Leki antyagregacyjne

Opracowane przez Iwonę Korzeniewską,X.2004

Kiedy zostały wprowadzone do terapii?

Zsyntetyzowano liczne związki, które hamują agregację płytek krwi. Około 20 zostało zarejestrowanych jako leki antyagregacyjne. Miejsce kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach dobowych jest sprecyzowane w leczeniu antyagregacyjnym już od  tak dawna, że trudno dotrzeć do informacji o wprowadzeniu tego wskazania do stosowania leku.

Antagoniści GP IIb/IIIa.

W 1983 r. przeprowadzono skuteczną próbę zablokowania agregacji płytek za pomocą monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciw GP IIb/IIIa (I generacja przeciwciał monoklonalnych-przeciwciała w całości mysie). Aby zmniejszyć immunogenność białko monoklonalne (Fab) pozbawione fragmentu Fc połączono z klonalną ludzką immunoglobuliną; połączenie to nosi nazwę abciximab. Z jadu żmij wyizolowano wiele białek nazwanych dysintegrynami, blokujących receptor GP IIb/IIIa, które nie weszły do lecznictwa z powodu dużej immunogenności. Potem zsyntetyzowano cykliczny sześciopeptyd – eptifibatid oraz niebiałkowych antagonistów GP IIb/IIIa: tirofiban i lamifiban.

Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:

Zsyntetyzowano liczne związki (ponad 20), które hamują agregację płytek krwi. Leki antyagregacyjne farmakologicznie różnią się między sobą mechanizmami działania, aktywnością antyagregacyjną czyli odsetkiem hamowania agregacji płytek po stymulacji agonistą, efektem działania w czasie oraz profilem bezpieczeństwa, choć naturalnie wszystkie zwiększają ryzyko krwawień. Klinicznie nie są dowolnie zamienne, co wynika z prawdopodobnie odmiennego patomechanizmu różnych zespołów niedokrwiennych na podłożu miażdżycy; ponadto występują specyficzne rekomendacje dotyczące czasu w jakim poszczególne leki powinny być zastosowane w określonych przypadkach. Różni się także koszt terapii różnymi lekami antyagregacyjnymi.

Pożądaną cechą leku antyagregacyjnego jest jego trwały wpływ na funkcje płytek krwi, czyli nieodwracalna inaktywacja określonego białka, którym może być receptor lub enzym, ważnego w procesie tworzenia zakrzepu płytkowego. Lek powinien być jednocześnie szybko eliminowany z organizmu, co minimalizuje jego pozapłytkowe, a zatem niepożądane działania.

Pomimo teoretycznie dużej liczby leków hamujących agregację płytek krwi, hamownie tego procesu mierzone ex vivo nie zawsze oznacza, że określony związek będzie skutecznie zapobiegał zakrzepicy na blaszkach miażdżycowych. Tylko nieliczne leki antyagregacyjne mają udowodnioną korzyść kliniczną, mierzoną zmniejszeniem chorobowości i śmiertelności z powodu niedokrwienia powstałego na skutek miażdżycy w porównaniu z placebo wykazaną w randomizowanych badaniach. Są to kwas acetylosalicylowy oraz tiklopidyna i klopidogrel wszystkie stosowane przewlekle doustnie oraz abciximab, tirofiban i eptifibatid w krótkotrwałej terapii dożylnej w ściśle określonych stanach klinicznych. Najobszerniejszym źródłem danych z badań klinicznych poświęconych lekom antyagregacyjnym jest meta-analiza 287 badań w zakresie prewencji wtórnej opublikowna przez Antithrombotic Trialists Collaboration w British Medical Journal w 2002 roku (BMJ 2002, 324: 71-86). W dwóch trzecich tych badań stosowano kwas acetylosalicylowy, a w większości pozostałych pochodne tienopirydyny. Tabela przedstawiająca pozycję określonych leków antyagregacyjnych pochodzi z wytycznych ekspertów ESC dotyczących leków antyagregacyjnych opracowanych w 2004 r.

Wprowadzenie:

FAZY PROCESU HEMOSTAZY:

Wytworzenie hemostatycznego czopa płytkowego;

Aktywacja kaskady osoczowych czynników krzepnięcia;

Blokowanie mechanizmów prozakrzepowych przez endogenne mechanizmy przeciwzakrzepowe;

Aktywacja procesu fibrynolizy.

AKTYWACJA PŁYTEK:

Adhezja;

Agregacja;

Sekrecja;

Działanie prozakrzepowe.

AKTYWACJA PŁYTKI – OSOCZOWE CZYNNIKI AKTYWUJĄCE:

Trombina;

Kolagen;

Adenozynodifosforan (ADP)

Tromboksan (TXA2);

Serotonina (5-HT);

W warunkach in vivo działanie tych czynników aktywujących nasila adrenalina.

Wspólnym mechanizmem dla różnych czynników aktywacji płytek jest spowodowanie ekspresji receptora glikoproteinowego GPIIb/IIIa

ADHEZJA

Powierzchowne lub głębokie uszkodzenie błony wewnętrznej (powierzchnia naczynia bez śródbłonka) powoduje łączenie płytek z różnorodnymi elementami podśródbłonkowymi, głównie czynnikiem von Willebranda i kolagenem. W procesie adhezji płytek rolę odgrywają glikoproteiny na ich powierzchni: GPIa/IIa, której ligandem jest kolagen (ok. 21 tys. na powierzchni jednej płytki), GP Ib/IX, której ligandem jest czynnik von Willebranda (ok. 25 tys. na powierzchni jednej płytki), GP Ic/IIa, której ligandem jest fibronektyna (ok. 21 tys. na powierzchni jednej płytki), GP IV, której ligandami są trombospondyna i kolagen (ok. 100 na powierzchni jednej płytki), receptor dla witronektyny, którego ligandem poza witronektyną jest trombospodyna (ok. 100 na powierzchni jednej płytki) oraz VLA-5, którego ligandem jest laminina (ok. 100 na powierzchni jednej płytki).

SEKRECJA:

ADP, 5-HT, TXA2 ® aktywacja innych płytek

fibronektyna, trombospodyna ® stabilizacja agregatu

fibrynogen ® działanie prozakrzepowe

PDGF, FGF ® czynniki mitogenne

TXA2 jest aktywatorem płytek

ADP jest aktywatorem płytek uwalnianym z krwinek czerwonych, aktywowanych płytek i uszkodzonych komórek śródbłonka. ADP aktywuje płytki przez aktywację receptorów błonowych P2; P2X to receptory jonotropowe (kanały wapniowe), a P2Y metabotropowe sprzężone z białkami G. Aktywacja receptora płytkowego P2X1 wiąże się z napływem jonów wapnia do komórki, ale nie ma udziału w procesie agregacji. Natomiast podtypy receptora P2Y: P2PLC-P2Y1 (aktywacja fosfolipiazy C) i P2AC-P2Y12 (hamowanie cyklazy adenylowej) mają związek z agregacją płytek, a do pełnej aktywacji płytek potrzebne jest jednoczesne pobudzenie obu podtypów. Istnieją dane wskazujące na obecność trzeciego typu receptorów dla ADP, który jednak do tej pory nie został zidentyfikowany.

Poznanie roli receptora GP IIb/IIIa na powierzchni płytek było możliwe dzięki badaniom nad trombastenią Glantzmana (genetycznie uwarunkowana skaza płytkowa spowodowana niedoborem lub całkowitym brakiem receptorów GP IIb/IIIa). Jest to receptor dzięki któremu zachodzi agregacja płytek pod wpływem działania wszystkich czynników aktywujących. Glikoproteina IIb/IIIa (alfaIIb beta3) jest integryną najliczniej reprezentowaną na powierzchni płytki (50-100 tys. cząsteczek na każdej płytce). Na powierzchni większości płytek integryny są obecne w postaci nieaktywnej. GP IIb/IIIa wiąże się z licznymi białkami adhezyjnymi, ale ma największe powinowactwo do fibrynogenu. Inne ligandy to fibronektyna, witronektyna, czynnik von Willebranda. Każdy ligand musi posiadać swoistą sekwencję aminokwasów Arg-Gly-Asp (RGD), dla fibrynogenu charakterystyczna jest dodatkowa sekwencja wiążąca Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (KQAGDV).

Klasyfikacja:

Inhibitory COX-1:

kwas acetylosalicylowy

inne odwracalne inhibitory COX-1 – wymieniono tylko te, które badano w randomizowanych badaniach klinicznych -badania te miały małą liczebność (należy pamiętać, że większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych=inhibitorów cykooksygenazy ma działanie antyagregacyjnie, tyle że w odróżnieniu od kwasu acetylosalicylowego jest to działanie przemijające),

sulfinpirazon (lek urykozuryczny stosowany w dnie moczanowej),

flurbiprofen,

indobufen,

triflusal

AA  SulFlur-InTri

Pochodne tienopirydyny:

tiklopidyna,

klopidogrel

preferowany jest klopidogrel ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa (tiklopidyna jest lekiem wymagającym ścisłego nadzoru terapii ze względu na ryzyko potencjalnego uszkodzenia szpiku)

Antagoniści GP IIb/IIIa:

Zsyntetyzowano bardzo wiele związków blokujących receptory GP IIb/IIIa do stosowania dożylnego lub doustnego.

Antagoniści receptora GP IIb/IIIa do stosowania doustnego:

ksemilofiban,

lefradafiban,

lotrafiban,

orbofiban,

roksyfiban,

sibrafiban

KLL-ORS

Seo---roi

Antagoniści receptora GP IIb/IIIa do stosowania dożylnego:

Nieswoisty i nieodwracalny antagonista GP IIb/IIIa :

abciximab (blokuje receptory witronektyny alfaV beta3, Mac-1 na makrofagach, wiąże się z komórkami śródbłonka, mięśni gładkich)

Swoiści i odwracalni antagoniści GP IIb/IIIa

eptifibatid,

tirofiban,

lamifiban

Inne leki antyagregacyjne i informacje dotyczące ich działania:

DAC

i n i

p a l

· Dipirydamol to lek, którego molekularny wpływ na płytki krwi nie jest do końca określony. Pod uwagę bierze się hamowanie aktywności fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów, hamownie wychwytu adenozyny, która przez wpływ na receptory A2 powoduje aktywację cyklazy adenylowej oraz zwiększenie syntezy i zmniejszenie degradacji PGI2.

· Lekami antyagregacyjnymi także hamującymi aktywność fosfodiesterazy cAMP są działający niewybiórczo anagrelid i wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy III cilostazol. Cilostazol jest zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych jako lek o potwierdzonej w badaniach skuteczności w miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych.

· Pikotamid hamuje aktywność syntetazy tromboksanu A2 i jest ponadto antagonistą receptorów TP dla TXA2/PGH2. Lexipafant jest antagonistą czynnika aktywującego płytki (PAF). Antyagregacyjne działanie jest stwierdzane także w przebiegu leczenia epoprostenolem (farmakologiczna nazwa PGI2) oraz analogami prostacykliny: beraprostem czy iloprostem.

· Zsyntetyzowano kilka związków (nie zostały jak dotąd dopuszczone do obrotu), które mają duże powinowactwo do płytkowego receptora TP dla TXA2/PGH2 i długi czas działania, na przykład związki GR 32191, BMS-180291 (ifetroban), BM 13.177 (sulotroban) czy S-18886. Potencjalna przewaga tych leków nad ASA w małych dawkach polega na skuteczniejszym blokowaniu przez te pierwsze wpływu TXA2 na płytki, ponieważ w trakcie stosowania ASA mogą powstawać związki aktywujące płytki w szlakach metabolicznych na które lek ten nie działa (np. TXA2 syntetyzowany przez COX-2).

· Trwają prace nad nowymi lekami blokującymi receptor P2Y12 (np. AR-C69931MX) skuteczniejszymi niż klopidogrel.

Właściwości farmakologiczne:

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA powoduje selektywną acetylację grupy hydroksylowej seryny w pozycji 529 łańcucha polipeptydowego płytkowej cyklooksygenazy (COX-1), co powoduje że enzym ten nieodwracalnie traci aktywność bisoksygenazy powodującej przekształcenie kwasu arachidonowego w PGG2, która jest prekursorem TXA2. ASA ma podobne działanie w stosunku do COX-2, ale w większych stężeniach. Działanie antyagregacyjne ASA jest nieodwracalne i nie jest zależne od dawki, a maksymalny wpływ na pytki lek osiąga w dawkach 75-100 mg/24 h. Acetylacja COX-1 ma charakter kumulatywny w trakcie przewlekłej terapii, co tłumaczy skuteczność kliniczną także bardzo małych dawek ASA = 30-50 mg/24 h. ASA jest skutecznym lekiem antyagregacyjnym w szerokim zakresie dawek dobowych. Jest to ważne ponieważ zachodzić może teoretyczna obawa, że w większych dawkach ASA może zablokować także syntezę śródbłonkowej PGI2, która działa antyagregacyjnie. Nie wyjaśniono dotychczas jednoznacznie, czy działanie antyagregacyjne ASA w dużych dawkach dobowych zmniejsza się i w jakim zakresie.

Pochodne tienopirydyny:

Pochodne tienopirydyny, są lekami prekursorowymi, działającymi za pośrednictwem aktywnych metabolitów do których są przekształcane w wątrobie (grupa badaczy z Sanofi-Synthelabo w publikacjach z 2000 i 2002 roku opisała aktywny metabolit klopidogrelu, natomiast mimo identyfikacji 13 metabolitów tiklopidyny dotychczas nie udało się określić aktywnego metabolitu tego leku). Aktywny metabolit klopidogrelu i zapewne tiklopidyny powodują nieodwracalne zmiany P2Y12- metabotropowego receptora dla ADP związanego z hamowaniem aktywności cyklazy adenylowej. Antyagregacyjne działanie pochodnych tienopirydyny rozwija się powoli: jest stwierdzane 2 h po zastosowaniu klopidogrelu w dawce 400 mg i w 2 dni po zastosowaniu leku w dawce 50 mg-100 mg/24 h. Działanie tiklopidyny rozwija się jeszcze wolniej; słaby efekt jest stwierdzany po 6 godzinach po podaniu leku w dawce 250 mg. Wpływ na receptory P2Y12 jest kumulatywny – maksymalny efekt antyagregacyjny uzyskuje się po 4-7 dniach stosowania obu pochodnych tienopirydyny.

Wykazano synergistyczne działanie pochodnych tienopirydyny z ASA (bezpieczniejsze kojarzenia ASA z klopidogrelem niż tiklopidyną). Wykazano, że tiklopidyna zwiększa efekt hamujący antagonistów receptora GP IIb/IIIa.

Elementy farmakokinetyki:

Kwas acetylosalicylowy

ASA ma krótki czas półtrwania eliminacji t1/2=0,25±0,03 h.

Pochodne tienopirydyny:

Tiklopidyna i klopidogrel stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu przez izoenzym z podrodziny CYPA1 – aktywnego metabolitu tiklopidyny jak dotąd nie wyizolowano (być może jest to wspólny metabolit obu podobnych chemicznie leków). Stężenie leku w surowicy nie koreluje z jego efektem klinicznym. Aktywny metabolit klopidogrelu ma krótki czas działania (związek bardzo nietrwały, brak danych o t1/2 tego związku w piśmiennictwie).

Antagoniści receptora GP IIb/IIIa do stosowania dożylnego:

Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:

Kwas acetylosalicylowy

Ryzyko krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (najpoważniejsze działanie niepożądane ASA, o innych będzie mowa na seminarium o niesteroidowych lekach przeciwzapalnych) w przyszłym semestrze) zwiększa się podczas stosowania ASA w sposób zależny od dawki i jest około 2 razy większe podczas stosowania leku w dawce 75-100 mg/24 h, czyli podobne jak przy stosowaniu leków które nie hamują aktywności COX-1. Dalsze zwiększanie dawki ASA powoduje blokowanie zależnego od PGE2 działania ochronnego na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego i w dawkach przeciwbólowych czy przeciwzapalnych ASA powoduje o 4-6 razy większą częstość krwawień z przewodu pokarmowego.

Korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem ASA są podobne u chorych z małym ryzykiem sercowo-naczyniowym (ryzyko poważnego powikłania związanego z miażdżycą poniżej 1% na rok) i z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. U osób z większym ryzykiem sercowo-naczyniowym profilaktyka z zastosowaniem ASA powoduje korzyści przewyższające ryzyko stosowania leku.

Pochodne tienopirydyny:

9% leczonych tiklopidyną:

biegunka,

nudności,

wymioty;

także biegunka przewlekłą po 3-8 tygodniach leczenia na podłożu zmian zapalnych jelita grubego;

często (2-3%) wysypka skórna lub świąd skóry;

!!!! 2,1-2,4% - neutropenia (mechanizm toksycznego uszkodzenia), rozwijająca się zazwyczaj w ciągu pierwszych 4 miesięcy, początkowo bezobjawowa (co 2 tygodnie przez 4 miesiące badanie morfologii z rozmazem) –

<1% agranulocytoza;

opisywano także przypadki aplazji szpiku i

zakrzepowej plamicy małopłytkowej.

Powikłania te zwykle ustępują po odstawieniu leku.

Stosowanie tiklopidyny wiąże się również z żółtaczką cholestatyczną (mechanizm niejasny), rzadko dochodzi do wzrostu aktywności enzymów wątrobowych w osoczu (powrót do normy po odstawieniu leku). Opisano także 8-10% zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy w ciągu 1 miesiąca terapii bez zwiększenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Klopidogrel ma korzystniejszy profil działań niepożądanych; najczęściej powoduje zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Najpoważniejsze zagrożenie w czasie terapii klopidogrelem to bardzo rzadko występująca zakrzepowa plamica małopłytkowa (11 przypadków w fazie obserwacji porejestracyjnej; nie było takich przypadków w czasie badań faz przedrejestracyjnych). Korzystny profil bezpieczeństwa powoduje, że klopidogrel to bardziej atrakcyjny lek niż tiklopidyna.

Pozycja grupy w farmakoterapii wg wytycznych ESC/2004