Aktualne rekomendacje w leczeniu infekcji grzybiczych u pacjentow w neutropenii i w nowotworowych zaburzeniach odpornosci.pdf

PRACA POGLĄDOWA Acta Haematologica Polonica

Review Article 2006, 37, Nr 2 str. 167–183

MAREK SEWERYN 1 , JERZY HOŁOWIECKI 1 , JERZY WOJNAR 1 ,

JOANNA WĘGRZYN 2 , EWA LECH-MARAŃDA 3 , JAROSŁAW SOKOŁOWSKI 4

Aktualne rekomendacje w leczeniu infekcji grzybiczych

u pacjentów w neutropenii i w nowotworowych zaburzeniach

odporności

Recommendations for treatment of fungal infections in neutropenic

and immunodeficiency cancer patients

1 Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śl.A.M. w Katowicach

Kierownik Klinki: Prof. dr hab. med. Jerzy Hołowiecki

2 Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie,

Kierownik Klinki: Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

3 Klinika Hematologii U.M. w Łodzi

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak

4 Klinika Hematologii A.M. w Białymstoku

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Janusz Kłoczko

SŁOWA KLUCZOWE : Rekomendacje – Infekcja grzybicza – Neutropenia – Stan obniżonej odporności –

Leki przeciwgrzybicze – Oporność na leki – Działania niepożądane

KEY WORDS : Recommendations – Fungal infection – Neutropenia – Immunodeficiency status

– Antifungal drugs – Drug resistance – Side effects

STRESZCZENIE: Zakażenia grzybicze należą do najcięższych infekcji i dotyczą w dużej mie-

rze pacjentów neutropenicznych i z obniżoną odpornością w przebiegu choroby nowotworowej,

poddawanych intensywnej terapii zarówno antybiotykami, jak i glikokortykosterydami, czy le-

kami cytostatycznymi. Optymalne postępowanie w terapii zakażeń grzybiczych uwzględnia

przede wszystkim prawidłową profilaktykę, określenie czynników ryzyka, odpowiednią diagno-

stykę mikrobiologiczną oraz możliwie najlepsze postępowanie lecznicze w oparciu o dostępne

leki przeciwgrzybicze. Sekcja Infekcji przy Polskiej Grupie do spraw Leczenia Białaczek u doro-

słych (PALG) wypracowała polskie rekomendacje w terapii przeciwgrzybiczej u pacjentów neu-

tropenicznych i z nowotworowymi zaburzeniami odporności.

SUMMARY: Fungal infections are one of the most serious infections, concerning largely

neutropenic and immunodeficiency cancer patients, mainly after intensive antibiotic,

glicocorticosteroid and cytostatic therapy. Optimal therapy procedures for fungal infections

include: proper prophylaxis, staging for risk factors, proper microbiological examinations and

conducting the best possible antifungal treatment based on available antifungal drugs. The

Infections Section for the Polish Adult Leukaemia Group (PALG), has worked out Polish

recommendations for antifungal therapy in neutropenic and immunodeficiency cancer patients.

168

M. SEWERYN i wsp.

WSTĘP

Zakażenia grzybicze stają się w ostatnim czasie coraz większym problemem tera-

peutycznym ze względu na częściej spotykane czynniki predysponujące do ciężko

przebiegających infekcji. Wiele spośród stosowanych opcji terapeutycznych zawiera

czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi oportunistycznych zakażeń grzybiczych. Pa-

cjenci intensywnie leczeni antybiotykami, kortykosterydami, chemioterapią, pacjenci

w neutropenii, w stanach immunosupresji po transplantacjach, zarówno narządowych,

jak i szpiku kostnego, pacjenci z przewlekłymi chorobami wyniszczającymi i metabo-

licznymi są szczególnie predysponowani do wystąpienia ciężko przebiegających infek-

cji grzybiczych. Diagnostyka i terapia tego typu zakażeń jest wyjątkowo trudna ze

względu na niedoszacowanie problemu nadkażeń i zespołów nakładania się objawów

chorobowych oraz znacznie ograniczone w porównaniu do powikłań bakteryjnych,

możliwości wyboru leków.

