endokrynologia calość.doc

ENDOKRYNOLOGIA

Nauka o regulacji procesów życiowych przez sygnały chemiczne – hormony.

Zadaniem tej dziedziny medycyny jest rozpoznawanie, leczenie i zapobieganie chorobom, których istotę stanowią zaburzenia hormonalne – stany niedoboru lub nadmiaru hormonów.

Poprzez działanie hormonów następuje integracja informacji pochodzących z OUN i układu odpornościowego

Hormon – u kręgowców związek chemiczny, który jest wydzielany przez gruczoły lub tkanki układu hormonalnego.

Funkcją hormonu jest regulacja czynności i modyfikacja cech strukturalnych tkanek leżących w pobliżu miejsca jego wydzielania lub oddalonych, do których dociera poprzez krew.

Istnieją także takie hormony, które wywierają wpływ na funkcjonowanie wszystkich tkanek organizmu.

Typy przekazywania informacji za pośrednictwem hormonów:

parakrynia:

ñ          steroidy płciowe w jajniku,

ñ          angiotensyna II w nerce

ñ          płytkopochodny czynnik wzrostu w ścianie naczynia

juxtakrynia:

ñ          hematopoetyczne czynniki wzrostu

autokrynia:

ñ          komórki nowotworu złośliwego syntetyzujące różne produkty onkogenów, które działają w tej samej komórce pobudzając podziały komórkowe i promując wzrost zmiany nowotworowej

intrakrynia:

ñ          insulina (komórki B wysp trzustkowych,

ñ          somatostatyna (komórki trzustkowe D)

Hormony klasyczne – wytwarzane przez gruczoły dokrewne    i uwalniane do naczyń krwionośnych    (endokrynia)

Hormony tkankowe – wytwarzane poza układem dokrewnym (parakrynia; autokrynia)

Najważniejsze elementy układu dokrewnego:

Hormony tropowe - grupa hormonów wydzielanych przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej, których zadaniem jest regulacja wydzielania innych hormonów.

Z kolei wydzielanie hormonów tropowych jest regulowane przez podwzgórze, które wydziela liberyny oraz statyny a także zwrotnie przez hormony produkowane przez gruczoły dokrewne, które same regulują. Działa tutaj zasada ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Na przykład hormon tyreotropowy (TSH) wydzielany przez przedni płat przysadki mózgowej wpływa na zwiększenie wydzielania hormonów tarczycowych – tyroksyny (T4), a także trójjodotyroniny (T3). Poza tym TSH wpływa na zwiększenie ukrwienia gruczołu tarczowego, a także taką przebudowę strukturalną pęcherzyków tarczycowych, która pozwala sprostać wymogom zwiększonej czynności hormonalnej.

ñ          TSH - hormon tyreotropowy

ñ          LH - hormon luteinizujący

ñ          FSH - hormon folikulotropowy

ñ          ACTH - hormon adrenokortykotropowy

Podstawowe cechy reakcji wiązania hormonu przez receptor:

H + R <=> HR

ñ          swoistość

ñ          odwracalność

ñ          wysycalność

ñ          odpowiedź biologiczna

W wielu przypadkach sytuację komplikuje obecność kilku klas receptora o różnym powinowactwie do hormonu.

Jednak i wówczas zwiększenie liczby receptorów zwiększa czułość komórki na dany bodziec hormonalny.

Zjawisko„down-regulation” – w odpowiedzi na               zwiększenie stężenia hormonu w osoczu następuje zmniejszenie liczby, bądź dostępności receptorów i tym samym obniżenie wrażliwości komórek docelowych na hormon.

Zjawisko „up-regulation” – podwyższeniu stężenia hormonu towarzyszy wzrost liczby receptorów

Warto jednak zauważyć, że dla osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi biologicznej nie zawsze jest konieczne związanie wszystkich obecnych receptorów z hormonem. Przykładem jest pobudzenie transportu glukozy w tkance mięśniowej i tłuszczowej przez insulinę: w zwykłych warunkach pobudzenie 10% receptorów insulinowych powoduje maksymalny wzrost szybkości transportu glukozy do komórek.

Klasyfikacja hormonów opiera się  na:

ñ          budowie

ñ          rodzaju receptorów:

◦          Jądrowe

◦          Cytoplazmatyczne

◦          Błonowe

ñ          rodzaju sygnału lub przekaźnika wtórnego

Podział hormonów ze względu na budowę chemiczną:

HORMONY PEPTYDOWE i BIAŁKOWE

Hormony peptydowe są syntetyzowane, tak jak inne białka. Powstający na drodze translacji łańcuch peptydowy zawiera na końcu aminowym hydrofobową sekwencję sygnalną i jest określany mianem preprohormonu. Sekwencja sygnalna ma istotne znaczenie w transporcie powstającego łańcucha peptydowego do wnętrza siateczki endoplazmatycznej.

Preprohormon jest nietrwały - peptyd sygnalny jest szybko odcinany na drodze enzymatycznej. Jeśli po jego odcięciu w cząsteczce obecne są jeszcze jakieś dodatkowe aminokwasy, jest ona określana mianem prohormonu.

Nowo powstały hormon jest transportowany do aparatu Golgiego, gdzie - w przypadku hormonów o budowie glikoprotein - zachodzi ostateczna glikozylacja. Tam też formują się ziarnistości wydzielnicze, zawierające najczęściej dojrzałą (ostateczną) formę hormonu.

Oddziałują z receptorami błonowymi

HORMONY AMINOWE

W podobny sposób powstają ziarnistości wydzielnicze zawierające katecholaminy. Jednakże, nowo tworzone ziarnistości zawierają jedynie białka towarzyszące wydzielanym później aminom katecholowym (zwane chromograninami), zaś same katecholaminy są syntetyzowane w cytoplazmiei następnie wychwytywane przez ziarnistości.

Hormony aminowe wywodzą się od aminokwasów tyrozyny i tryptofanu.

Tyrozyna jest prekursorem hormonów tarczycy: tyroksyny i trijodotyroniny, melaniny, a również katecholamin dopaminy, adrenaliny i noradrenaliny.

Tryptofan jest prekursorem dla serotoniny (neurotransmitera), melatoniny (neurohormonu).

HORMONY LIPIDOWE:  STEROIDY

Hormony steroidowe wywodzą się z cholesterolu, natężenie produkcji hormonu jest zwykle regulowane poprzez zmiany aktywności enzymu odszczepiającego boczny łańcuch cholesterolu z wytworzeniem pregnenolonu, z którego powstają wszystkie inne hormony steroidowe.

Komórki wydzielające hormony steroidowe charakteryzują się mnogością kropli lipidowych w cytoplazmie oraz dużą liczbą receptorów dla lipoprotein klasy LDL, co pozwala na intensywny wychwyt cholesterolu z krążenia.  Receptory dla tych hormonów znajdują się w cytoplazmie / jądrze komórkowym.

Eikozanoidy - prostaglandyny, prostacyklinyi leukotrieny, są spokrewnione z hormonami i są pochodnymi kwasów tłuszczowych.

Retinoidy są pochodnymi karotenoidów znajdujących się w diecie, które ulegają modyfikacjomw organizmie.

RODZAJE  RECEPTORÓW

ñ          receptor błonowy (błona komórkowa)

ñ          receptor cytozolowy (cytoplazma) - rodzina receptorów hormonów steroidowych (GR, MR, AR i PR)

ñ          receptor jądrowy (nukleoplazma) - rodzina receptorów hormonów tarczycy (TR, ER, RAR, RXR, VDR)

Receptory błonowe

Receptory dla hormonów peptydowych, białkowych, eikozanoidów, aminowych (adrenaliny i noradrenaliny)

Hormon wiąże się ze swoim receptorem na powierzchni błony komórkowej

Przyłączenie hormonu do receptora powoduje zmianę konformacyjną receptora, a następnie wywołanie reakcji kaskadowej

KLASA I – receptory jonotropowe

Połączenie hormonu z tego typu receptorem otwiera lub zamyka kanał jonowy i zmienia przepływ jonu do wnętrza komórki, wywołując związany z tym efekt biologiczny

KLASA II – receptory z rozbudowaną częścią przezbłonową

Przyłączenie hormonu powoduje aktywację wewnątrzbłonowego białka G oraz enzymów (efektorów) i prowadzi do wytworzenia wtórnych przekaźników wewnątrzkomórkowych.

Ta klasa receptorów pośredniczy m. in. w działaniu katecholamin, prostaglandyn,

ACTH, glukagonu, PTH, TSH, hormonu luteinizującego i wielu innych

Receptory cytoplazmatyczne/jądrowe

ñ          Receptory dla hormonów steroidowych, aminowych (trijodotyronina), retinoidów

ñ          Hormon wiąże się ze swoim receptorem w cytoplazmie

ñ          Miejscem działania kompleksu jest jądro komórkowe

ñ          Często aby kompleks mógł przeniknąć do jądra konieczne jest dołączenie się białek pomocniczych

ñ          Efektem działanie jest zmiana ekspresji genów

Klasyfikacja ligandów ze względu nawpływ na receptor

ñ          agoniści,

ñ          antagoniści

ñ          częściowi agoniści - częściowi  antagoniści

ñ          związki nieaktywne

Agonista jest związkiem, który  łączy sięz receptorem, powodując wystąpienie odpowiedzi biologicznej.

Antagonista łączy się z określonym receptorem,ale nie powoduje wystąpienia odpowiedzi z jego strony. Przyłączenie antagonisty uniemożliwia przyłączenie agonisty i jego działanie.

Progesteron łącząc się z receptorami progesteronu – działa jako agonista, może jednak wykazywać właściwości antagonisty łącząc się z receptorami mineralokortykoidów lub glikokortykoidów. Jednak, powinowactwo progesteronu do tych receptorów jest znacznie słabsze niż do receptorów progesteronu.

Częściowi agoniści - częściowi antagoniści - związki, które łączą się z receptorami i wywołują odpowiedź słabszą od tej, jaką powodują „całkowici” agoniści. Gdy stężenie częściowego agonisty jest wystarczające dla wysycenia receptorów dochodzi do blokowania odpowiedzi „całkowitego” agonisty.

Mieszani i heterologiczni agoniści-antagoniści - związki, które działają w różny sposób przez ten sam rodzaj receptorów.

Tamoksyfen – w tkance gruczołu piersiowego zachowuje się głównie jako estrogenowy antagonista  (łączy się wówczas z receptorami pozostającymi w  kompleksie z elementem odpowiedzi na estrogeny - estrogen response element)  natomiast w kościach i macicy jako agonista  (poprzez receptory  połączone z  kompleksem AP1 czynników transkrypcyjnych).

Tempo uwalniania hormonów

ñ          konstytucyjne – zależne od tempa syntezy (np. hormony steroidowe, hPL, hCG)

ñ          regulowane – w odpowiedzi na konkretny, mniej lub bardziej specyficzny bodziec – poprzez wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+

Hormony steroidowe, w odróżnieniu od pozostałych, nie mogą być gromadzone w większych ilościach w obrębie produkujących je komórek. Są bowiem lipofilne i łatwo dyfundują przez błony komórkowe. W związku z tym, szybkość wydzielania hormonów steroidowych zależy od tempa ich syntezy.

Większość efektów działania hormonów na tkanki docelowe jest wywieranych poprzez:

ñ          zmiany transportu błonowego konkretnych jonów lub metabolitów,

ñ          zmiany aktywności enzymów,

ñ          zmiany ilości specyficznego mRNA w komórce.

Hormony mogą wpływać na transport przez błonowy na drodze co najmniej 4 różnych mechanizmów:

ñ          zmiana powinowactwa nośników,

ñ          aktywacja obecnych w błonie nośników,

ñ          synteza nowych białek nośnikowych,

ñ          przesunięcie nośników z wnętrza komórki na jej błonę.

Wiele efektów działania katecholamini hormonów peptydowych związanych jest ze zmianą aktywności wewnątrzkomórkowych enzymów. Aktywność ta nie jest zwykle regulowana przez zmiany tempa syntezy enzymu, lecz raczej poprzez  fosforylację i defosforylację cząsteczek enzymu.

Efekty działania hormonu, wywierane poprzez zmianę aktywności enzymów wewnątrzkomórkowych, pojawiają się zwykle później niż w przypadku modyfikacji transportu przezbłonowego i występują po kilku - kilkudziesięciu minutach.

Zmiany szybkości syntezy białek, związane ze zmianami ilości specyficznego mRNA, mogą być indukowane poprzez wpływ na procesy transkrypcji, bądź - znacznie rzadziej - poprzez wpływ na procesy degradacji mRNA. Efekty działania hormonów poprzez ten mechanizm są opóźnione o wiele godzin.

Podstawową metodą oceny czynności gruczołu dokrewnego jest oznaczenie stężenia hormonu lub, rzadziej, jego metabolitu we krwi lub w moczu.

Badanie takie może być wykonane w warunkach podstawowych - w losowo pobranej próbce lub też w próbce pobranej w precyzyjnie określonych warunkach (np. o konkretnej porze doby, bądź w warunkach testu prowokacyjnego).

Przydatność danego badania zależy od rodzaju badanego hormonu i - ewentualnie - istniejącej czy też podejrzewanej patologii...