PENICYLINY
STRUKTURA
· Kwas 6-aminopenicylanowy (pirścień tiazolidynowy + pierścień beta-laktamowy + łańcuch boczny)
· Modyfikacja łańcuch bocznego wpływa na zakres działania przeciwbakteryjnego, wrażliwość na beta-laktamazy i właściwości farmakokinetyczne
MECHANIZM DZIAŁANIA (dotyczy wszystkich beta-laktamów)
· Nie jest do końca poznany
· Aktywność uwarunkowana jest obecnością pierścienia beta-laktamowego
· Hamowanie syntezy ściany bakterii. Hamowanie w aktywnie dzielących się bakteriach enzymów katalizujących wytwarzanie wiązań krzyżowych między łańcuchami peptydowymi (transpeptydaza, karboksypeptydaza, endopeptydaza – PBP)à uniemożliwiają powstanie właściwej struktury peptydoglikanuà zmniejszenie sztywności ściany komórkowejà rozpad komórki (działanie bakteriobójcze)
· Są aktywatorami endogennego systemu autolizy bakterii- zwiększają aktywność enzymów hydrolitycznych (hydrolaz muraminy) w wyniku hamowania inhibitorów hydrolaz
· O aktywności decyduje zdolność penetracji przez ścianę bakteryjną, stopień powinowactwa do PBP
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE
· Większość nietrwała w środowisku kwaśnym
· Duża zmienność pod względem wiązania z białkami osocza (najsłabiej aminopenicyliny, najsilniej penicyliny izoksazolilowe)
· W większości wydalane w stanie niezmienionym przez nerki (filtracja, wydzielanie kłębuszkowe). Z żółcią wydalane są nafcylina, oksacylina i ureidopenicyliny
· Dobrze penetrują do tkanek. Słabo do gruczołu krokowego, oka, płynu mózgowo-rdzeniowego (w przypadku zapalenia przepuszczalność rośnie w znacznym stopniu
MECHANIZM OPORNOŚCI
· Wytwarzanie beta-laktamazà hydroliza pierścienia beta-laktamowego
· Zmniejszenie przepuszczalności ściany dla antybiotyków
· Synteza PBP o zmniejszonym powinowactwie do penicylin (np. MRSA)
DZIAŁANIA NIEPORZĄDANE
· Niewielka toksyczność – można stosować bardzo wysokie dawki
· Reakcje alergiczne (10% leczonych), najczęściej przy podaniu miejscowym
· Wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko- Wywiad!!!)
· Zaburzenia elektrolitowe (Na+, K+)
· Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, rzekomobłoniaste zapelenie jelita grubego
· Wzrost poziomu aminotransferaz
· Hematologiczne: hemoliza, neutropenia, małopłytkowość, skaza płytkowa (z powodu łączenia się z receptorem dla ADP na płytkach)
· Neurologiczne ( w dużych stężeniach mają właściwości antagonistyczne w stosunku do GABA)
· Nerkowe: śródmiąższowe zapalenie nerek
· Zakrzepowe zapalenie żył
PENICYLINY NATURALNE
- Benzylopenicylina potasowa
- Benzylopenicylina prokainowa
- Benzylopenicylina benzatynowa
- Fenoksymetylopenicylina
PENICYLINA G (KRYSTALICZNA)
· Stosowana pozajelitowo t1/2=30 min , podawana 4 razy na dobę w dawce sumarycznej 2 – 24 mln j m ( 1 mln = 0,6 g). Droga podania i.v, wlew ciągły, i.m., dostawowo, dokanałowo
· Po podaniu obserwować pacjenta przez 30 minut
· Aktywna w stosunku do:
- bakterii gram (+): paciorkowce, maczugowiec błonicy, wąglik, tężec, Cl perfringens, promieniowce,
- bakterie gram(-): dwoinka, Bacterioides, krętki
· Nie jest skuteczna w stosunku do większości gronkowców, Pseudomonas, Proteus, V. Cholerae, Riketsje, Mykoplazma
· Zastosowania w przypadku flory wrażliwej, zapalenie wsierdzia, zapalenie opon m-r (bardzo duże dawki dożylnie), zakażenie S pyogenes A, kiła, wąglik, promienica, listerioza
PENICYLINA PROKAINOWA
· Ograniczone zastosowanie ze względu na częste reakcje alergiczne
· Dłuższy okres półtrwania, stosowana domięśniowo
· Głównym wskazaniem były zakażenia gonokokowe układu maoczowego
· Po przypadkowym podaniu dożylnym zesp. Hoigne
PENICYLINA BENZATYNOWA (DEBECYLINA)
· Charakteryzuje się bardzo powolnym wchłanianiem i uwalnianiem (osiąga niskie stężenia utrzymujące się nawet do kilku tygodni)
· Stosuje się w leczeniu wczesnych i późnych stadiów kiły, paciorkowcowego zakażenia skóry, w zapobieganiu infekcji u osób, które przebyły gorączkę reumatyczną, a także u osób z nawracającymi infekcjami skóry właściwej
FENOKSYMETYLOPENICYLINA (V-CYLINA)
· Podawana doustnie, oporna na działanie HCl, maksymalne stężenie osiąga po 60 minutach
· Stosowana w łagodnych infekcjach gardła, dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, jako kontynuacja leczenia po ustąpieniu ciężkich objawów (terapia sekwencyjna)
1) PENICYLINY IZOKSAZOLILOWE (PRZECIWGRONKOWCOWE)
-Metycylina duża toksyczność (śródmiąższowe zapalenie nerek)
-Oksacylina
-Kloksacylina (Syntarpen)
-Dikloksacylina
-Nafcylina
Bardzo wąskie spektrum działania
· Poprzez dołączenie acylowego łańcucha bocznego uzyskano znaczną oporność na działanie penicylinaz gronkowcowych
· Słabo na inne szczepy (paciorkowce, bakterie gram (-)
· Silnie wiążą się z białkami osocza
· W przypadku stwierdzenia Metycylinooporności występuje oporność na wszystkie beta-laktamy ! ( W Polsce około 25% szpitalnych szczepów gronkowców to MRSA)
2) AMINOPENICYLINY
· Szerokie spektrum działania, mają zwiększoną zdolność do przenikania przez zewnętrzną osłonę bakterii gram (-), oraz wysokie powinowactwo do PBP
· Ampicilina: lepiej działa na enterokoki i H. Influenze niż penicylina G. Działa na niektóre Gram (-) E. Coli Salmonella, Shigella. Nadużywana w latach 80 i 90, z tego powodu dużo szczepów opornych. Oporna na działanie HCl. Osiąga wysoki stężenie w żółci i moczu.