CZYNNIKI RYZYKA

Wśród czynników usposabiających do wystąpienia infekcji grzybiczej przede

wszystkim wymienia się głęboką (<0,1 G/l) i długo trwającą (powyżej 10 dni) neutro-

penię, terapię glikokortykosterydami, szeroko zakresowe leczenie antybiotykami, stan

immunosupresji spowodowany przez nowotworową chorobę podstawową i inne (Tabe-

la 1). Choroba nowotworowa z jej zaburzeniami odporności nie tylko komórkowej, ale

również i humoralnej sama w sobie predysponuje do wystąpienia groźnych dla życia

fungemii. Zaburzenia odporności potęguje stosowanie glikokortykosteroidów, które

wchodzą w skład wielu schematów leczniczych w hematoonkologii. Z czynników ma-

jących wpływ na wystąpienie ciężko przebiegających grzybic, obok już wspomnianej

terapii przeciwnowotworowej i szerokozakresowej antybiotykoterapii, wymienić nale-

ży również długotrwałe stosowanie samych leków przeciwgrzybiczych np. flukonazo-

lu, amfoterycyny B, które powodują selekcję opornych gatunków patogenów.

Tabela 1. Czynniki ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych

Table 1. Risk factors for development of fungal infections

Głęboka (<0,1G/l) i długo trwająca (>10dni) neutropenia

Glikokortykoterapia i leczenie immunosupresyjne

Intensywna antybiotykoterapia (np. stosowanie antybiotyków ponad 14 dni, poliantybiotykoterapia)

Ogólnoustrojowa, przewlekła terapia flukonazolem, amfoterycyną B - ponad 7 dni

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi po allotransplantacji szpiku (ostra i przewlekła)

Stan po przeszczepie narządowym (zwłaszcza w starszym wieku)

Przewlekłe schorzenia wirusowe (np. CMV, HIV/AIDS)

Kolonizacja przewodu pokarmowego opornymi postaciami grzybów (posiew) oraz zanieczyszczone

otoczenie chorego (powietrze, pokarm)

Oporna, lub nawrotowa postać choroby nowotworowej pacjenta

Obecność centralnego cewnika naczyniowego

Podejrzenie infekcji grzybiczej w wywiadzie

Aktualne rekomendacje w leczeniu infekcji grzybiczych

169

Procedura transplantacji narządów oraz szpiku (przede wszystkim allogeniczna)

niesie za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia grzybic układowych. W wielu przypad-

kach choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po allotransplantacjach szpiku

(zwłaszcza formy przewlekłej) mamy do czynienia z powikłaniami infekcyjnymi,

które nierzadko mają etiologię grzybiczą. Schorzenia takie przebiegają pod maską

zespołów auto- i alloimmunologicznych, co stwarza problemy nie tylko z odpowiednią

diagnostyką, ale i z szybkim wdrożeniem właściwego leczenia.

Zakażenia wirusem HIV i wystąpienie zespołu AIDS, ale także towarzyszące pro-

cedurom transplantacji reaktywacje schorzeń wirusowych (CMV, HSV, HPV) pogłę-

biają depresję układu immunologicznego sprzyjając wystąpieniu grzybic układowych.

Nie bez wpływu na poważne powikłania pozostaje kolonizacja przewodu pokar-

mowego wyselekcjonowanymi grzybami chorobotwórczymi lub potencjalnie chorobo-

twórczymi (grzybicza flora oportunistyczna). Sprzyjają temu, oprócz wspomnianych

czynników, również wielokrotne hospitalizacje pacjentów i ich regularny kontakt z mi-

krobiologią szpitalną.

Na wystąpienie powikłań w fazie krytycznie upośledzonej odporności ma także

nieodpowiednia dieta, która źle przygotowana może zawierać zarodniki a nawet wege-

tatywne, chorobotwórcze postacie grzybów. Należy więc pamiętać o odpowiedniej

preparatyce produktów żywnościowych u pacjentów narażonych na wystąpienie powi-

kłań infekcyjnych, głównie neutropenicznych. Kontaminacja pokarmu wpływa także

na wyniki czułych testów diagnostycznych i poprzez możliwość wystąpienia fałszywie

dodatnich wyników testów może prowadzić do podjęcia nieodpowiedniej terapii.

GRUPY RYZYKA

W przypadku infekcji grzybiczych, podobnie jak innych zakażeń, można wyróżnić

grupy wysokiego i niskiego ryzyka. Pacjenci, którzy spełniają kryteria wymienione

w Tabeli 1 należą do grupy wysokiego ryzyka. Ponadto wszyscy pacjenci z rozpozna-

niem ostrej białaczki oraz z innymi rozpoznaniami chorób nowotworowych poddawani

intensywnej chemioterapii lub allotransplantacji szpiku należą do grupy wysokiego

ryzyka i wymagają podjęcia szczególnych środków ostrożności – począwszy od

wstępnego badania mikrobiologicznego, poprzez odpowiednią profilaktykę i ewentual-

ną wczesną diagnostykę objawów – do możliwie najlepszej terapii przeciwinfekcyjnej.

W Tabeli 2 przedstawiono czynniki kwalifikujące chorych do grupy niskiego ryzyka.

EPIDEMIOLOGIA GRZYBIC – DROŻDŻAKI ( CANDIDA spp)

Gatunek Candida jest najpopularniejszą grupą patogenów grzybiczych. Grzyby te

mogą bytować w środowisku szpitalnym, lub mogą wchodzić w skład flory przewodu

pokarmowego pacjentów (nosicielstwo) a ich nadmierny wzrost i patogenny charakter

ujawnia się głównie w sprzyjających warunkach. Grzyby te swoją „sławę” zawdzięcza-

ją szeroko stosowanej antybiotykoterapii oraz eskalacji chorób i stanów upośledzają-

cych odporność organizmu. Najpopularniejszym przedstawicielem jest Candida albi-

170

M. SEWERYN i wsp.

cans . Zakażenia drożdżakowe wywołują głównie powierzchowne zakażenia błon ślu-

zowych, ale u pacjentów hematoonkologicznych mają tendencję do uogólniania się

i wywoływania ciężkich zakażeń układowych. U pacjentów wysokiego ryzyka szcze-

gólnie w neutropenii mogą powodować zagrażające życiu infekcje układowe

Tabela 2. Klasyczny i punktowy wskaźnik pacjentów niskiego ryzyka

Table 2. Low risk patients – classical and scoring index for qualification

Klasyczne kryteria niskiego ryzyka

Indeks liczbowy niskiego ryzyka*

>/= 21 punktów

wg Klastersky and all

1. liczba granulocytów >/= 0,1 G/l

2. liczba monocytów >/= 0,1 G/l

3. brak widocznych zmian zapalnych w radio-

gramie klatki piersiowej

4. prawidłowe, lub zbliżone do prawidłowych

(do 2 razy norma) parametry funkcji nerek i

wątroby

5. czas trwania neutropenii – poniżej 7 dni

6. przewidywany czas do ustąpienia neutropenii

– poniżej 10 dni

7. objawy rozpoczynającej się regeneracji

szpiku kostnego

8. remisja choroby podstawowej

9. brak widocznych zmian zapalnych wokół

cewnika naczyniowego

10. brak zaburzeń neurologicznych i psychicz-

nych

11. brak bólu brzucha

12. brak objawów zwiększających ryzyko zgonu

(np.: wymioty, biegunka, niedotlenienie, za-

palenie płuc, objawy wstrząsu)

13. maks. temp. nie przekroczyła 39 st.C

1. brak objawów choroby - 5 punktów

- nieznaczne objawy chorobowe – 5 punktów

- widoczne, ale umiarkowane objawy chorobowe

– 3 punkty

2. brak spadku ciśnienia tętniczego – 5 punktów

3. brak przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – 4

punkty

4. guz lity i brak objawów infekcji grzybiczej – 4

punkty

5. brak objawów odwodnienia – 3 punkty

6. wystąpienie gorączki poza szpitalem – 3 punkty

7. wiek poniżej 60 lat – 2 punkty

* indeks liczbowy niskiego ryzyka nie dotyczy

dzieci poniżej 16 roku życia.

W przypadku dzieci, przy braku objawów zwiększa-

jących ryzyko zgonu, liczbie monocytów >/= 0,1 G/l

i braku zmian zapalnych w radiogramie klatki pier-

siowej, pozwala kwalifikować je do grupy niskiego

ryzyka

W dobie przedflukonazolowej problem stanowił praktycznie jeden patogen z tej

grupy, wspomniany powyżej – Candida albicans . Od czasu wejścia flukonazolu na

rynek medyczny mamy do czynienia ze stałym wzrostem znaczenia flory opornej na

ten mykostatyk. Obecnie problem kliniczny zaczynają stanowić inne rodzaje z grupy

Candida , np.: Candida glabrata , Candida krusei, Candida parapsillosis , i inne bar-

dziej lub mniej wrażliwe na flukonazol. W związku z powyższym wszelkie literaturo-

we opracowania i protokoły lecznicze powinny kłaść szczególny nacisk na ogranicze-

nie stosowania tego leku wyłącznie do niezbędnych przypadków. Wśród zakażeń krwi

gatunek Candida aktualnie stanowi zaledwie kilka procent hodowanych drobnoustro-

jów, ale odsetek ten wzrasta.

Aktualne rekomendacje w leczeniu infekcji grzybiczych

171

PROBLEM ASPERGILOZY

Szczególny problem diagnostyczny i terapeutyczny stanowi u pacjentów neutrope-

nicznych i w immunosupresji zakażenie grzybami pleśniowymi, szczególnie gatunka-

mi Aspergillus (niger, flavus i inne). W zależności od zmian jakie w organiźmie wy-

wołuje, wyróżnia się postać nieinwazyjną, nosicielstwo (ślina, plwocina, kał) oraz po-

stać inwazyjną aspergilozy, gdzie dochodzi do „inwazji grzyba” do naczyń krwiono-

śnych, przekraczania barier obronnych i wywoływania choroby oraz jej uogólniania

się. Postać inwazyjna jest wyjątkowo groźnym dla życia i trudnym do leczenia stanem

chorobowym. Aspergiloza urosła w dzisiejszych czasach do rangi jednego z najbar-

dziej niebezpiecznego dla życia powikłania infekcyjnego. Przyczyniła się do tego po-

wszechność tego gatunku w środowisku (składnik wielu zanieczyszczeń), oporność

patogenu na najczęściej stosowany lek przeciwgrzybiczy – flukonazol oraz prowadze-

nie procesów terapeutycznych głęboko upośledzających układ odpornościowy. Nie

uzasadniona profilaktyka przeciwgrzybicza ułatwia inwazję organizmu tej grupie

drobnoustrojów. W przypadku gatunków Aspergillus bardzo ważną role odgrywa re-

żim sanitarny otoczenia pacjenta – odpowiednia czystość, brak kontaktu z zanieczysz-

czonym powietrzem i zakurzeniem. Na uwagę zasługuje, jak w przypadku innych

grzybic, fakt zanieczyszczonej i nieodpowiednio przygotowanej żywności. W po-

mieszczeniach wyposażonych w systemy nawiewu i oczyszczania powietrza należy

pamiętać o regularnej wymianie filtrów.

Aspergiloza inwazyjna jest bardzo prawdopodobna w przypadkach wysokiej, trwa-

jącej powyżej 4–5 dni gorączki, opornej na stosowane antybiotyki i/lub flukonazol,

z towarzyszącym kaszlem a szczególnie z krwiopluciem. Aspergiloza, oprócz lokaliza-

cji płucnej, może wystąpić w innych narządach a oprócz formy płucnej najistotniejsze

klinicznie pozostają aspergiloza OUN, zatok obocznych nosa oraz aspergiloza uogól-

niona (rozsiana) o wybitnie złym rokowaniu. Inwazyjność aspergilozy zależy w dużej

mierze również od indywidualnej predyspozycji pacjenta. Wpływ na taką sytuację

mają elementy zarówno wrodzone – np. zmiany w genach białka wiążącego mannozę

i genów odpowiedzialnych za prawidłową produkcję surfaktantu, a także elementy

odporności zarówno wrodzonej jak i nabytej, np. zaburzenia w układzie Th1/Th2.

Przykładem może być alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA) u pacjen-

tów z przewagą mediatorów układu Th2 nad Th1 (kilka procent pacjentów z astmą

alergiczną) a także u pacjentów z mukowiscydozą, którzy w ok. 7–10% rozwijają

ABPA. Prezentowana predyspozycja układu odpornościowego sprzyja ponadto wystą-

pieniu przewlekłej płucnej aspergilozy (CPA).

Przewaga z kolei mediatorów odpowiedzi Th1 (INF-g, TNF, Il-1, Il-6, Il-12, GM-

CSF, G-CSF) sprzyja korzystniejszej odpowiedzi na leczenie i lepszemu rokowaniu.

Aktualnie trwają intensywne badania nad określaniem czynników ryzyka inwazyj-

ności Aspergillus spp i innych grzybic a indywidualnymi predyspozycjami gospodarza

(pacjenta).

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: