Wytyczne EFNS dotyczące leczenia stanu padaczkowego u dorosłych

H. Meierkord1, P. Boon2, B. Engelsen3,4, K. Göcke5, S. Shorvon6, P. Tinuper7, M. Holtkamp8
European Journal of Neurology 2010; 17: 348-355
Copyright © 2010 EFNS. Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc.
Data utworzenia: 30.07.2010
Ostatnia modyfikacja: 30.07.2010
http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=53241&l=1076&u=28958630&_tc=6F1F7196387740149B4D9EEAEA0347A5

Tłumaczył dr med. Wojciech Turaj 

(….)

Zalecenia

W celu zapewnienia najlepszej jakości opieki zaleca się stosowanie wewnętrznych protokołów ogólnego postępowania i swoistego leczenia farmakologicznego stanu padaczkowego (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Ogólne postępowanie początkowe

Ogólne postępowanie z chorym w uogólnionym drgawkowym stanie padaczkowym, stanie padaczkowym napadów częściowych złożonych lub przebiegającym z minimalnymi objawami ruchowymi powinno obejmować: ocenę drożności dróg oddechowych i wentylacji, monitorowanie gazometrii w celu wykluczenia kwasicy metabolicznej i niedotlenienia, wymagających niezwłocznego udrożnienia dróg oddechowych i podania tlenu, oraz monitorowanie EKG i ciśnienia tętniczego. W przypadku konieczności należy podać dożylnie glukozę i tiaminę (z preparatów pozajelitowych w Polsce dostępna jest tylko postać i.m. - przyp. red.) oraz wykonać pilne oznaczenia stężenia w surowicy leków przeciwpadaczkowych, elektrolitów (w tym magnezu) i biochemicznych wskaźników czynności wątroby i nerek, a także morfologii krwi z obrazem odsetkowym. Należy pilnie określić przyczynę stanu padaczkowego, która sama może wymagać leczenia (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Początkowe leczenie farmakologiczne uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego i niedrgawkowego stanu padaczkowego

Preferowaną metodą leczenia uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego jest dożylne podanie lorazepamu w dawce 0,1 mg/kg mc. (siła zalecenia A). W zależności od ogólnego stanu chorego lekarz może zdecydować o rozpoczęciu leczenia od mniejszej dawki, wynoszącej 4 mg, powtarzając jej podanie w przypadku nieopanowania stanu padaczkowego w ciągu 10 min (siła zalecenia B). Pojedyncze dożylne wstrzyknięcie 4 mg lorazepamu spowodowało opanowanie stanu padaczkowego u ponad 80% pacjentów, u których leczenie było skuteczne. Jeżeli lorazepam w postaci dożylnej jest niedostępny (np. we Francji [również w Polsce - przyp. red.]), można zamiennie podać diazepam i.v. w dawce 10 mg i bezpośrednio po nim fenytoinę w dawce 18 mg/kg mc. lub równoważną dawkę fosfenytoiny (siła zalecenia A). Nasycającą dawkę fenytoiny należy podać w szybkim wlewie dożylnym (50 mg/min), który jest równie bezpiecznym sposobem postępowania jak stosowanie innych leków przeciwdrgawkowych (siła zalecenia A). Należy jednak pamiętać, że łączny czas wstrzyknięcia diazepamu i wlew fenytoiny wynosi ok. 40 min, podczas gdy podanie lorazepamu trwa jedynie 5 min. Zaleca się podjęcie leczenia przedszpitalnego, a dożylne podanie choremu w uogólnionym drgawkowym stanie padaczkowym 2 mg lorazepamu jest równie skuteczne jak podanie 5 mg diazepamu (siła zalecenia A). Zastosowanie w leczeniu uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego w warunkach pozaszpitalnych pochodnych benzodiazepiny w postaci dożylnej jest równie bezpieczne jak podanie placebo (siła zalecenia A). Dotychczas nie wykazano jednoznacznie dostatecznie dużej skuteczności kwasu walproinowego, aby włączyć go do grupy leków pierwszego wyboru w leczeniu uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego lub innych klinicznych postaci stanu padaczkowego. Stan padaczkowy napadów częściowych złożonych należy leczyć początkowo tak samo jak uogólniony drgawkowy stan padaczkowy (wskazówka dobrej praktyki klinicznej). Większość pacjentów w stanie padaczkowym z minimalnymi objawami ruchowymi, który jest kontunuacją uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego, otrzymała już wcześniej leki przeciwdrgawkowe. W rzadkich przypadkach, kiedy pacjent w stanie padaczkowym z minimalnymi objawami ruchowymi nie otrzymał jeszcze leków przeciwdrgawkowych, należy zastosować takie samo początkowe leczenie jak w uogólnionym drgawkowym stanie padaczkowym (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Ogólne postępowanie w stanie padaczkowym opornym na leczenie

Uogólniony drgawkowy stan padaczkowy nieustępujący w odpowiedzi na początkowe leczenie lekami przeciwdrgawkowymi wymaga leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Leczenie farmakologiczne stanu padaczkowego opornego na leczenie - uogólnionego drgawkowego i przebiegającego z minimalnymi objawami ruchowymi

Ze względu na zwiększające się ryzyko uszkodzenia mózgu i powikłań układowych w leczeniu stanu padaczkowego opornego na leczenie - uogólnionego drgawkowego lub przebiegającego z minimalnymi objawami ruchowymi - proponujemy zastosowanie od razu dożylnego wlewu midazolamu, propofolu lub barbituranu w dawkach wywołujących znieczulenie ogólne. Brak dostatecznie wiarygodnych danych naukowych uniemożliwia sformułowanie zalecenia, który z preparatów znieczulenia ogólnego powinien być lekiem z wyboru. W zależności od leku znieczulającego ogólnie używanego zgodnie z wewnętrznym protokołem danego oddziału zalecamy zwiększanie dawki leku do uzyskania w zapisie EEG czynności z naprzemiennymi okresami wyładowań i stłumienia wyładowań w przypadku stosowania propofolu lub barbituranów albo do przerwania padaczkowej czynności napadowej w przypadku stosowania midazolamu. Zalecany efekt docelowy należy utrzymywać co najmniej przez 24 h. Równocześnie należy rozpocząć podawanie leku, który pacjent będzie otrzymywał przewlekle (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Barbiturany 
Leczenie tiopentalem rozpoczyna się szybkim dożylnym wstrzyknięciem dawki 3-5 mg/kg mc., poprzedzającym szybkie wstrzyknięcie i.v. kolejnych dawek 1-2 mg/kg mc. powtarzanych co 2-3 min do opanowania napadu; leczenie kontynuuje się następnie, stosując wlew dożylny w dawce 3-7 mg/kg mc./h (wskazówka dobrej praktyki klinicznej). Pentobarbital (pierwszy metabolit tiopentalu), dostępny w Stanach Zjednoczonych jako zamiennik tiopentalu, podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym w dawce 5-15 mg/kg mc. w ciągu godziny; leczenie kontynuuje się, stosując wlew dożylny w dawce 0,5-1 mg/kg mc./h; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1-3 mg/kg mc./h (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Midazolam 
Skuteczną początkową dawkę midazolamu, wynoszącą 0,2 mg/kg mc., podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, poprzedzającym ciągły wlew i.v. w dawce 0,05-0,4 mg/kg mc./h (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Propofol 
Leczenie należy rozpocząć od dożylnego podania dawki 2-3 mg/kg mc. w szybkim wstrzyknięciu i.v., podając następnie kolejne dawki 1-2 mg/kg mc. w szybkim wstrzyknięciu i.v. powtarzane do opanowania napadu; leczenie kontynuuje się, stosując ciągły wlew i.v. w dawce 4-10 mg/kg mc./h (wskazówka dobrej praktyki klinicznej). W przypadku starszych osób, u których intubacja i mechaniczna wentylacja byłyby niewskazane, można zastosować inne leki przeciwdrgawkowe niepowodujące znieczulenia ogólnego (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Leczenie farmakologiczne opornego na leczenie stanu padaczkowego napadów częściowych złożonych

W przypadku stanu padaczkowego napadów częściowych złożonych czas upływający do ustąpienia napadu nie ma tak dużego znaczenia jak w uogólnionym drgawkowym stanie padaczkowym. Biorąc pod uwagę możliwe ciężkie powikłania znieczulenia ogólnego, tę opcję leczenia należy zatem odroczyć, stosując wcześniej inne leki przeciwdrgawkowe, które nie wywołują znieczulenia ogólnego. Ze względu na brak dostatecznie wiarygodnych danych naukowych i bezpośrednich porównań poszczególnych leków nie możemy sformułować zalecenia, które z preparatów przeciwdrgawkowych niepowodujących znieczulenia ogólnego należy uznać za leki z wyboru (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Fenobarbital 
Lek podaje się początkowo w dawce 20 mg/kg mc. we wstrzyknięciu dożylnym z szybkością 50 mg/min; kolejne szybkie wstrzyknięcia dożylne wymagają przyjęcia chorego na oddział intensywnej opieki medycznej (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Kwas walproinowy 
Lek podaje się w dawce 25-45 mg/kg mc. we wstrzyknięciu dożylnym z szybkością =<6 mg/kg mc./min (wskazówka dobrej praktyki klinicznej).

Lewetyracetam 
Lek podaje się w dawce 1000-3000 mg we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 15 min (wskazówka dobrej praktyki klinicznej). 
Jeżeli postępowanie lecznicze obejmuje podawanie leków znieczulających ogólnie, należy stosować ten sam protokół, który opisano w przypadku opornego na leczenie uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego.

(…)

* Preparat niedostępny w Polsce może być sprowadzony z zagranicy w ramach importu docelowego.

Piśmiennictwo : http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=53241&l=1076&u=28958630&_tc=6F1F7196387740149B4D9EEAEA0347A5

Komentarz

dr med. Krystyna Niedzielska 
Polskie Towarzystwo Neurofizjologii Klinicznej

Opublikowane ostatnio wytyczne EFNS dotyczące strategii postępowania w leczeniu stanu padaczkowego u dorosłych są uaktualnioną wersją wytycznych z 2006 roku opracowanych przez tą samą grupę ekspertów. Przegląd piśmiennictwa będący podstawą sformułowanych zaleceń poszerzono o najnowsze publikacje z lat 2005-2008.

Co nowego przynoszą nam te wytyczne i czy z wszystkich możemy skorzystać? Jako lek pierwszego wyboru w początkowym leczeniu uogólnionego drgawkowego stanu padaczkowego i stanu padaczkowego napadów częściowych złożonych zalecany jest równie zdecydowanie jak poprzednio lorazepam i.v., który nawet w umiarkowanej dawce 4 mg może przerwać stan padaczkowy u około 80% chorych. Dopiero w sytuacji, gdy lorazepam w postaci dożylnej jest niedostępny, wytyczne zalecają podanie 10 mg diazepamui.v. i bezpośrednio po nim fenytoiny w dawce 18 mg/kg mc. we wlewie dożylnym z szybkością 50 mg/min lub równoważnej dawki fosfenytoiny. Autorzy zwracają uwagę, że wybór procedury wpływa na szybkość interwencji - lorazepam podaje się dożylnie w ciągu zaledwie 5 min, podczas gdy podanie diazepamu i fenytoiny zajmuje łącznie do 40 min. Warto przypomnieć, że w porównaniu z diazepamem lorazepam w większym stopniu wiąże się z białkami osocza i znacznie słabiej rozpuszcza się z tłuszczach, dzięki czemu wolniej przenika do tkanek i pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej. Taka farmakokinetyka decyduje o dłuższym utrzymywaniu się efektu terapeutycznego (6-8 godzin) i ogranicza ryzyko kumulacji w ustroju, zmniejszając ryzyko wystąpienia depresji sercowo-naczyniowej.

Lorazepam od wielu lat stosuje się w leczeniu stanu padaczkowego w USA. W Europie rejestrowano go w postaci dożylnej w procedurach krajowych; dostępny jest m.in. w Wielkiej Brytanii, Hiszpanii lub Niemczech. W Polsce nie zarejestrowano preparatu dożylnego, można go jednak sprowadzić w ramach importu docelowego, na przykład z Niemiec, jako lek o nazwie Tavor w ampułkach 2 i 4 mg. Niedostępna w Polsce jest również fosfenytoina, której jednak nie zarejestrowano w Europie ani w procedurach centralnych, ani krajowych. Dane z piśmiennictwa wskazują, że w odróżnieniu od fenytoiny nie powoduje ona powikłań miejscowych po podaniu dożylnym i może być podawana szybciej.

Autorzy wytycznych stwierdzili, że dostępne obecnie dane naukowe są niewystarczające, aby w leczeniu stanu padaczkowego zalecać jako lek pierwszego rzutu kwas walproinowy. Nie we wszystkich krajach lek ten zarejestrowano do leczenia stanu padaczkowego. W Polsce jest on zarejestrowany do stosowania w tym wskazaniu w procedurze krajowej. Dopuszczono go do stosowania w 1997 roku pod postacią proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych (Depakine 400 mg/4 ml). Pomimo dużej ceny preparat ten jest chętnie stosowany w niektórych ośrodkach zamiast fenytoiny, szczególnie u starszych osób, które są obarczone większym ryzykiem wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca i hipotonii w czasie dożylnego wlewu fenytoiny. Wytyczne EFNS zalecają natomiast podawanie kwasu walproinowego w opornym na leczenie stanie padaczkowym napadów częściowych złożonych.

Autorzy wytycznych podkreślają, że leczenie przedłużającego się stanu padaczkowego powinno odbywać się na oddziale intensywnej opieki medycznej. W leczeniu drgawkowego stanu padaczkowego i mogącego być jego kontynuacją stanu padaczkowego z minimalnymi objawami ruchowymi (subtle status epilepticus) zalecono stosowanie dożylnych środków znieczulenia ogólnego pod kontrolą ciągłego monitorowania EEG. Dawkę nasycającą propofolu lub barbituranów osiąga się w chwili ustąpienia w zapisie EEG wyładowań napadowych i pojawienia się czynności z naprzemiennymi okresami wyładowań i stłumienia wyładowań (burst suppression). Część epileptologów uważa, że czynność z naprzemiennymi okresami wyładowań i stłumienia wyładowań nadal zawiera potencjały napadowe, a zatem znieczulenie należy kontynuować aż do uzyskania ciszy bioelektrycznej. Stosowanie leków znieczulenia ogólnego w leczeniu niedrgawkowego stanu padaczkowego nadal budzi ożywione dyskusje, głównie ze względu na ryzyko powikłań intubacji i śpiączki farmakologicznej. Istotną nowością w omawianych najnowszych wytycznych EFNS jest zalecenie stosowania u chorych w opornym na leczenie niedrgawkowym stanie padaczkowym napadów częściowych złożonych lewetyracetamu i.v. (obok fenobarbitalu i kwasu walproinowego). W Polsce lewetyracetam do podawania dożylnego jest dostępny pod nazwą Keppra jako koncentrat do sporządzania roztworu do iniekcji (500 mg/5 ml). Tę postać leku zarejestrowano w 2006 roku w procedurze centralnej do podawania pozajelitowo u pacjentów, którzy czasowo nie mogą przyjmować leku doustnie. W żadnym kraju nie zarejestrowano jeszcze lewetyracetamu do stosowania w leczeniu stanu padaczkowego. Uwzględnienie go w wytycznych europejskich na podstawie pozytywnych danych z piśmiennictwa poszerzy skromną bazę leków możliwych do zastosowania w przypadkach stanu padaczkowego opornego na leczenie.