Dlaczego cukier szkodzi? - rozmowa z dr Anną Furth
Gdy na pusty żołądek wypijesz dużą szklankę soku owoców albo zjesz kawałek czekolady, we krwi pojawia się ogromna ilość cukru. Im dłużej trwa taka sytuacja, tym gorzej dla białek. Coraz więcej jest dowodów na to, że cukier poważnie uszkadza długo żyjące białka ustroju - twierdzą na łamach "New Scientist" dr Anna Furth z Oxford Research Unit i dr John Harding z Laboratorium Oftalmologicznego Uniwersytetu w Oksfordzie.
Gdy wleje się roztwór białek do stężonego roztworu cukru, cukier powoli wiąże się z białkami, zmieniając na trwałe strukturę ich cząsteczek, a wskutek tego niszczy ich funkcje. Zainteresowanie zjawiskiem wiązania się białka z cukrem, czyli reakcją glikozylacji, wynikło z badań w przemyśle spożywczym. Białka zmienione reakcją wiązania się z cukrem po pewnym czasie stają się żółtobrunatne. Tak zmienione mają mniejszą wartość odżywczą i odstręczają swym wyglądem. Z biegiem lat i my stajemy się coraz bardziej żółtobrunatni. Jest to efekt starzenia się. Nadmiar cukru w pożywieniu powoli atakuje i niszczy białka naszego organizmu. Zapewne znajdziemy na to lekarstwo, ale najlepszą radą, dobrą dla wszystkich, nawet tych, którzy nie są chorzy na cukrzycę, jest unikanie jedzenia słodyczy na pusty żołądek. Najbardziej przekonywającym przykładem glikozylacji białek są zmiany zachodzące w białkach soczewki oka. Gdy umieści się wypreparowaną soczewkę ludzkiego oka w stężonym roztworze glukozy, mętnieje i upodabnia się do soczewki oka dotkniętego zaćmą. Cukrzyca jest chorobą, która takie właśnie zmiany wywołuje w organizmie, ponieważ w przebiegu tego schorzenia wzrasta poziom glukozy we krwi. U chorych na cukrzycę katarakta występuje, co najmniej 5 razy częściej niż u reszty populacji, większa też jest skłonność do miażdżycy naczyń tętniczych, a także do powikłań w czynności nerek i układu krążenia. We wszystkich tych powikłaniach związanych z cukrzycą mamy najprawdopodobniej do czynienia z efektem glikozylacji białek.
Nieodwracalne reakcje
Glikozylowane białka bardzo różnią się od białek normalnych, a także od normalnie występujących nieszkodliwych glikoprotein. Wprawdzie również w glikoproteinach do cząsteczek białka są doczepiane cząsteczki cukrów, ale ta reakcja jest starannie kontrolowana w procesie syntezy przez reakcje enzymatyczne. Glikozylacja natomiast występuje spontanicznie, a jej szybkość zależy głównie od stężenia cukru. Reakcja ta zachodzi w obecności każdego cukru, który ma wolną grupę karbonylową (C=O) Najczęściej mamy do czynienia z reakcją powodowaną przez cząsteczki glukozy. Tylko dwa typy grup chemicznych występujących w cząsteczkach aminokwasów, z których zbudowane są białka, ulegają glikozylacji: wolne grupy aminowe lizyny i tak zwana końcowa grupa aminowa na aminowym końcu łańcucha białkowego.
Jeszcze w 1912 r. Francuz Louis Maillard pracował nad trójstopniową reakcją prowadzącą do zbrązowienia białek pod wpływem kontaktu z cukrami. Pierwszy stopień reakcji daje produkt zwany zasadą Schiffa; ta reakcja jest łatwo odwracalna po prostu przez obniżenia stężenia glukozy. Część jednak zasad Schiffa przechodzi w tzw. produkt reakcji Amadoriego, stanowiący wysoce niepożądany związek chemiczny, z wolną, chemicznie reagującą grupą karbonylową. Produkt reakcji Amadoriego wchodzi w reakcję z aminokwasami występującymi na innych, niezmienionych jeszcze cząsteczkach białek, Tworzą się wiązania krzyżowe i powstają nieodwracalne duże kompleksy, złożone z wielu cząsteczek białek. Przez chemików zajmujących się produktami żywnościowymi zostały one nazwane agregatami Maillarda, zaś przez diabetologów związkami AGE (od ang. advanced glycation end products). W nazwie tej zawarta jest informacja, że związki te nieuchronnie powstają z upływem czasu. Mogą one być w ustroju pożerane przez komórki zwane makrofagami, lecz zjawisko to może jednak wywołać uboczne, niepożądane reakcje w tkankach otaczających. Powikłania w stanie zdrowia występują - i bardzo powoli postępują - zarówno u chorych na cukrzycę jak i w procesie starzenia się; tak samo powoli, jak proces glikozylacji oraz proces powstawania krzyżowych wiązań. Wystarczy kilka godzin, by uzyskać produkty zwane AGE. Reakcja glikozylacji nie jest reakcją katalizowaną, a szybkość jej przebiegu zależy głównie od dwóch czynników: stężenia substancji ze sobą reagujących i czasu trwania kontaktu cząsteczek reagujących. Oba te czynniki są bardzo podwyższone w przebiegu nieleczonej cukrzycy. W schorzeniu tym po spożyciu węglowodanów w osoczu krwi szybko wzrasta stężenie cukru resorbowanego z jelit. Bez podania insuliny, która przyspiesza zużycie glukozy przez rozmaite tkanki i narządy ustroju, poziom glukozy we krwi znacznie wzrasta i taki pozostaje przez kilka godzin. Są to warunki sprzyjające glikozylacji białek ustrojowych.
Ale chorzy na cukrzycę nie są jedyną grupą ludzi narażonych na działanie wysokich stężeń glukozy. Każdy, kto na pusty żołądek spożyje 50 gramów czystej glukozy (lub 3/4 tabliczki czekolady czy 500 g soku owocowego), doprowadzi do znacznego wzrostu poziomu glukozy we krwi. Zjawisko to opisywane jest graficznie "krzywą tolerancji glukozy", która odzwierciedla jego przebieg w czasie. Pod krzywą znajduje się obszar zagrożenia glikozylacją. Zwiększa się on upływem lat, poczynając od wieku średniego. Im jesteśmy starsi, tym dłużej narażeni jesteśmy na przedłużone działanie glukozy i jej wyższe stężenie we krwi po spożyciu cukru.
Tak, więc glikozylacja jest potencjalnym zagrożeniem dla wielu z nas, nie tylko tych, którzy chorują na cukrzycę. Jak dotąd jednak świat lekarski nie bardzo się tą sprawą przejmował. Powszechnie, bowiem przyjmowano, że większość substancji białkowych jest stale zastępowana przez nowe cząsteczki białka niezwiązanego z cząsteczkami glukozy. Jest to proces normalnego "obrotu" biochemicznego białek, które nie przekroczyły drugiego stadium glikozylacji, czyli nie przeszły w produkt reakcji Amadoriego. Ostatnie badania wykazały jednak, że istnieją co najmniej dwa powody, dla których zagrożenie glikozylacją należy traktować poważnie.
Po pierwsze, wiele białek przekształconych w produkt reakcji Amadoriego źle funkcjonuje. Na przykład albumina, która jest istotnym składnikiem osocza krwi, po glikozylacji traci zdolność wiązania wyższych (o długim łańcuchu) kwasów tłuszczowych. Lipoproteiny - białka przenoszące cholesterol - które uległy glikozylacji, nie są rozpoznawane przez receptory na powierzchni komórek, Oba te fakty zaburzają przemianę substancji tłuszczowych i cholesterolu i mogą prowadzić do rozwoju schorzenia naczyń wieńcowych serca. Trzecim znanym skutkiem glikozylacji jest to, że immunoglobulina G, z której zbudowane są najczęściej występujące w organizmie przeciwciała, gorzej wiąże się i gorzej neutralizuje toksyny bakteryjne, np. streptolizynę.
Drugim powodem, dla którego należy liczyć się poważnie ze skutkami glikozylacji, jest fakt, że niektóre białka cechuje znaczna trwałość. W tych przypadkach biochemiczny obrót białek nie powoduje ich usuwania. Wówczas produkty reakcji Amadoriego przechodzą w kompleksy AGE. Takimi białkami czynnościowo niezmiernie ważnymi są: krystalina występująca w soczewce oka oraz mielina, z której zbudowane są osłonki włókien nerwowych. Glikozylacja mieliny może prowadzić do uszkodzenia nerwów, co zdarza się w przebiegu cukrzycy, zaś glikozylacja krystaliny zmniejsza przezroczystość soczewki oka. Przyczyną biofizyczną tych zmian jest fakt, że glikozylacja jakiegokolwiek białka zaburza równowagę ładunków elektrycznych na powierzchni białka, zmieniając tym samym jego powiązania z cząsteczkami wody w środowisku, a także zmieniając interakcje z innymi związkami chemicznymi. Cząsteczki krystaliny tworzą po glikozylacji słabo uwodnione kompleksy i dlatego są nieprzezroczyste. To prowadzi do powstawania zaćmy.
Specjaliści zajmujący się cukrzycą są szczególnie zainteresowani trzecim długo żyjącym białkiem. Jest nim kolagen, białko wchodzące w skład skóry właściwej, ścięgien i co najważniejsze - tzw. błon podstawowych. Jakość struktury tych błon decyduje o selektywnym przenikaniu substancji przez ścianę naczyń włosowatych, na przykład tych, od których zależy filtrowanie krwi w nerkach. Te struktury bardzo często ulegają uszkodzeniu u chorych, u których występują tzw. wtórne skutki cukrzycy, a także u ludzi w starszym wieku. Kolagen wchodzący w skład struktury błon podstawowych naczyń włosowatych wykazuje szczególną budowę. Tworzy mianowicie trójwymiarową sieć o dużych okach, utrzymującą inne składniki błony podstawowej. Badania laboratoryjne wykazały, że glikozylacja utrudnia powstawanie trójwymiarowych sieci z tego kolagenu. Tak więc jest wysoce prawdopodobne, że spośród wszystkich szkód, jakie glikozylacja może powodować w organizmie, ta jest najgroźniejsza.
Najlepiej jest zapobiegać
Ale jak? Istnieje możliwość stworzenia leku, który by ochraniał narażone na glikozylację grupy aminowe białek w pierwszym stopniu reakcji albo zapobiegałby powstawaniu wiązań krzyżowych w trzecim stopniu. W badaniach laboratoryjnych udaje się zapobiec pierwszemu stopniowi dzięki aspirynie. Cząsteczka aspiryny przenosi swą grupę acetylową (CH3CO) na łańcuchy białkowe, co częściowo zapobiega glikozylacji. Dlaczego tak się dzieje - nie jest jak dotąd jasne. Nie polega to po prostu na wiązaniu się tych grup z miejscami, które ulegną glikozylacji. Aspiryna jest w stanie uchronić białka nawet w tym przypadku, gdy do glikozylacji dochodzi w innej części cząsteczki białka niż ta, którą aspiryna reaguje. Jakikolwiek jest ten mechanizm ochronny, białka zmienione pod wpływem aspiryny nie tworzą krzyżowych wiązań, a to jest już ogromnie ważne.
Kłopot polega na tym, że sama aspiryna także może powodować zmiany w strukturze białek i inicjować destrukcyjne procesy. W każdym razie jednak nie powoduje rozfałdowywania się łańcuchów polipeptydowych, z których białka są zbudowane (jeden z rodzajów denaturacji białka), ani też mętnienia soczewki oka. Co więcej - chroni ją przed zmętnieniem pod wpływem działania cyjanków i niektórych cukrów.
Badania wykazały. że aspiryna zapobiega glikozylacji albumin. Potwierdzono na materiale klinicznym ochronne działanie aspiryny w stosunku do białek siatkówki i soczewki oka. Białka oka są niezmiernie użyteczne w badaniach leków przeciw glikozylacji, ponieważ są to białka długo żyjące, a zmiany w nich zachodzące kumulują się z upływem czasu. Zaćmę mogą powodować zmiany w białku spowodowane przez różne chemicznie czynne substancje, niemniej jednak zmiany wywołane przez glukozę stanowią przyczynę najczęstszą.
Badacze z Laboratorium Oftalmologicznego w Oksfordzie stwierdzili ostatnio korzystne działanie zapobiegające powstawaniu zaćmy przez inny niż aspiryna lek - tzw. ibuprofen. Jest to - tak jak aspiryna - lek przeciwzapalny. Ibuprofen nie ma grup acetylowych nie może wywierać swego działania ochronnego przez acetylowanie. Dlaczego więc wzbudził zainteresowanie badaczy? Dr Edward Cotlier z Cornell University w Nowym Jorku pierwszy stwierdził, że aspiryna chroni przed zaćmą chorych leczonych na gośćcowe zapalenie stawów. W Oksfordzie przeprowadzono badania porównawcze dwóch grup pacjentów - tych, u których zaćma wystąpiła, i tych, u których do tej zmiany nie doszło. Obie grupy dobrane były po względem wieku. Badania przeprowadzono w celu stwierdzenia czynników ryzyka, które dotknęły jedną grupę pacjentów, a oszczędziły drugą. Pytano również o leki, jakie pacjenci pobierali. Z badań tych wynikało, że przed zaćmą chroni aspiryna, paracetamol i ibuprofen. Wyniki tych badań potwierdził dr Hockwin z Bonn. Zostały one także potwierdzone w Indiach.
Nie sposób określić na czym polega wspólny mechanizm działania ochronnego wymienionych leków, Najprawdopodobniej w efekcie końcowym zapobiegają one glikozylacji białek soczewki oka. Aspiryna i ibuprofen pobudzają wydzielanie insuliny, co obniża poziom glukozy w krwi. Byłoby interesujące przebadanie efektu działania tych leków na inne białka, poza białkami soczewki. Leki, które zapobiegają powstawaniu kompleksów AGE, zapewne blokują grupy karbonylowe produktów reakcji Amadoriego. Takie działanie zapobiega tworzeniu się wiązań krzyżowych z innymi białkami przez wiązanie się z ich grupami aminowymi. Skuteczność przypisuje się lekom przeciwgośćcowym - penicylaininie i aminogwanidynie. Badania przeprowadzone na szczurach cierpiących na cukrzycę, którym podawano aninogwanidynę, wykazały. że u tak leczonych zwierząt nie doszło do powstania wiązań krzyżowych w ścianie aorty ani do pogrubienia błon podstawowych naczyń, co jest zjawiskiem typowym, określanym jako powikłanie w przebiegu cukrzycy. Jak dotychczas jednak nie wiadomo, w jaki sposób lek ten chroni przed skutkami glikozylacji.
Idea stworzenia leku zapobiegającego glikozylacji jest niezmiernie atrakcyjna mógłby to być współczesny eliksir młodości, lek zapobiegający wtórnym skutkom cukrzycy, a także oczywiście źródło niezmiernych dochodów dla przemysłu farmaceutycznego. Niemniej jednak należy stwierdzić, że już dzisiaj dysponujemy o wiele prostszym środkiem zapobiegającym glikozylacji - jest nim po prostu zmniejszenie spożycia cukru. Wzrosło ono niepomiernie w ciągu ostatnich 200 lat. W tym samym czasie zwiększyła się częstotliwość występowania cukrzycy i choroby wieńcowej serca. Chociaż ciągle trwa gorąca dyskusja na temat wpływu glukozy na powstawanie zmian patologicznych, to zmiana w kształcie krzywych ilustrujących tolerowanie glukozy jest bezdyskusyjna. Organizm nasz z wiekiem nie może sobie poradzić z większą ilością spożywanego czystego cukru. Poziom glukozy po spożyciu cukru gwałtownie wzrasta i przez ponad godzinę pozostaje na wysokim poziomie. Tym dłużej, im jesteśmy starsi...
Zmienić zwyczaje dietetyczne
Głównym argumentem przeciwko spożywaniu słodyczy jest mechanizm glikozylacji białek. Tylko pierwsza reakcja glikozylacji wymaga obecności wolnych cząsteczek glukozy. Ponieważ drugi etap glikozylacji jest reakcją nieodwracalną, produkt reakcji Amadoriego pozostaje w organizmie tak długo, aż nie zostanie usunięty w procesie przebudowy danego białka. W przypadku białek długo żyjących, jak np. kolagen występujący w błonach podstawowych, produkt reakcji Amadoriego pozostaje wystarczająco długo, by wytworzyły się wiązania krzyżowe i kompleksy AGE.
Glukoza nie jest potrzebna ani do przekształcenia zasad Schiffa w produkty reakcji Amadoriego, ani też dla przekształcenia tych produktów w kompleksy AGE. Najprostszym dowodem na to jest dodanie białek do probówki zawierającej roztwór glukozy. Jeżeli po pewnym czasie inkubacji usunie się z probówki glukozę, produkty reakcji Amadoriego wytwarzają nadal wiązania krzyżowe. Co więcej, proces ten ulega przyśpieszeniu. Wstępne badania dowodzą, że podobnie dzieje się w organizmie człowieka. Krótkie narażenie organizmu na nagły wzrost stężenia glukozy we krwi, np. po spożyciu na pusty żołądek połowy tabliczki czekolady, powoduje powstanie wystarczającej ilości zasad Schiffa, by przez następne kilka dni powstawały z nich produkty reakcji Amadoriego. Jeżeli sprawa dotyczyć będzie długo żyjących białek, powstaną kompleksy AGE. Tak więc, przenosząc wyniki badań laboratoryjnych do praktyki, należy odradzać jedzenie słodyczy. Należy więc zalecić ludziom wchodzącymi w wiek średni oraz ludziom w starszym wieku, by zmienili swe zwyczaje dietetyczne i odżywiali się zgodnie ze wskazówkami, jakich udziela się chorym na cukrzycę. Węglowodany powinny być spożywane wyłącznie w mieszaninie z pokarmem białkowym, tłuszczami i produktami włóknistymi. Nie należy natomiast spożywać słodyczy, w szczególności na pusty żołądek.
Niebezpieczeństwo nie tkwi jedynie w cukrze buraczanym, czyli sacharozie. Sacharoza jest dwucukrem, który ulega w organizmie przekształceniu na cukry proste, glukozę i fruktozę. Oba te cukry mają wolną grupę karbonylową potrzebną dla glikozylacji. Dr Suarez z New York College zwrócił ostatnio uwagę na fruktozę jako związek chemiczny warunkujący u ludzi proces glikozylacji. W próbówkach laboratoryjnych fruktoza niszczy białka szybciej niż glukoza. Hemoglobina, białko przenoszące tlen we krwi ulega reakcji glikozylacji pod wpływem fruktozy pięć razy szybciej niż pod wpływem glukozy. W stosunku do albuminy stwierdzono w obecności fruktozy 10-krotnie szybsze występowanie wiązań krzyżowych. Zawartość fruktozy w pożywieniu rzadko może prowadzić do podwyższenia poziomu fruktozy we krwi. Natomiast niektóre komórki naszego organizmu potrafią przekształcać glukozę we fruktozę. Na skutek tego u chorych na cukrzycę spotyka się podwyższone stężenie fruktozy w niektórych tkankach, a mianowicie w soczewce oka i komórkach nerwowych. Gdybyśmy umieli przeszkodzić takiemu przekształceniu zapobieglibyśmy efektom glikozylacji. Prace nad procesem glikozylacji napotykają trudności metodyczne, dotyczące w szczególności ilościowego określania szybkości powstawania produktów reakcji i wiązań krzyżowych. Badania są w toku. Osoby z różnych przyczyn leczone aspiryną zapewne korzystają przy tej okazji z jej działania zapobiegającego procesowi glikozylacji. Najważniejsze jednak jest powstrzymywanie się od spożywania słodyczy pomiędzy głównymi posiłkami dnia.
abracham12