NLPZ.doc

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Katedra i Zakład Farmakologii

Określenia „niesteroidowy lek przeciwzapalny” użyto po raz pierwszy w odniesieniu do fenylbutazonu, zastosowanego w praktyce klinicznej w 3 lata po wykazaniu spektakularnych właściwości przeciwzapalnych glikokortykosteroidów.

Histamina

·         czasy antyczne:

o       kora wierzby, topoli

o       suszone liście borówek

·         wiek dziewiętnasty:

o       salicylany 

·         wiek dwudziesty:

o       większość stosowanych NLPZ

Mechanizm działania

W 1971 roku sir John Vanezasugerował, że mechanizm działania NLPZ może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn przez hamowanie enzymu - cyklooksygenazy.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują aktywność cyklooksygenaz.

Niektóre (ketoprofen i diklofenak) hamują dodatkowo aktywność lipooksygenazy.

Cyklooksygenzy

Na początku lat 90-tych wysunięto hipotezę, że istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy:

COX-1 i C0X-2.

C0X-3

C0X-2

·         indukowana np. przez:

o       endotoksyny, cytokiny

o       hormony w jajnikach i błonach płodowych

·         wytwarzana w tkankach podczas procesów naprawczych

·         kontrola apoptozy (?)

Centrum aktywne

·         wąski, hydrofobowy kanał

·         obecność waliny w pozycji 523 w COX-2 zamiast izoleucyny w COX-1

·         blokowanie COX-1 - kompetycyjne, odwracalne

·         blokowanie COX-2- nieodwracalne, zależne od czasu

Działanie prostanoidów

·         wpływ na naczynia:

o       skurcz - PGF2a, TXA2

o       rozkurcz - PGE2/ PGI2

·         wpływ na agregację płytek krwi:

o       wzrost - TXA2

o       zmniejszenie - PGI2

·         wpływ na oskrzela:

o       skurcz - PGF2a

o       wzrost sekrecji – LT

·         wpływ na nerki:

o       hamowanie retencji wody i sodu - PGE2

·         wpływ na przewód pokarmowy:

o       regulacja mikrokrążenia - PGE2, PGI2

o       wzrost wydzielania śluzu i wodorowęglanów PGE2

o       zmniejszenie produkcji HCI

Odczyn zapalny

·         najważniejsza - PGE2 (PGG2 ?)

·         w podwzgórzu PGE2 - silny czynnik gorączkotworczy wytwarzanym pod wpływem pirogenów i Il-1

·         inne mediatory - leukotrieny, tromboksany, wolne rodniki tlenowe

Działanie NLPZ

♦ PRZECIWZAPALNE

(obwodowe)

♦ PRZECIWBÓLOWE

(obwodowe i ośrodkowe)

♦ PRZECIWGORĄCZKOWE

(ośrodkowe)

♦ ANTYAGREGACYJNE

NLPZ vs OPIATY

·         nie wywołują tolerancji i uzależnienia

·         nie mają (lub słabe) działania sedatywnego

·         nie tłumią ośrodka oddechowego 

·         mają górny pułap działania

Zastosowanie NLPZ

Powszechne dolegliwości bólowe:

♦  bóle głowy

♦  migrena

♦  bolesne miesiączkowanie

♦  bóle zębów

Schorzenia układu ruchu:

♦ reumatoidalne zapalenie stawów

♦  zesztywniające zapalenie stawów

♦  zapalenie ścięgien, kaletek stawowych

♦ choroba zwyrodnieniowa stawów

♦ zapalenia stawów w chorobach ogólnoustrojowych (np. łuszczyca, choroby zapalne jelit)

Inne schorzenia:

♦  urazy sportowe

♦  gorączka

♦  zawał serca, udar mózgowy

♦  dna moczanowa

♦  zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla

♦  bóle pooperacyjne, nowotworowe

♦  zapalenie osierdzia

Działania niepożądane NLPZ

Przewód pokarmowy

·         górny odcinek:

o       objawy dyspeptyczne

o       owrzodzenia żołądka i dwunastnicy

o       krwawienia 

o       perforacja

·         dolny odcinek:

o       zwężenia

o       nadżerki, owrzodzenia

o       perforacja

o       zapalenie

o       enteropatia (utrata białka, zapalenie, mikrokrwawienie)

·         Ok. 80% pacjentów, u których wystąpiło groźne dla życia powikłanie, nie miało wcześniejszych objawów !

Mechanizm uszkodzenia

1. bezpośrednie działanie miejscowe -tzw. „pułapka jonowa", większość NLPZ to słabe kwasy, niezjonizowane przy pH < 7
2. 1. dyfuzja leku do komórek nabłonka (PH > 7)
   2. jonizacja i „uwięzienie" leku w komórkach
   3. działanie drażniące, niszczenie warstwy śluzu
3. hamowanie syntezy PGs w ścianie żołądka
4. 1. spadekprodukcji śluzu i wodorowęglanów
   2. wzrost wydzielania HCI
   3. spadek ukrwienia
5. hamowanie angiogenezy
6. hamowanie gojenia się owrzodzeń

Czynniki ryzyka

·         choroba wrzodowa w przeszłości

·         wiek > 60 r.ż.

·         większe dawki NLPZ

·         leki obarczone dużym ryzykiem powikłań

·         jednoczesne

·         stosowanie:

o       glikokortykosteroidów

o       antykoagulantów

o       leków alkalizujących (w tym także antagonistów H2)

Zjawisko adaptacji

·         uszkodzenia żołądka spowodowane NLPZ są większe w początkowym okresie leczenia (kilka dni) niż po kilku tygodniach

·         czas leczenia nie jest więc jednoznacznym czynnikiem ryzyka powstawania owrzodzeń

Zapobieganie

·         stosowanie antagonistów receptora H2 zapobiega powstawaniu tylko wrzodów dwunastnicy (nie żołądka)

·         mizoprostol -ma udokumentowane działanii ale nie jest polecany gdyż:

o       źle likwiduje objawy dyspeptyczne

o       źle tolerowany - biegunki, bóle brzucha

o       ryzyko poronienia

·         inhibitory pompy protonowej

·         leki hamujące bardziej wybiórczo COX-2

♦  w fazie badań - NLPZ + tlenek azotu (?):

♦   stymulacja przepływu śluzówkowego

♦   zwiększenie syntezy śluzu

♦   zmniejszenie przylegania neutrofili do śródbłonka naczyń

Leczenie

o       gdy można odstawić NLPZ:

o       inhibitory pompy protonowej

o       antagoniści receptora H2

o       mizoprostol

o       gdy nie można odstawić NLPZ:

o       owrzodzenia -inhibitory pompy protonowej

o       nadżerki -inhibitory pompy...