AUTAKOIDY
§ endogenne czynniki działające w miejscu powstania
§ autos = coś się dzieje samo, akos = lek
§ inaczej hormony lokalne, miejscowe
§ dużą rolę odgrywają w fizjologii, biochemii, w farmakologii – mniejszą
§ duże znaczenie w farmakologii mają związki wpływające na niektóre funkcje autakoidów, mogą one blokować lub stymulować odpowiednie receptory, np. dla serotoniny czy histaminy
§ EIKOZANOIDY
- endogenne związki będące pochodnymi nienasyconych kw. tłuszczowych zawierających 20 atomów węgla
- w organizmie są syntetyzowane z kw. arachidonowego (występuje głównie w olejach roślinnych)
- inne kwasy nienasycone to kw. linolowy i kw. linolenowy
- kw. arachidonowy jest magazynowany głównie pod postacią fosfolipidów (podstawa budowy błon komórkowych)
- kaskada kwasu arachidonowego
- glikosterydy hamują fosfolipazę A2 (stąd ich p/zapalne działanie)
- eikozanoidy można podzielić na 3 grupy: prostaglandyny, leukotrieny, diole
- ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ CYKLOOKSYGENAZĘ
· prostacyklina powstaje przy udziale syntetazy prostacyklinowej
· tromboksan A2 – syntetazy tromboksanu
· prostaglandyny – izomeraza prostaglandynowa
· COX-1 występuje przy normalnej aktywności komórek i jej aktywność jest względnie stała
· COX-2 jest stymulowana przez lipopolisacharydy i cytokiny, powoduje to zwiększone uwalnianie prostaglandyn w stanach zapalnych (proces hamowany przez NLPZ)
- ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ LIPOOKSYGENAZĘ
· enzym ten wprowadza tlen do cząsteczki kwasu arachidonowego
· związki biologicznie czynne – leukotrieny, hepoksylina A i B, lipoksyny
- ZWIĄZKI WYTWARZANE PRZEZ EPOKSYGENAZĘ
· pod wpływem enzymów zawierających cyt. P-450 opisano epoksydowanie podwójnych wiązań kw. arachidonowego, następnie połączenia epoksydowe są metabolizowane do odpowiednich związków dihydroksy
· utworzone eikozanoidy ulegają inaktywacji przez metabolizm
§ prostaglandyny w 2 fazach: pierwszej szybkiej odpowiedzialnej za utratę aktywności i drugiej wolniejszej
§ tromboksan A2 ulega metabolizmowi do tromboksanu B2
§ prostacyklina ulega przemianie do 6-keto PGF1α
§ leukotrieny ulegają unieczynnieniu w płucach, nerkach, wątrobie
- WŁAŚCIWOŚCI EIKOZANOIDÓW
· właściwości produktów cyklooksygenazy
ü Tromboksan A2 jest wytwarzany w trombocytach, działa silnie proagregacyjnie
ü prostacyklina (PGI2) hamuje agregację, jest wytwarzana głównie w śródbłonku naczyniowym
ü zaburzenia równowagi TXA2/PGI2 warunkuje wytwarzanie się zakrzepów
ü aspiryna acetyluje cyklooksygenazę i powoduje zahamowania wytwarzania TXA2 i PGI2 → działa p/zakrzepowo
ü PGI2 i PGE2 powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie przepływu krwi
ü hamowanie wydzielania soku żołądkowego
ü na mięsień macicy nieciężarnej poszczególne prostaglandyny wywołują różny efekt, a w macicy ciężarnej PGE2 i PGF2 powodują wzmożenie napięcia macicy oraz jej rytmiczne skurcze
ü prostaglandyny obniżają próg pobudliwości wolnych zakończeń nerwowych ułatwiając ich stymulację przez czynniki nocyceptywne
ü śródskórne wstrzyknięcie prostaglandyn wywołuje ból
· produkty lipooksygenazy
ü czyli leukotrieny
ü działają kurcząco na naczynia krwionośne, zwiększają ich przepuszczalność (obrzęki!!!)
ü skurcz małych oskrzeli, ↑ sekrecji oskrzelowej
ü mediatory w obrzękach alergicznych
ü glikokortyskosteroidy hamują ich wytwarzanie (poprzez zmniejszenie uwalniania kwasu arachidonowego)
ü ujawnienie astmy po zastosowaniu NLPZ → zahamowanie cyklooksygenazy, zmiana dystrybucji kwasu, większe jego ilości są przekształcane w leukotrieny
· zastosowanie lecznicze prostanoidów
ü w położnictwie, działanie abortywne prostaglandyn (PGF2, PGE2) we wczesnej ciąży
ü PGF2 prowokuje poród czasowy, środek abortywny
ü zastosowanie dopochwowe PGE2 jest wykorzystywane do wywołania porodu lub poronienia
ü PGE1 rozkurcza mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych, wykorzystuje się to u noworodków z wadami krążenia w celu utrzymania drożności przewodu tętniczego do czasu zabiegu kardiochirurgicznego
ü PGI2 też może być stosowana w tym celu, podczas zabiegu operacyjnego chroni płytki
ü objawy niepożądane po PGI2 to krwawienia, obniżenie ciśnienia, zaczerwienienia, bóle głowy
ü PGE1 i PGI2 są stosowane dotętniczo w przypadkach zmniejszenia przepływu krwi przez tętnice obwodowe
ü PGE1 podana do ciała jamistego prącia powoduje jego erekcję
ü w lecznictwie jest stosowany analog PGE1 o nazwie misoprostol, hamuje rozwój owrzodzeń żołądka (przy stosowaniu NLPZ!), nie powinien być stosowany w ciąży!!!, do objawów niepożądanych zaliczamy bóle brzucha, biegunkę, zaburzenia miesiączkowania
§ ANGIOTENSYNA I INHIBITORY ANGIOTENSYNY
- powstawanie i rola
· angiotensyna II jest oktapeptydem mającym silne działanie kurczące na naczynia krwionośne
· należy do α2 globulin,
· angiotensynogen jest nieczynny biologicznie, pod wpływem reniny powstaje angiotensyna I, i ta pod wpływem konwertazy angiotensyny zostaje przekształcona do angiotensyny II, a ta jest metabolizowana do angiotensyny III
· angiotensyna II stymuluje swoiste receptory i kurczy tym samym naczynia krwionośne
· w warunkach patologicznych aktywacja układu RAA wiąże się z nadciśnieniem tętniczym, w związku z tym zahamowanie aktywności angiotensyny prowadzi do spadku ciśnienia krwi
· analog angiotensyny II – salarazyn blokuje receptory angiotensynowe
- INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
· zmniejszają stężenie angiotensyny we krwi, powoduje to obniżenie całkowitego oporu obwodowego oraz zmniejszenie średniego, rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi
· zwiększa się przepływ krwi, głównie w nerkach, towarzyszy temu zwiększenie wydalania Na+
· wzrasta objętość wyrzutowa serca
· leki tej grupy są stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych, chorobie niedokrwiennej serca czy też nefropatiach
· u chorych z zawałem serca zapobiega powiększeniu LK
· objawy niepożądane: nadmierne obniżenie ciśnienia krwi, nudności, bóle głowy, kaszel, hiperkaliemię
· Kaptopryl
o zawiera ugrupowanie –SH, dzięki niemu zmniejsza zawartość w ustroju wolnych rodników
o powoduje również rozkład bradykininy i zwiększa stężenie kinin (a ten dodatkowo wpływa na rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia)
o spada wydzielanie aldosteronu z nadnerczy (rośnie zawartość K+ we krwi ze wzmożonym wydalaniem Na+, działanie p/arytmiczne)
o dobrze się wchłania z p. pok., t1/2 wynosi 2 h
o u osób z nadciśnieniem zmniejsza przede wszystkim opór obwodowy
o efekty niepożądane: białkomocz, zaczerwienienie skóry, świąd, bóle stawowe, eozynofilia, zaburzenia smaku, niebezpieczny wzrost stężenia K+ przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas
· Enalapryl
o aktywny jest jego metabolit – enalaprylat
o działa do 24 godzin
o w nadciśnieniu jest podawany przez kilka tygodni
· Lisinopryl
§ KININY
- powstają z kininogenu
- 2 podstawowe to bradykinina i kalidyna
- ich powstawanie jest uzależnione od kalikrein (z trzustki)
- w lecznictwie jest używana kalidynogenaza, powoduje ona zwiększone wytwarzanie endogennej bradykininy, jest używana w celu rozszerzenia naczyń krwionośnych i poprawy ukrwienia kończyn
- działania niepożądane: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, biegunki, objawy uczulenia
- bradykinina jest rozkładana przez kinazy do nieaktywnych peptydów o krótszym łańcuchu
- leki z grupy IKA zwiększają stężenie bradykininy
- bradykinina przenosi bodźce bólowe w rdzeniu kręgowym, stymuluje zakończenia nerwowe wrażliwe na bodźce nocyceptywne, podana śródskórnie wywołuje ból
- kininy odgrywają dużą rolę w procesie zapalnym, silniej od histaminy rozszerzają naczynia i zwiększają ich przepuszczalność, powodują skurcz oskrzeli
- rozróżniamy receptory kininowe B1 i B2 (przekazywanie pobudzenia jest związane z IP3/DAG), a w przypadku BK1 także kanały wapniowe
- w lecznictwie stosuje się inhibitory kalikreiny – aprotyninę (w stanach patologicznego wzmożenia aktywności enzymów proteolitycznych w OZT, zapaleniu otrzewnej i wstrząsie)
- substancja P
· peptyd składający się z 11 aa
· bierze udział w przekazywaniu bodźców z pierwszego na drugi neuron czuciowy w rdzeniu kręgowym
· mechanizm p/bólowy morfiny związany jest częściowo z hamowaniem uwalniania substancji P
· wywołuje ona rozszerzenie naczyń krwionośnych i skurcz mięśni gładkich jelit
5
edvin