Zastosowanie: zgodnie a antybiogramem, nosicielstwo dury, paradury, zakażenie układu moczowego, dróg żółciowych, przewodu pokarmowego.
· Amoksycylina bardzo podobna do ampicyliny, lepsze parametry farmakokinetyczne (osiąga dwukrotnie wyższe stężenie), zastosowanie tylko doustne.
Zastosowanie: zakażenia górnych dróg oddechowych (zatoki, migdałki, oskrzela, ucho środkowe, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Enterobacteriaceae. Po podaniu u osób z Mononukleozą występuje charakterystyczna osutka
· Bakampicylina, Hetacylina, Cyklacylina, Piwampicylina
· Magnapem (ampicylina + flukloksacylina)
3) KARBOKSYPENICYLINY
· W wyniku podstawienia grupy karboksylowej w miejscu aminowej powstały penicyliny o większej aktywności w stosunku do bakterii gram (-), również w stosunku do P. aeruginosa i Proteus sp. Nadal jednak niewrażliwe Klebsiella i niektóre Serratia, nie działają na enterokoki.
· Słaba aktywnośc w stosunku do flory gram(+)
· Przedstawicielami są: Karbenicylina i Tykarcylina.
· Krótki okres półtrwania (1h), bardzo dobrze dystrybuują się w tkankach, droga podania parenteralna (są też substancje w postaci estrów np. Karyndacylina- per os)
· Stosowane w przypadku zakażeń dróg moczowych, oddechowych szpiku i kości.
· W zakażeniach P. aeruginosa w połączeniu z aminoglikozydami, zapobiega to w powstawaniu szczepów opornych
· Wydłużają czas krwawienia wskutek zaburzeń czynności płytek krwi, hipokaliemię, hipernatremię
4) UREIDOPENICYLINY i PIPERAZYNOPENICYLINY
- Mezlocylina
- Azlocylina
- Piperacylina
· Bardzo szerokie spektrum działania (aminopenicyliny + karboksypenicyliny), silniej od karboksypenicylin na P. aeruginosa
· Pochodzą od ampicyliny z modyfikacjami w acylowym łańcuchu bocznym
· Mniej działań niepożądanych od karboksypenicylin
· Droga podania parenteralna, bardzo dobrze przenikają do tkanek, osiągają wysokie stęzenie w płynie m.r., a także w tkance kostnej.
· Zastosowanie: ciężkie zakażenia dróg oddechowych, żółciowych, moczowych, kości, szpiku, tkanek miękkich, posocznica, zapalenie opon. Stosowane łącznie z aminoglikozydami (Uwaga nie w jednej strzykawce)
· Efekt in oculum (wzrost MIC wraz ze wzrostem koncentracji bakterii, prawdopodobnie związane ze zwiększoną produkcją beta-laktamaz)
INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ
- Kwas klawulanowy
- Sulbaktam
- Tazobaktam
· Hamują miejsca aktywne beta-laktamaz (wysokie powinowactwo do beta-laktamaz kodowanych przez plazmidy, słabe do kodowanych chromosomalnie), oraz zwiększają siłę wiązania penicylin z PBP
· Wykazują słabą aktywność przeciwbakteryjną
· Preparaty:
- Augmentin (Amoksycylina + kwas klawulanowy w dawkach 375 i 625 mg)
- Timentin (Tykarcylina + kwas klawulanowy)
- Unasyn (Ampicylina + sulbaktam)
- Tazocin (Piperacylina + tazobaktam)
MRSA
· Często oporne na makrolidy (produkują esterazy)
· Wykształciły aktywny mechanizm usuwania leków (np. trimetoprim)
· Generalnie oporne na chinoliny
· Przenoszone przez personel medyczny (górne drogi oddechowe)
rozniczka1