stężenie kortyzolu we krwi.

Towarzyszy jej niedobór kwasu foliowego. Badacze suge-

rują, że być może zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatoro-

we u chorych z hiperkortyzolemią jest następstwem hiper-

homocysteinemii [55].

Nadmiar Hcy działa też mitogennie, pobudzając prolifera-

cję mięśni gładkich tętnic i gromadzenie kolagenu w ścia-

nie naczynia [54].

Podwyższone stężenie Hcy ma także działanie trombogen-

ne. Homocysteina wpływa niekorzystnie na układ krzep-

nięcia nasilając aktywność czynników krzepnięcia V,VII,

XII i obniżając aktywność białka C, naturalnego inhibi-

tora krzepnięcia. Hcy obniża też zdolność wiązania mię-

dzy tkankowym aktywatorem plazminogenu a komórka-

mi śródbłonka [43].

Stężenie Hcy wzrasta po podaniu leków wpływających an-

tagonistycznie na wchłanianie i metabolizm kwasu folio-

wego (metotreksat, fenytoina, trimetoprim, cholestyrami-

na) lub witaminy B 6 (np. teoﬁ lina, niacyna) i kobalaminy

(metformina). Inne leki podwyższające stężenie Hcy to:

cyklosporyna, aminoglutetymid, L-dopa, ﬁ braty, niektóre

diuretyki i inne [11,43,45].

Opisane powyżej działania podwyższonych stężeń Hcy

sprzyjają zapoczątkowaniu i przyspieszaniu rozwoju miaż-

dżycy oraz procesom zakrzepowo-zatorowym.

W PŁYW HORMONÓW PŁCIOWYCH NA STĘŻENIE H CY

M ECHANIZMY ATEROGENNEGO DZIAŁANIA HIPERHOMOCYSTEINEMII

Badania ostatnich lat wykazały, że stężenie Hcy w suro-

wicy jest zależne od płci i wieku. Jest wyższe u mężczyzn

i u kobiet po menopauzie niż u kobiet w okresie rozrod-

czym [4,20,44,69]. Może to wskazywać na istotny wpływ

hormonów płciowych na metabolizm Hcy. Większość ba-

daczy potwierdziła, że po menopauzie stężenie Hcy wzrasta

znacząco w stosunku do stwierdzanego u kobiet premeno-

pauzalnych [20,34,68,]. Nie stwierdzono jednak znaczącej

statystycznie korelacji między stężeniem estrogenów a stę-

żeniem Hcy, co może wskazywać, że hormony płciowe je-

dynie w niewielkim stopniu modyﬁ kują stężenie Hcy we

krwi [4]. Niektórzy autorzy kwestionują, aby istniała jaka-

Homocysteina w ﬁ zjologicznych stężeniach nie wywiera

szkodliwego działania ogólnego ani na naczynia krwiono-

śne, a dopiero jej nadmiar działa aterogenne i prokogula-

cyjnie. Molekularne mechanizmy patogennego działania

hiperhomocysteinemii na układ krążenia nie zostały jesz-

cze całkowicie poznane. Niektórzy dzielą je na mechani-

zmy aterogenne i trombogenne [44]. Działanie aterogenne

odbywa się prawdopodobnie głównie poprzez mechanizm

wolnorodnikowy. Z badań in vitro wiadomo, że Hcy po-

budza wytwarzanie wolnych rodników tlenowych (w.r.t.),

a także sama ulega w osoczu autooksydacji z wytworze-

385

Electronic PDF security powered by www.IndexCopernicus.com

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: