apoptoza.pdf

Nr 9–10

Nowotworowa niedrożność jelita grubego

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2006, LIX, 9–10

679

Krzysztof J. Helewski, Grażyna I. Kowalczyk-Ziomek, Janusz Konecki

APOPTOZA I MARTWICA – DWIE DROGI DO JEDNEGO CELU

Z I Katedry i Zakładu Histologii i Embriologii w Zabrzu

Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Zarówno apoptoza, jak i martwica prowadzą do tego samego celu – śmierci komórki. Jednak ich mechanizmy są odmienne, mimo iż

wywołujące je czynniki mogą być podobne. Różnice między apoptozą i martwicą dotyczą nie tylko cech morfologicznych, lecz także zmian

biochemicznych zachodzących w komórce. W apoptotycznej śmierci komórki jej wewnątrzkomórkowa zawartość nie jest uwalniana i dlatego

nie dochodzi do odpowiedzi zapalnej, co występuje w przypadku martwicy. W martwicy, określanej jako śmierć bierna, następuje utrata więk-

szości enzymów i szlaków metabolicznych, a uwolnione enzymy lizosomalne trawią składniki komórki. Apoptoza jest natomiast procesem

aktywnym, wymagającym dostarczania adenozynotrójfosforanu (ATP) i kontrolowanym przez wiele genów. O wyborze rodzaju śmierci komórki

decyduje wiele czynników, z których najważniejszy wydaje się poziom wewnątrzkomórkowego ATP związanego z aktywacją kaspaz. Dlatego

mitochondria uznawane są za główne organelle decydujące o sposobie śmierci komórki. Nie bez wpływu są również zaburzenia w przepływie

jonów, związane z aktywacją specyﬁcznychkanałówjonowych,orazwolnerodnikitlenowe. [Wiad Lek 2006; 59(9–10): 679–684]

Słowa kluczowe: apoptoza, martwica, apomartwica, paraptoza.

Śmierć komórki, podobnie jak proliferacja i różnico-

wanie, odgrywa istotną rolę w homeostazie organizmów

wielokomórkowych. Znane są 2 główne mechanizmy

śmierci komórki: martwica, określana także mianem

nekrozy, oraz apoptoza. Martwica zachodzi przede

wszystkim w warunkach patologicznych, związana jest

z usuwaniem uszkodzonych komórek z organizmu [1].

Apoptoza, nazywana także programowaną, ﬁzjologiczną,

czynną, samobójczą lub altruistyczną śmiercią komórki,

występuje zarówno w warunkach ﬁzjologicznych, jak

i w niektórych procesach patologicznych [2]. Apoptoza

uczestniczy m.in. w takich procesach ﬁzjologicznych,

jak: embriogeneza, wzrost i rozwój narządów, ich in-

wolucja, atroﬁa tkanek o podłożu hormonalnym (np.

złuszczanie się części czynnej błony śluzowej macicy

w czasie cyklu menstruacyjnego), a także odnowa komó-

rek i tkanek [3]. Odgrywa więc główną rolę w rozwoju

i homeostazie wszystkich organizmów wielokomór-

kowych [4]. Coraz więcej wiadomo także o jej udziale

w procesach patologicznych oraz w patogenezie wielu

schorzeń. Zarówno zbyt częste występowanie apoptozy,

jak i zmniejszenie skali tego zjawiska w organizmie

człowieka prowadzą do poważnych konsekwencji [5].

Ograniczenie apoptozy może wywoływać choroby

z autoagresji, towarzyszy także wielu nowotworom

[6]: przykładem jest działające proapoptotycznie białko

Apaf-1 ( apoptotic protease-activating factor-1 ), często

unieczynniane w czerniaku złośliwym [7]. Z drugiej

jednak strony nieprawidłowe, nadmierne pobudzenie

apoptozy przyczynia się do chorób zwyrodnieniowych

i zaburzeń neurologicznych [8].

wywołujące je czynniki mogą być podobne (niedotlenie-

nie, promieniowanie, działanie substancji toksycznych).

Zmiany morfologiczne w martwicy są wynikiem 2 głów-

nych, przeciwstawnych procesów: enzymatycznego

trawienia składników komórki oraz denaturacji białek

komórkowych [1]. Kiedy przeważają procesy denatura-

cyjne, rozwija się martwica skrzepowa, czyli denatura-

cyjna. W przypadku przewagi trawienia enzymatycznego

powstaje martwica rozpływna [1,3].

Cytoplazma komórek martwiczych wykazuje więk-

szą kwasochłonność, co jest częściowo wynikiem utraty

zasadochłonności typowej dla RNA, częściowo efektem

wzrostu kwasochłonności zdenaturowanych białek we-

wnątrzplazmatycznych. W martwicy rozpływnej, w któ-

rej dominuje proces rozkładu enzymatycznego organelli

komórkowych, cytoplazma ulega wakuolizacji. Wczesny

okres martwicy charakteryzuje się na ogół obrzmieniem

komórek i ich organelli. W mikroskopie elektronowym

obserwuje się pękanie błony plazmatycznej i błon orga-

nelli komórkowych, znaczne powiększenie mitochon-

driów, a także struktury mielinopodobne, charaktery-

styczne przede wszystkim dla martwicy denaturacyjnej.

Zmiany jądra komórkowego mogą przybierać 3 postacie,

spowodowane niespecyﬁcznymrozpademDNA:karioli-

zy, charakteryzującej się zmniejszoną zasadochłonnością

powstałą w wyniku aktywności dezoksyrybonukleaz;

pyknozy (występującej także w komórkach apopto-

tycznych), charakteryzującej się obkurczeniem jądra

i wzrostem jego zasadochłonności; rozpadu jądra ( ka-

ryorrhexis ), w którym pyknotyczne lub częściowo

pyknotyczne jądro podlega fragmentacji [1,3]. Jednak

w martwicy, w trakcie 1–2 dni dochodzi do zaniku jądra,

przy czym w martwicy rozpływnej dominuje karioliza,

a w martwicy denaturacyjnej karyorrhexis . Kolejną

cechą martwicy denaturacyjnej jest zachowanie zarysu

struktury tkanki. Prawdopodobnie uszkodzenie lub na-

Cechy morfologiczne apoptozy i martwicy

Przebieg procesów martwicy i apoptozy oraz ich

cechy morfologiczne wykazują znaczne różnice, choć

I. Lewy-Trenda i wsp.

Choroba trzewna

D. Dybowska

680

K. Helewski i wsp.

Nr 9–10

stępujący po nim wzrost wewnątrzkomórkowej kwasicy

powodują denaturację nie tylko białek strukturalnych,

lecz także enzymatycznych, hamując rozkład komórek.

Z kolei w procesie martwicy rozpływnej dochodzi do

ogniskowego zakażenia bakteryjnego, co stanowi silny

bodziec do gromadzenia się komórek zapalnych [1]. Dla-

tego w preparatach histologicznych ogniskom komórek

martwiczych towarzyszy często naciek z neutroﬁlioraz

makrofagów [2,9].

W porównaniu z martwicą, apoptoza przebiega dys-

kretnie i niezauważalnie, bez potencjalnie szkodliwego

stanu zapalnego. Początkowo podlegająca jej komórka

oddziela się od innych, traci wodę i obkurcza się. Po-

wierzchnia komórki pokrywa się licznymi, drobnymi

pofałdowaniami, które w mikroskopie skaningowym

dają obraz przypominający bąbelki powstające w czasie

gotowania [2]. Jednocześnie w jądrze komórkowym za-

chodzą zmiany, polegające na zagęszczeniu chromatyny

jądrowej i gromadzeniu się jej w pobliżu błony jądrowej.

Następnie zagęszczona chromatyna wypełnia całe jądro,

czemu towarzyszy zmniejszenie się jego rozmiarów

(jądro pyknotyczne). W końcu – wraz z dalszym zmniej-

szaniem się komórki – jądro ulega rozpadowi, błona

plazmatyczna tworzy charakterystyczne uwypuklenia

i dochodzi do powstania tzw. ciałek apoptotycznych,

czyli otoczonych błoną fragmentów zagęszczonej chro-

matyny, organelli komórkowych i cytoplazmy [2,10].

Ciałka te są następnie usuwane przez inne komórki na

drodze fagocytozy, dzięki czemu nie dochodzi do stanu

zapalnego. Należy wspomnieć, że w warunkach hodowli

komórkowej, na skutek braku komórek żernych, ciałka

apoptotyczne mogą ulegać wtórnej martwicy [2].

Inną cechą różniącą apoptozę od martwicy jest fakt,

że na ogół podlegają jej pojedyncze komórki rozrzuco-

ne w obrębie danej tkanki lub narządu. W przypadku

martwicy proces obejmuje zwykle zwarte grupy komó-

rek. Ponadto sugeruje się, że apoptoza poszczególnych

komórek następuje zwykle niezależnie, a do martwicy

danej grupy komórek dochodzi w jednym określonym

momencie [9]. Wydaje się jednak, że w przypadku apop-

tozy wywołanej działaniem czynnika uszkadzającego

komórki obserwuje się w efekcie wzrost tego zjawiska

w określonym, krótkim przedziale czasowym. Istotne zna-

czenie może mieć czas trwania apoptozy, który waha się

od kilku godzin do kilku dni [11]. Na tę stosunkowo dużą

rozpiętość czasu trwania apoptozy wpływa m.in. okres

zwłoki między zadziałaniem czynnika wywołującego

a zachodzącymi w komórce zmianami charakterystycz-

nymi dla apoptozy. Długość tego okresu zależy m.in. od

typu komórki, rodzaju czynnika proapoptotycznego oraz

stanu komórki (fazy cyklu komórkowego) [12].

przyczyniające się do martwicy wywołują wiele zmian.

Hipoksja i/lub niedokrwienie hamują dopływ tlenu do

komórki, co prowadzi do spadku poziomu adenozyno-

trójfosforanu (ATP) i w końcu do jego wyczerpania się.

Zwiększeniu ulec może ponadto liczba toksycznych

wolnych rodników tlenowych. Uszkodzenie błony pla-

zmatycznej powoduje z kolei zmiany jej przepuszczal-

ności, prowadząc do zaburzenia homeostazy komórki.

W wyniku uszkodzenia błony komórkowej i/lub zlo-

kalizowanej w błonie pompy wapniowej wzrasta także

napływ jonów Ca 2+ do komórki [13]. W martwicy, którą

możemy określić jako śmierć przypadkową lub bierną,

obserwuje się utratę aktywności większości enzymów

i szlaków biochemicznych. Dochodzi do trawienia skład-

ników komórki przez uwolnione enzymy lizosomalne,

a także do rozkładu DNA na fragmenty o różnej, przy-

padkowej wielkości [9]. W odróżnieniu od martwicy,

apoptoza jako proces aktywny wymaga dostarczenia

energii, przebiega pod kontrolą wielu genów, a w trakcie

jej trwania dochodzi do syntezy RNA i białka [2,11].

Jest ponadto precyzyjnie kontrolowana i regulowana

przez wiele mechanizmów i szlaków biochemicznych.

Dokładny zestaw genów oraz białek uczestniczących

w apoptozie może się różnić zależnie od typu komórek

oraz bodźców prowadzących do ich śmierci [14].

Jednym z najwcześniejszych zjawisk biochemicz-

nych w komórce podlegającej apoptozie jest utrata

asymetrii fosfolipidów błony komórkowej. Powoduje

to pojawienie się na jej powierzchni fosfatydyloseryny,

która w warunkach normalnych występuje po wewnętrz-

nej stronie błony komórkowej i jest składnikiem błon

wewnątrzkomórkowych. W momencie aktywacji szlaku

apoptotycznego uaktywnia się ﬂoppaza,białkobłonowe

uczestniczące w przenoszeniu fosfatydyloseryny na

powierzchnię komórki [9]. Jak wykazały m.in. badania

genetyczne, na powierzchni makrofagów występują

receptory identyﬁkującefosfatydyloserynę,pozwalające

na rozpoznanie i fagocytozę ciałek apoptotycznych. Co

więcej, połączenie się fosfatydyloseryny z receptorami

makrofagów powoduje prawdopodobnie uwalnianie

przez nie cytokin przeciwzapalnych (m.in. TGF-β) oraz

hamowanie uwalniania cytokin o działaniu prozapalnym,

takich jak IL-1β, IL-8, IL-10 oraz TNF-α [9,15,16,17].

Inną zmianą zachodzącą w błonie komórkowej, a cha-

rakterystyczną dla apoptozy jest depolimeryzacja znaj-

dującej się na powierzchni błony F-aktyny. Powoduje to

wygładzenie i zaokrąglenie się komórki, obserwowane

we wczesnym okresie apoptozy [12].

Wydaje się jednak, że jednym z najważniejszych

i występujących na samym początku apoptozy procesów

biochemicznych jest aktywacja kaspaz [18], głównych

czynników apoptozy, należących do grupy proteaz cy-

steinowych. Aktywacja jednych kaspaz prowadzi do ka-

skadowego pobudzenia innych enzymów tej grupy w tej

samej komórce – substratami już aktywnych kaspaz stają

Zmiany biochemiczne w martwicy i apoptozie

Różnice między martwicą i apoptozą są także wyraź-

nie zauważalne na poziomie biochemicznym. Czynniki

Nr 9–10

Apomartwica

681

się bowiem proenzymy innych [14]. O znaczeniu kaspaz

w przebiegu apoptozy świadczy fakt, że ich aktywacja

jest powszechnie uważana za jeden z najwcześniejszych

punktów „bez powrotu” w przebiegu tego zjawiska.

Bardzo charakterystyczną cechą apoptozy jest mię-

dzynukleosomalna fragmentacja DNA na odcinki liczące

180–200 par zasad lub ich wielokrotności [2,9]. Podczas

stosowania elektroforezy na żelu poliakrylamidowym

lub agarozowym uwidacznia się to w postaci charaktery-

stycznej „drabinki DNA” [2]. Zaznaczyć jednak należy,

że nie we wszystkich przypadkach apoptozy dochodzi

do międzynukleosomalnej fragmentacji DNA. Często

zdarza się, iż z niewiadomych przyczyn DNA zostaje

pocięte na duże odcinki, liczące 300 i/lub 50 000 par

zasad [2].

Warto wspomnieć o jeszcze jednym charakterystycz-

nym zjawisku w apoptozie, mimo iż nie należy ono

ściśle do kategorii biochemicznych. Wczesnym, nieod-

wracalnym objawem apoptozy jest spadek potencjału

transbłonowego mitochondriów (ΔΨm) [19]. Dochodzi

do niego z udziałem powstających w błonie wewnętrz-

nej mitochondriów porów zmiany przepuszczalności

( mitochondrial permeability transition pore – MPTP)

[12]. Przepuszczalność tych porów jest bardzo duża.

Otwarcie się kilku z nich, a nawet tylko jednego, może

doprowadzić do depolaryzacji mitochondriów, zaburze-

nia fosforylacji oksydacyjnej i znacznego obrzmienia

mitochondriów [20]. Sugeruje się, że ilość ATP po

otwarciu się porów może decydować o sposobie śmierci

komórki. W przypadku dostatecznej ilości ATP dochodzi

do apoptozy, jego brak prowadzi natomiast do martwicy

[21]. Uważa się również, że obniżenie ΔΨm mitochon-

driów powoduje uwalnianie czynnika wywołującego

apoptozę ( apoptosis inducing factor – AIF) i cytochro-

mu c, co może prowadzić do apoptozy [2,9].

Inne mechanizmy prowadzące do śmierci komórki to

proteosomalny rozkład jej najważniejszych składników

i autofagia. Obserwuje się je często podczas doświad-

czalnego hamowania kaspaz, ale także w przebiegu

procesów ﬁzjologicznychipatologicznych.Najczęściej

występują one podczas usuwania znacznej ilości cyto-

plazmy bardzo dużych komórek, szczególnie postmi-

totycznych [25]. Te formy śmierci komórki występują

nawet w obecności genów kaspaz lub ich proenzymów,

są różne od martwicy i wymagają dalszych badań

w celu poznania ich dokładnych mechanizmów, powią-

zań oraz sposobu, w jaki dochodzi do wyboru określo-

nego rodzaju śmierci komórki.

Apoptoza czy martwica

Uważa się, że istotnym czynnikiem, który kieruje

komórkę na szlak jednego z dwóch rodzajów śmierci

(apoptoza lub martwica), jest poziom wewnątrzkomór-

kowego ATP [26]; ATP lub dATP wydają się niezbędne

do zmiany konformacji apoptosomów, co prowadzi do

aktywacji prokaspazy-9 i skierowania komórki na drogę

apoptozy [27,28]. Należy tu wyjaśnić, że apoptosom jest

kompleksem powstającym w cytoplazmie z uwalnianego

z mitochondriów białka Apaf-1 i cytochromu c, który

ma zdolność do rekrutacji prokaspazy-9. Obecności

ATP przypisuje się powstawanie zmian konformacyj-

nych Apaf-1, umożliwiających wiązanie i aktywację

prokaspazy-9, która pobudza następnie kaspazy 3 i 7,

a w efekcie może doprowadzić do aktywacji kaskady

kaspaz i apoptozy [24,25]. Dlatego mitochondriom

komórki przypisuje się główną rolę w decyzji, czy

komórka zginie z powodu apoptozy, martwicy, czy

w wyniku obu tych mechanizmów [29].

Otwieranie się mitochondrialnych porów zmiany

przepuszczalności, powodowane m.in. przez jony Ca 2+

lub wolne rodniki tlenowe, może powodować zarówno

aktywację kaspaz, jak i spadek ilości ATP. Otwarcie

się tych porów powoduje ponowny napływ protonów

do matrix , co hamuje syntezę ATP w mitochondriach.

W przypadku gdy komórka nie może czerpać dosta-

tecznej ilości energii z glikolizy beztlenowej, poziom

komórkowego ATP spada [30]. Niski poziom ATP

uniemożliwia apoptozę i komórka umiera w wyniku

martwicy [26]. Dochodzi do tego, gdy komórki nara-

żone są na wysokie stężenia związków bezpośrednio

otwierających mitochondrialne pory zmiany przepusz-

czalności we wszystkich mitochondriach. Jeśli pory te

są otwarte tylko w niektórych mitochondriach, może

zachodzić aktywacja kaspaz bez szybkiego spadku

poziomu ATP, co prowadzi do apoptozy. Związek

mitochondrialnej zmiany przepuszczalności zarówno

z apoptozą, jak i z martwicą potwierdzają również bada-

nia nad niedokrwieniem i reperfuzją wątroby szczurów

[31]. Powstawanie ATP na drodze glikolizy podczas

reperfuzji, w trakcie której podawano fruktozę (substrat

Aponekroza, paraptoza i „nietypowa” śmierć komórki

Opisowy termin „aponekroza” (apomartwica – apo-

necrosis lub necrapoptosis ) określa zjawisko, polegające

na mniej lub bardziej całkowitym wykonaniu programu

apoptozy, w wyniku czego dochodzi jednak do martwicy

[21,22]. Z kolei paraptoza ( paraptosis ), obserwowana

w wielu różnych typach komórek, nie ma żadnych cech

morfologicznych apoptozy i charakteryzuje się obrzmie-

niem mitochondriów oraz powstawaniem wakuoli w cy-

toplazmie komórki [23]. Wspólną cechą opisywanych

wcześniej rodzajów śmierci komórki jest fakt, że na-

stępuje ona w wyniku hamowania aktywności kaspaz

prowadzącego do śmierci martwiczej, a nie w wyniku

apoptozy. Rozwijając określenie apomartwicy, Lemasters

i wsp. opisują ją jako śmierć komórki rozpoczynającą

się wspólnym sygnałem lub czynnikiem uszkadzającym,

przebiegającą wspólnymi szlakami, kończącą się jednak

albo martwicą, albo apoptozą, zależnie od czynników

modyﬁkujących,takichjakATP[24].

682

K. Helewski i wsp.

Nr 9–10

glikolizy), zapobiega martwiczej śmierci hepatocytów

podczas niedokrwienia i reperfuzji, obserwuje się nato-

miast zależną od kaspaz i ATP apoptozę [31].

Otwarcie mitochondrialnych porów zmiany prze-

puszczalności może być także sygnałem dla procesu

istotnego w usuwaniu uszkodzonych mitochondriów,

czyli dla ich autofagii. W toksycznych uszkodzeniach

komórek cechy martwicy, apoptozy i autofagii często

występują razem [24].

kurczenia się komórki, aktywnego zjawiska określanego

mianem apoptotycznego spadku objętości ( apoptotic

volume decrease – AVD) [37]. Z kolei w przypadku

martwicy konieczny jest napływ do komórki jonów

Na + [35]. Początkowo odbywa się to dzięki nośnikom

błonowym, później przez pobudzenie, m.in. na skutek

działania wolnych rodników tlenowych, znajdujących

się na powierzchni komórki niewybiórczych kanałów

kationowych ( non-selective cation channels – NSCCs)

[38,39]. Doprowadza to do obrzmienia komórki, co może

być nazwane martwiczym wzrostem objętości ( necrotic

volume increase – NVI) [35]. Sugeruje się, że NVI może

hamować apoptozę i to w różnych miejscach przekazy-

wania sygnału apoptotycznego. Obniżając poziom ATP,

może zapobiegać m.in. wymagającym energii procesom

przed aktywacją kaspazy-3 i po niej [40]. Apoptozę może

również hamować wysoki poziom wewnątrzkomórko-

wego Na + , wpływając na mechanizmy zależne od nowo

syntetyzowanych białek [41]. Wiadomo ponadto, że

hamowaniu apoptozy sprzyja też towarzyszący martwicy

wysoki poziom cytozolowego Ca 2+ , choć mechanizm

jego działania nie jest dokładnie poznany [42].

Zaznaczyć jednak należy, że zmiany objętości ko-

mórki (NVI lub AVD) nie mogą same wywołać żadnego

z omawianych rodzajów śmierci. Konieczne jest bowiem

równoległe wystąpienie innych zmian komórkowych,

jak np. aktywacja kalpain w przypadku martwicy czy

uwolnienie z mitochondriów cytochromu c w przypadku

apoptozy [35].

Martwica wywoływana przez receptory śmierci

Czynnik martwicy guza ( tumor necrosis factor –

– TNF) może wywoływać śmierć komórki w wyniku

apoptozy lub martwicy, zależnie od linii komórkowej

i/lub wewnątrzkomórkowego stężenia ATP [21,32].

Przeprowadzone badania sugerują, że martwica może

być także wywoływana przez Fas (CD95; APO-1). Jak

wykazano w komórkach T, FasL wyzwala prawdopo-

dobnie niezależny od kaspazy-8 szlak śmierci z kinazą

RIP ( receptor interacting protein ) jako cząsteczką efek-

torową [33]. Udział RIP wydaje się niezbędny nie tylko

w martwicy wywoływanej przez ligand Fas (FasL),

lecz także przez TNF i TRAIL ( TNF-related apoptosis-

-induced ligand ).

Ponadto uważa się, że w przypadku apoptozy wywo-

ływanej przez układ Fas/FasL konkurencja między akty-

wacją kaspaz powodującą apoptozę a spadkiem poziomu

ATP wywołującym martwicę często bywa wygrana

przez kaspazy, które są bezpośrednio aktywowane przez

kompleks Fas/FADD [29]. Jednak wtórne uszkodzenie

mitochondriów może z kolei powodować wyczerpanie

zasobów ATP i wtórną martwicę [30].

Jednym z białek mogących uczestniczyć w kiero-

waniu komórki na drogę śmierci przez apoptozę lub

martwicę może być także polimeraza poli(ADP-rybo-

zy)-1 (PARP-1). Badania ﬁbroblastów wykazały, że

o ile wiązanie Fas (CD95) wywołuje apoptozę, to TNF

– martwicę [34], okazało się bowiem, że TNF pośredniczy

w aktywacji PARP-1, prowadząc do wyczerpania się ATP

i powstania martwicy. W przypadku apoptozy wywoływa-

nej przez Fas (CD95) kaspazy powodują rozszczepienie

PARP-1, co nie zmienia wysokiego poziomu ATP. Los

i wsp. sugerują, że w śmierci komórek spowodowanej

przez receptory rozszczepianie PARP-1 jest „molekular-

nym przełącznikiem” między apoptozą i martwicą [34].

Wolne rodniki tlenowe a śmierć komórki

Od dawna wiadomo, że wolne rodniki tlenowe są

szkodliwe dla komórek, wywołują w nich bowiem

wiele zmian, takich jak proliferacja, aktywacja genów,

zahamowanie cyklu komórkowego, a także śmierć

w wyniku apoptozy [42]. Stan oksydacyjno-redukcyjny

( redox ) komórki jest uwarunkowany działaniem układu

glutationu (GSH) oraz tioredoksyny (Trx), które chronią

ją przed szkodliwym działaniem wolnych rodników tle-

nowych [43]. Wydaje się, że stan ten może być również

czynnikiem wpływającym na rodzaj śmierci komórki

(apoptoza lub martwica). Ueda i wsp. sugerują, że na-

wet przy dostatecznej ilości ATP może dojść nie tylko

do apoptozy, ale i do martwicy, gdyż redox komórki

decyduje o aktywacji bądź hamowaniu kaspaz [43].

W środowisku o właściwościach redukcyjnych dochodzi

do aktywacji kaspaz i apoptozy, natomiast w przypadku

niewydolności tego systemu i/lub nadmiaru wolnych

rodników tlenowych aktywność kaspaz jest hamowana

i komórka ginie w wyniku martwicy [43].

Zaburzenia jonowe a śmierć komórki

Kolejnym zjawiskiem decydującym, czy komórka

zginie w wyniku martwicy, czy apoptozy, mogą być

zaburzenia w przepływie jonów, związane z aktywacją

specyﬁcznych kanałów jonowych znajdujących się na

powierzchni komórki. Do wywołania apoptozy koniecz-

na jest utrata przez komórkę jonów K + oraz Cl – [35]. To-

warzyszy temu również ucieczka z komórki osmolitów

organicznych, takich jak tauryna [36]. Prowadzi to do

Podsumowanie

Apoptoza oraz martwica występują często w stanach

patologicznych, takich jak niedotlenienie, transplantacja

Nr 9–10

Apomartwica

683

narządów, udary czy stany zapalne. Rozmiar uszkodzenia

tkanek lub narządów oraz jego konsekwencje w dużym

stopniu zależą od liczby obumarłych komórek, a także od

rodzaju śmierci, w wyniku której giną komórki (apoptoza

czy martwica).

Wydaje się, że mimo wielu różnych czynników

mogących wpływać na wybór apoptozy lub martwicy

jako jednego z rodzajów śmierci najważniejszą rolę od-

grywa poziom ATP w komórce. Dlatego podstawowymi

organellami decydującymi o rodzaju śmierci komórki

są mitochondria i procesy w nich zachodzące. Jednak

w związku z licznymi wątpliwościami prowadzone są

intensywne badania nad udziałem innych decydujących

o tym mechanizmów.

Piśmiennictwo

[1] Kruś S . Zmiany wsteczne. W: Patomorfologia kliniczna. Red. Kruś S, Skrzypek-Fakhoury E. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1996, 83–128.

[2] Motyl T . Apoptoza – śmierć warunkująca życie. Post Biol Kom 1998; 25: 315–334. [3] Cotran RS, Kumar V, Collins T . Cellular Pathology I: Cell Injury

and Cell Death. W: Robbins Pathologic Basis of Disease. Wyd. 6. Red. Cotran RS, Kumar V, Collins T. W.B. Saunders Company. Philadelphia, London,

Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo 1999, 1–29. [4] Kamiński M . Procesy obumierania komórek – apoptoza – i ich modyﬁkacja przez substancje toksycz-

ne. Med Pr 1994; 45: 267–277. [5] Shi Y . Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis. Mol Cell 2002; 9: 459–470. [6] Hanahan D,

Weinberg RA . The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57–70. [7] Soengas MS, Capodieci P, Polsky D, Mora J, Esteller M, Opitz-Araya X, McCombie R, Herman JG,

Gerald WL, Lazebnik YA, Cordon-Cardo C, Lowe SW . Inactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma. Nature 2001; 409: 207–211. [8] Yuan J,

Yankner BA . Apoptosis in the nervous system. Nature 2000; 407: 802–809. [9] Wójcik C . Apoptoza. W: Seminaria z cytoﬁzjologiidlastudentówmedycyny,

weterynarii i biologii. Red. Kawiak J, Zabel M. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner. Wrocław 2002, 88–101. [10] Hacker G . The morphology of apoptosis.

Cell Tissue Res 2000; 301: 5–17.

[11] Droździk M, Białecka M . Kliniczne znaczenie układu Fas/ligand Fas. Pol Arch Med Wewn 1999; 101: 337–343. [12] Kawiak J, Hoser G, Skór-

ski T . Apoptosis and some of its medical implications. Fol Histochem Cytobiol 1998; 36: 99–110. [13] Schwab BL, Guerini D, Didszun C, Bano D,

Ferrando-May E, Fava E, Tam J, Xu D, Xanthoudakis S, Nicholson DW, Carafoli E, Nicotera P . Cleavage of plasma membrane calcium pumps by caspases: a link

between apoptosis and necrosis. Cell Death Differ 2002; 9: 818–831. [14] Nalepa G, Żukowska-Szczechowska E . Kaspazy i apoptoza: umrzyj i pozwól żyć. Wiad

Lek 2002; 55: 100–106. [15] Messmer UK, Pfeilschifter J . New insight into the mechanisms for clearance of apoptotic cells. Bioessays 2000; 22: 878–881. [16]

Schlegel RA, Williamson JM . Phosphatidylserine, a death knell. Cell Death Differ 2001; 8: 551–563. [17] Fadok VA, Xue D, Henson P . If phosphatidyl-

serine is the death knell, a new phosphatidylserine-speciﬁcreceptoristhebellringer.CellDeathDiffer2001;8:582–587. [18] Alnemri ES, Livingston DJ,

Nicholson DW, Salvesen G, Thornberry NA, Wong WW, Yuan J . Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell 1996; 87: 171. [19] Kroemer G . The

proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nature Med 1997; 3: 614–620. [20] Vieira HLA, Haouzi D, El-Hamel C, Jacotot E, Belzacq AS,

Brenner C, Kroemer G . Permeabilization of the mitochondrial inner membrane during apoptosis: impact of the adenine nucleotide translocator. Cell Death Differ

2000; 7: 1146–1154.

[21] Lemasters JJ . Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis. Am J Physiol 1999; 276: G1–G6.

[22] Formigli L, Papucci L, Tani A, Schiavone N, Tempestini A, Orlandini GE, Capaccioli S, Orlandini SZ . Aponecrosis: morphological and biochemical exploration

of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. J Cell Physiol 2000; 182: 41–49. [23] Sperandio S, de Belle I, Bredesen DE . An alternative,

nonapoptotic form of programmed cell death. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 14376–14381. [24] Lemasters JJ, Qian T, He L, Kim JS, Elmore SP, Cascio WE,

Brenner DA . Role of mitochondrial inner membrane permeabilization in necrotic cell death, apoptosis, and autophagy. Antioxid Redox Signal 2002; 4: 769–778.

[25] Lockshin RA, Zakeri Z . Caspase-independent cell deaths. Curr Opin Cell Biol 2002; 14: 727–733. [26] Leist M, Single B, Castoldi AF, Kuhnle S, Nicotera P .

Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis. J Exp Med 1997; 185: 1481–1486. [27] Li P,

Nijhawan D, Budihardjo I, Srinivasula SM, Ahmad M, Alnemri ES, Wang X . Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates

an apoptotic protease cascade. Cell 1997; 91: 479–489. [28] Liu X, Kim C N, Yang J, Jemmerson R, Wang X . Induction of apoptotic program in cell-free extracts:

requirement for dATP and cytochrome c. Cell 1996; 86: 147–157. [29] Green DR, Kroemer G . The central executioners of apoptosis: caspases or mitochondria?

Trends Cell Biol 1998; 8: 267–271. [30] Neuman MG . Apoptosis in diseases of the liver. Crit Rev Clin Lab Sci 2001; 38: 109–166.

[31] Kim JS, Qian T, Lemasters JJ . Mitochondrial permeability transition in the switch from necrotic to apoptotic cell death in ischemic rat hepatocytes.

Gastroenterology 2003; 124: 494–503. [32] Denecker G, Vercammen D, Declercq W, Vandenabeele P . Apoptotic and necrotic cell death induced by death

domain receptors. Cell Mol Life Sci 2001; 58: 356–370. [33] Holler N, Zaru R, Micheau O, Thome M, Attinger A, Valitutti S, Bodner JL, Schneider P, Seed B,

Tschopp J . Fas triggers an alternative caspase-8-independent cell death pathway using the kinase RIP as effector molecule. Nat Immunol 2000; 1: 489–495. [34]

Los M, Mozduk M, Ferrari D, Stepozynska A, Stroh C, Renz A, Herceg Z, Wang ZQ, Schulze-Osthoff K . Activation and caspase mediated inhibition of PARP:

A molecular switch between ﬁbroblastnecrosisandapoptosisindeathreceptorsignaling.MolBiolCell2002;13:978–988. [35] Barros LF, Hermosilla T,

Castro J . Necrotic volume increase and the early physiology of necrosis. Comp Biochem Physiol Part A 2001; 130: 401–409. [36] Moran J, Hernandez-Pech X,

Merchant-Larios H, Pasantes-Morales H . Release of taurine in apoptotic cerebellar granule neurons in culture. PﬂugersArch2000;439:271–277. [37] Maeno E, Ishizaki Y,

Kanaseki T, Hazama A, Okada Y . From the cover: normotonic cell shrinkage because of disordered volume regulation is an early prerequisite to apoptosis. Proc

Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9487–9492. [38] Schlenker T, Feranchak AP, Schwake L, Stremmel W, Roman RM, Fitz JG . Functional interactions between oxi-

dative stress, membrane Na(+) permeability, and cell volume in rat hepatoma cells. Gastroenterology 2000; 118: 395–403. [39] Barros LF, Stutzin A, Calixto A,

Catalan M, Castro J, Hetz C, Hermosilla T . Non-selective cation channels as effectors of free radical-induced rat liver cell necrosis. Hepatology 2001; 33: 114–122.

[40] Eguchi Y, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Shimizu S, Tsujimoto Y . ATP-dependent steps in apoptotic signal transduction. Can Res 1999; 59: 2174–2181.

[41] Orlov SN, Taurin S, Thorin-Trescases N, Dulin NO, Tremblay J, Hamet P . Inversion of the intracellular Na(+)/K(+) ratio blocks apoptosis in vascular

smooth muscle cells by induction of RNA synthesis. Hypertension 2000; 35: 1062–1068. [42] Masutani H, Ueno M, Ueda S, Yodoi J . Role of thioredoxin and

redox regulation in oxidative stress response and signaling. W: Antioxidant and Redox Regulation of Genes. Red. Sen CK, Sies H, Baeuerle PA. Academic

Press. San Diego 2000, 297–310. [43] Ueda S, Masutani H, Nakamura H, Tanaka T, Ueno M, Yodoi J . Redox control of cell death. Antioxid Redox Signal 2002;

4: 405–414.

Adres autorów: Krzysztof Helewski, I Katedra i Zakład Histologii i Embriologii ŚAM, ul. Jordana 19, 41-808 Zabrze

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: