Czajka-Francuz Paulina - Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [cukrzyca].pdf - medycyna - magzielony

Artykuł poglądowy/ Review article

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań

sercowo-naczyniowych

The role of postprandial hyperglycaemia in the development

of cardiovascular complications

Paulina Czajka-Francuz

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3, 1: 28-37

Słowa kluczowe: cukrzyca, hiperglikemia poposiłkowa, choroby układu sercowo-naczyniowego.

Key words: diabetes mellitus, postprandial hyperglycaemia, cardiovascular disease.

Streszczenie

Hiperglikemia poposiłkowa to obecnie uznawany, niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wciąż nie jest jednak

rutynowo oznaczana w diagnostyce i monitorowaniu pacjentów z cukrzycą typu 2. W niniejszej pracy omówiono badania epidemio-

logiczne i interwencyjne, w których oceniano wpływ leczenia hiperglikemii oraz hiperglikemii poposiłkowej na rokowanie chorych

na cukrzycę typu 2. Przedstawiono mechanizmy, przez które hiperglikemia poposiłkowa najprawdopodobniej przyczynia się do przy-

spieszenia procesów miażdżycowych, oraz możliwości jej leczenia. W świetle obecnej wiedzy wydaje się, że oznaczanie hiperglikemii

poposiłkowej oraz jej leczenie powinno stać się standardem w monitorowaniu chorych na cukrzycę typu 2.

Abstract

Postprandial hyperglycaemia is considered to be an independent risk factor of cardiovascular disease. However, it is still not

routinely used in diagnosis and monitoring of type 2 diabetic patients. In this paper, epidemiological and interventional studies

evaluating the effect of postprandial hyperglycaemia treatment on the prognosis of type 2 diabetic patients are analyzed. Putative

mechanisms of acceleration of the atherosclerotic process by postprandial hyperglycaemia as well as the possibilities of treatment

are discussed. According to the current evidence, it appears that determination and treatment of postprandial hyperglycaemia

should become standard in monitoring type 2 diabetic patients.

Wstęp

Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią

przyczynę ponad 80% zgonów u chorych na cukrzycę

typu 2. Głównym celem leczenia cukrzycy jest zapobie-

ganie odległym powikłaniom zarówno mikronaczynio-

wym, jak i makronaczyniowym, wpływającym na skró-

cenie oczekiwanego czasu przeżycia w porównaniu

z populacją ogólną średnio o 10–15 lat. Uważa się, że

hiperglikemia 4–5-krotnie przyspiesza rozwój miażdży-

cy tętnic u diabetyków, co spowodowało uznanie cu-

krzycy w 2001 r. w 3. raporcie zespołu specjalistów Na-

rodowego Programu Edukacji Cholesterolowej ( Adult

Treatment Panel III of the National Cholesterol Education

Program – ATP NCEP III) [1] za ekwiwalent choroby

wieńcowej. Cukrzycę typu 2 stwierdza się u 40–50% ho-

Adres do korespondencji:

lek. Paulina Czajka-Francuz, ul. Kisielewskiego 11/18, 41-219 Sosnowiec, e-mail: paulinaczajka@op.pl

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

spitalizowanych na oddziałach kardiologicznych [2].

Przyspieszając procesy miażdżycowe, cukrzyca ujawnia

się w różnych postaciach klinicznych choroby wieńco-

wej (niewydolność krążenia, zawał serca, nagły zgon

sercowy), naczyń mózgowych (udar mózgu, przemijają-

cy atak niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack

– TIA), tętnic obwodowych (chromanie przestankowe)

lub trzewnych.

Powikłania naczyniowe stanowią często przyczynę

poważnego kalectwa, przyczyniając się do pogorszenia

jakości życia chorych na cukrzycę – retinopatia cukrzy-

cowa jest najczęstszą przyczyną ślepoty wśród osób do-

rosłych na świecie, nefropatia cukrzycowa odpowiada

za rozwój niewydolności nerek u ok. 30% chorych, a ze-

spół stopy cukrzycowej stanowi częstą przyczynę am-

putacji, przyczyniając się do niezwykle wysokich kosz-

tów leczenia cukrzycy.

W badaniach klinicznych z randomizacją udowodnio-

no, że intensywna kontrola glikemii oraz czynników ryzy-

ka sercowo-naczyniowego (nadciśnienia, hiperlipidemii,

otyłości, palenia papierosów i in.) zapobiega rozwojowi

powikłań makronaczyniowych i mikronaczyniowych za-

równo u pacjentów z cukrzycą typu 1 [3], jak

i 2 [4–7]. Wyniki wymienionych badań ( UKPDS, DCCT, Ku-

mamoto Study, Steno-2 Study ) wskazują, że aby zapobiec

progresji powikłań sercowo-naczyniowych, konieczne jest

wczesne rozpoznawanie oraz intensywne leczenie hiper-

glikemii. Szczególną rolę w patogenezie powikłań serco-

wo-naczyniowych odgrywa hiperglikemia poposiłkowa.

Mimo że stężenie HbA 1c pozostaje standardem dłu-

goterminowej kontroli cukrzycy, coraz szerzej dyskutuje

się o wpływie hiperglikemii poposiłkowej jako niezależ-

nego czynnika ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Sugeruje się, iż pacjenci z większymi wahaniami glike-

mii oraz wyższymi wartościami glikemii poposiłkowej

mogą charakteryzować się wyższym ryzykiem sercowo-

-naczyniowym [8, 9]. Osiąganie docelowych wartości

HbA 1c może więc nie być wystarczające. Hipotezę tę po-

twierdza zjawisko bardziej nasilonego stresu oksydacyj-

nego oraz zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych

w warunkach zmiennej hiperglikemii niż w warunkach

stałej hiperglikemii [10].

Jednym z pierwszych badań, w których zwrócono

uwagę na rolę hiperglikemii poposiłkowej, było Diabe-

tes Intervention Study [11], którego wyniki potwierdzono

później w badaniu DECODE. W badaniu DECODE wyka-

zano, iż glikemia poposiłkowa zwiększa w znacznie

większym stopniu występowanie ryzyka zachorowania

i zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowe-

go niż stężenie HbA 1c lub glikemia na czczo. Rolę hiper-

glikemii poposiłkowej potwierdzają inne prace – w ba-

daniu Hoorn przeprowadzonym u starszych osób bez

cukrzycy wykazano, iż wartość glikemii w 2 godz. po do-

ustnym obciążeniu glukozą wiązała się ze zwiększoną

śmiertelnością badanych [12]. W innych pracach – Ho-

nolulu Heart Program oraz Diabetes Intervention Study,

stwierdzono istotną korelację dodatnią między pozio-

mem hiperglikemii w 1. godz. po posiłku a wystąpie-

niem choroby niedokrwiennej serca [13]. W badaniach

Hanefelda [14] udowodniono istnienie związku między

czasem trwania hiperglikemii poposiłkowej a wzrostem

grubości błony wewnętrznej i środkowej naczyń. Z kolei

w badaniu Framingham Offspring Study dowiedziono, iż

wartość glikemii w 2 godz. po obciążeniu glukozą sta-

nowi niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczy-

niowych, zwiększając ryzyko względne o 40% [15].

Obecnie hiperglikemię poposiłkową uznaje się za istot-

ny czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Diagnostyka hiperglikemii poposiłkowej

Hiperglikemia poposiłkowa stanowi duży problem

diagnostyczny. Cukrzyca jest wykrywana i monitorowa-

na głównie za pomocą glikemii na czczo; w ten sposób

wiele przypadków hiperglikemii poposiłkowej oraz nie-

prawidłowej tolerancji glukozy (wartości w 2. godz. testu

OGTT między 140 a 200 mg/dl) pozostaje niewykrytych

i nieleczonych. Ponadto nawet zastosowanie testu do-

ustnego obciążenia glukozą (ang. oral glucose tolerance

test – OGTT) nie umożliwia w pełni wykrycia tego zabu-

rzenia, gdyż jego wyniki nie są łatwo powtarzalne (WHO

zaleca jego 2-krotne powtórzenie w celach diagnostycz-

nych), a wchłanianie 75 g glukozy nie odpowiada proce-

som trawienia mieszanego posiłku zawierającego biał-

ko, tłuszcz i węglowodany. Stwierdzono jednak silną

korelację (r=0,90) między wartościami glikemii po obcią-

żeniu glukozą oraz po posiłku mieszanym [16]. Uznanym

wskaźnikiem długoterminowej kontroli cukrzycy jest

stężenie hemoglobiny glikowanej HbA 1c . Każdy wzrost

stężenia HbA 1c o 1% odpowiada zwiększeniu wystąpie-

nia ryzyka powikłań o 21% [6]. Stężenie HbA 1c to wypad-

kowa stężeń glikemii w ciągu ostatnich 3 mies. Ocenia

się, iż hiperglikemia poposiłkowa odpowiada za 60–80%

stężenia hemoglobiny glikowanej [17]. Oznaczanie he-

moglobiny glikowanej oraz glikemii przygodnej u pa-

cjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy stanowi skutecz-

ny sposób wykrywania hiperglikemii poposiłkowej.

Alternatywnymi metodami wykrywania i monitorowa-

nia hiperglikemii poposiłkowej mogą być ciągłe monito-

rowanie glikemii, dobowy profil glikemii lub oznaczanie

stężenia 1,5-anhydro-D-glucitolu (1,5-AG). Ta ostatnia

metoda jest szczególnie przydatna w oznaczaniu ostrej

hiperglikemii, w tym poposiłkowej, pozwalając na moni-

torowanie wartości w zakresie okołonormoglikemii , pod-

czas gdy stężenie HbA 1c zmienia się przede wszystkim

w warunkach umiarkowanych i wysokich wartości hi-

perglikemii [18].

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Paulina Czajka-Francuz

Patogeneza hiperglikemii poposiłkowej

Patogeneza hiperglikemii poposiłkowej wiąże się

ściśle z patogenezą cukrzycy. W warunkach nasilonej

insulinooporności dochodzi do wyczerpania trzustko-

wych rezerw insuliny i jej względnego niedoboru. Istotną

rolę w patogenezie hiperglikemii poposiłkowej przypisuje

się także genetycznie uwarunkowanym jakościowym za-

burzeniom wydzielania insuliny, takim jak brak wczesnej

fazy wydzielania insuliny czy zaburzenia pulsacyjnego

wydzielania tego hormonu [19]. Niedawno udowodnio-

no, iż zmniejszenie częstości występowania cukrzycy de

novo obserwowane w wielu badaniach, w których sto-

sowano ACE-inhibitory lub antagonistów receptora AT 1 ,

wiąże się z aktywnością lokalnego układu renina-angio-

tensyna. Wytwarzana lokalnie w trzustce i działająca

parakrynnie angiotensyna II zmniejsza wydzielanie in-

suliny w sposób zależny od dawki. Lau i wsp. [20] wyka-

zali, iż angiotensyna II w sposób zależny od wielkości

dawki zmniejsza wydzielanie insuliny przez komórki β ,

a blokada ta była całkowicie zniesiona przez zastoso-

wanie antagonisty receptora dla AT 1 – losartanu.

Brak wczesnej fazy wydzielania insuliny jest czułym

prognostykiem rozwinięcia się cukrzycy typu 2, nawet mi-

mo prawidłowych wartości glikemii. Udowodniono, że

utrata wczesnej fazy wydzielania powoduje upośledzenie

tolerancji glukozy po posiłku u osób bez cukrzycy [21].

Brak, opóźnienie lub osłabienie wczesnej fazy wydzielania

insuliny upośledza wykorzystywanie glukozy w tkankach,

wpływa na przedłużenie późnej fazy wydzielania insuliny

oraz uniemożliwia wczesne poposiłkowe hamowanie syn-

tezy glukozy w wątrobie, przyczyniając się do nasilenia

hiperglikemii. Wykazano, iż w cukrzycy typu 2 przywróce-

nie wczesnej fazy za pomocą krótko działających analo-

gów insuliny w znaczący sposób poprawia tolerancję glu-

kozy, zmniejszając jej wydzielanie endogenne [22].

hiperglikemia poposiłkowa stanowi lepszy prognostyk

retinopatii cukrzycowej niż stężenie HbA 1c , a w Kuma-

moto Study wykazano, iż redukcja hiperglikemii poposił-

kowej zmniejszyła progresję nefropatii i retinopatii.

Molekularne mechanizmy oddziaływania

hiperglikemii poposiłkowej

Hiperglikemia poposiłkowa przyczynia się do wzro-

stu częstości występowania powikłań sercowo-naczy-

niowych przez wiele wzajemnie na siebie oddziałują-

cych, ciągle poznawanych mechanizmów. Na procesy te

składają się m.in. dysfunkcja śródbłonka, nasilenie stre-

su oksydacyjnego, wzrost procesów zapalnych, nasile-

nie procesów krzepnięcia oraz zmiana metabolizmu

tkanki łącznej naczyń.

Wzrost aktywności oksydacyjnej osocza

– nasilenie stresu oksydacyjnego

Tworzenie peroksyazotynu, silnego utleniacza, może

być szczególnie toksyczne dla układu naczyniowego.

Zwiększona produkcja wolnych rodników w odpowiedzi

na hiperglikemię poposiłkową [29] uszkadza śródbłonek

oraz powoduje aktywację płytek krwi i makrofagów.

Do nasilenia stresu oksydacyjnego dochodzi wskutek

zwiększonej produkcji anionów nadtlenkowych przez

mitochondrialny łańcuch transportu elektronów oraz

produkcję tlenku azotu (NO) powstającego przez roz-

przęgnięcie śródbłonkowej syntazy NO (eNOS) oraz in-

dukowanej syntazy NO (ang. inducible nitric oxide syn-

thase – iNOS). W wyniku tych procesów powstaje silny

utleniacz – peroksyazotyn, o działaniu silnie uszkadzają-

cym DNA. Uszkodzenie DNA stymuluje procesy prowa-

dzące do zmniejszenia szybkości glikolizy, transportu

elektronów, tworzenia ATP oraz – w konsekwencji – dys-

funkcji naczyń krwionośnych u pacjentów z cukrzycą.

Istnieją dowody, że u osób z cukrzycą skuteczne lecze-

nie hiperglikemii poposiłkowej może obniżać poposiłko-

we zaburzenia funkcji śródbłonka oraz poziom stresu

oksydacyjnego i nitrozacyjnego. Wykazano, iż wyższe

poziomy glikemii wiążą się z silniejszym stopniem utle-

niania lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). W obrazie

zmian wywoływanych przez stres oksydacyjny mieści

się także utlenianie grup SH białek, co skutkuje unie-

czynnianiem wielu enzymów. Stwierdzono, że redukcja

hiperglikemii poposiłkowej wpływa na kluczowy mecha-

nizm prowadzący do rozwoju powikłań sercowo-naczy-

niowych – obniża poziom stresu oksydacyjnego [30].

Udowodniono, iż odpowiedzią na hiperglikemię po-

posiłkową jest nasilenie stresu oksydacyjnego [29]. We

wspomnianym badaniu porównywano pacjentów z cu-

krzycą typu 2 z osobami bez cukrzycy. Poziom nitrotyro-

zyny był istotnie statystycznie wyższy u osób z cukrzy-

Znaczenie kliniczne hiperglikemii poposiłkowej

Zwiększone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-na-

czyniowych dotyczy nie tylko chorych na cukrzycę, ale

także osób, u których stwierdzono hiperglikemię popo-

siłkową oraz prawidłową glikemię na czczo. Wykazano,

że u takich pacjentów ryzyko wystąpienia powikłań ser-

cowo-naczyniowych wzrasta 2-krotnie [23]. Obserwacje

te potwierdzają także inne próby kliniczne. W badaniu

San Luigi Gonzaga Diabetes Study udowodniono, że to

glikemia poposiłkowa, a nie glikemia na czczo jest nieza-

leżnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentów ser-

cowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2. W kilku innych

badaniach stwierdzono, że hiperglikemia poposiłkowa

oraz hiperglikemia po obciążeniu glukozą wiążą się

z szybszym postępem makroangiopatii cukrzycowej

[24–27]. W badaniu Shiraiwa i wsp. [28] udowodniono, iż

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych

cą na czczo i jeszcze bardziej podwyższony po posiłku.

Poposiłkowego podwyższenia stężenia nitrotyrozyny

nie obserwowano w grupie kontrolnej u osób zdrowych.

podlegając następnie przemianom do trwałych struktur.

Tworzenie AGEs zmienia istotnie strukturę i funkcję lipo-

protein [33]. Udowodniono np. aterogenne działanie gli-

kowanych i glikooksydowanych LDL [34]. Efekt działania

AGEs jest zależny od receptorów dla AGEs (ang. receptor

for advanced glycation end products – RAGE) znajdują-

cych się m.in. w komórkach śródbłonka, mięśni gładkich

ściany naczyniowej oraz makrofagach. Połączenie się

AGEs z RAGE prowadzi do wzrostu tworzenia wewnątrz-

komórkowych wolnych rodników, które aktywują czynnik

jądrowy NF κβ , co wpływa z kolei na wzrost syntezy wielu

cytokin biorących udział w zapaleniu, m.in. TNF- α i TNF- β ,

IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 oraz interferonu γ , a także ekspresji

molekuł adhezyjnych i nasilenie apoptozy komórek. Nie-

które AGEs stymulują powstawanie kowalentnych wią-

zań krzyżowych między białkami, zmieniając ich struktu-

rę i funkcję. Ponadto AGEs łączą się ze znajdującymi się

na powierzchni komórek receptorami wiążącymi AGEs,

działają prozapalnie, aktywują komórki i sprzyjają proce-

som oksydacji. Podwyższone stężenie AGEs wiąże się

z występowaniem powikłań mikronaczyniowych w cu-

krzycy (m.in. z retinopatią). Związki te mogą również po-

wodować uszkodzenie kłębków nerkowych i włókien ner-

wowych. AGEs przyczyniają się do powstawania i rozwoju

blaszek miażdżycowych. U chorych z cukrzycą zwiększe-

nie produkcji AGEs wywołuje dysfunkcję śródbłonka, ak-

tywację makrofagów oraz upośledzenie funkcji mięśni

gładkich naczyń. AGEs pobudzają również utlenianie LDL

oraz odkładanie utlenionych cząstek LDL. Konsekwencją

stresu oksydacyjnego jest także stymulacja przez cytoki-

ny produkcji w wątrobie białek ostrej fazy [35]. Cytokiny

– przede wszystkim IL-6 oraz TNF- α – nasilają w wątrobie

tworzenie m.in. białka C-reaktywnego (CRP), białek do-

pełniacza, osoczowego amyloidu C oraz fibrynogenu.

Białko CRP stanowi czuły i silny wykładnik ostrego

i przewlekłego zapalenia naczyń oraz marker wysokiego

ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Jest to białko ostrej

fazy, którego stężenie wzrasta w odpowiedzi na uszko-

dzenie tkanek, infekcje oraz innego rodzaju stymulatory

odpowiedzi zapalnej. W procesach miażdżycowych stęże-

nia CRP są dużo mniejsze niż w infekcjach, mieszcząc się

jeszcze w granicach fizjologii, dlatego w miażdżycy stosu-

je się czułe metody wykrywania tego białka (ang. high

sensitivity CRP – hs-CRP). Dużą ilość białka CRP wykrywa

się jednak, razem z dopełniaczem, w blaszkach miażdży-

cowych, a stężenie mRNA dla CRP jest tam 7-krotnie

wyższe niż w wątrobie [35]. W badaniach eksperymental-

nych opisano miażdżycorodne działania CRP, w tym ak-

tywację układu dopełniacza, nasilenie chemotaksji,

zwiększoną ekspresję cytokin oraz czynnika tkankowego

w monocytach, zwiększenie miejscowych stężeń cząste-

czek adhezyjnych oraz endoteliny 1 w komórkach śród-

błonka, wzmożony wychwyt cholesterolu LDL przez mo-

Dysfunkcja śródbłonka

Zaburzenia funkcji śródbłonka leżą u podstaw pato-

genezy miażdżycy u pacjentów z cukrzycą. Udowodnio-

no, że ostra hiperglikemia powoduje dysfunkcję śród-

błonka zarówno u chorych na cukrzycę, jak i osób

zdrowych. Wykazano także, iż odpowiedź wazodylata-

cyjna komórek śródbłonka na bodziec glikemiczny w cu-

krzycy jest upośledzona, a stopień tego zaburzenia zależy

od kontroli glikemii. W warunkach hiperglikemii obser-

wuje się także zmniejszone uwalnianie NO przez śród-

błonek [30]. Ponadto udowodniono, że nagły wzrost gli-

kemii powoduje wazokonstrykcję [31]. Mechanizmy

molekularne dysfunkcji śródbłonka, której wynikiem jest

zmniejszona dostępność NO, można przedstawić nastę-

pująco: stres oksydacyjny – aniony nadtlenkowe wytwa-

rzane w mitochondriach w warunkach hiperglikemii ak-

tywują czynnik jądrowy NF κβ , który zwiększa ekspresję

indukowanej syntazy NO (iNOS). Zwiększenie ekspresji

iNOS nasila z kolei produkcję NO, który w obecności pod-

wyższonego stężenia jonów nadtlenkowych reaguje

gwałtownie, tworząc silny utleniacz – peroksyazotyn. Re-

zultatem jest zmniejszenie dostępności NO dla komórek

śródbłonka oraz produkcja toksycznego peroksyazotynu.

Jony nadtlenkowe hamują także ekspresję śródbłonko-

wej syntazy NO, co jeszcze bardziej przyczynia się

do obniżonej dostępności NO. Efektem jest zmniejsze-

nie wazodylatacji zależnej od NO, co przyczynia się

do rozwoju wystąpienia powikłań sercowo-naczynio-

wych w cukrzycy [32]. W warunkach hiperglikemii do-

chodzi także do zwiększenia przepuszczalności śród-

błonka, co umożliwia przechodzenie utlenionych cząstek

LDL poza łożysko naczyniowe. Cząstki te wykazują wła-

sności chemotaktyczne dla makrofagów, powodując

gromadzenie się makrofagów w ścianie naczynia oraz

wychwyt utlenionych cząstek LDL przez te komórki. Za-

początkowuje to proces przekształcenia się makrofagów

w komórki piankowate, co stanowi jeden z pierwszych

etapów tworzenia blaszki miażdżycowej.

Wzrost nasilenia procesów zapalnych

Rozwój miażdżycy wiąże się z nasileniem procesów

zapalnych, których znaczną intensyfikację w cukrzycy

przypisuje się przynajmniej częściowo tworzeniu i gro-

madzeniu się zaawansowanych końcowych produktów

glikacji – AGEs (ang. advanced glycation end products ).

Przemiany lipoprotein mogą zachodzić bez (glikacja) lub

w obecności tlenu (glikooksydacja). AGEs powstają

wskutek nieenzymatycznej glikacji tłuszczów i białek,

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Paulina Czajka-Francuz

nocyty i powstawanie komórek piankowatych, a także

obniżenie zawartości i biodostępności śródbłonkowej

syntazy NO [36]. Wykazano, iż obciążenie posiłkiem za-

wierającym węglowodany zwiększa stężenie hs-CRP

w osoczu u zdrowych kobiet w średnim wieku, co wska-

zuje na wzrost procesów zapalnych związanych z hiper-

glikemią poposiłkową [37]. Inne białka ostrej fazy, któ-

rych podwyższone stężenie odnotowano w cukrzycy

typu 2, to inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1),

czynnik von Willebranda oraz lipoproteina a. Wykazano

także, iż w następstwie hiperglikemii poposiłkowej ulega

zwiększeniu wydzielanie interleukin związanych z zapa-

leniem IL-6, TNF- α oraz IL-18.

Procesy zapalne obejmują także przesunięcie rów-

nowagi między tworzeniem prostacykliny i prostaglan-

dyn na korzyść prostaglandyn (wazokonstrykcja, akty-

wacja płytek) oraz zwiększoną ekspresję komórkowych

cząstek adhezyjnych, takich jak ICAM-1 i VCAM-1 na po-

wierzchni komórek śródbłonka [38]. Cząstki adhezyjne

wpływają na interakcję między komórkami śródbłonka

i leukocytami, wiążąc krążące leukocyty, przyczyniają

się do powstawania komórek piankowatych i tworzenia

blaszki miażdżycowej. Do cząstek tych należą przede

wszystkim ICAM-1, VCAM-1 oraz E-selektyna. Uważa się,

że hiperglikemia poposiłkowa oraz hipertriglicerydemia

zwiększają ekspresję komórkowych cząstek adhezyj-

nych, przez szlak przemian zależny od stresu oksydacyj-

nego. Udowodniono także, iż nagły wzrost glikemii po-

woduje wzrost stężenia niektórych krążących

komórkowych molekuł adhezyjnych oraz cytokin proza-

palnych zarówno u osób zdrowych, jak i z cukrzycą typu

2 [39]. Monocyty i inne komórki fagocytujące, które

w warunkach normoglikemii stanowią istotne źródło

stresu oksydacyjnego, nasilają tworzenie wolnych rod-

ników w warunkach hiperglikemii.

glikemii, jak i hipoglikemii, które mogą wiązać się z dąże-

niem do ścisłej kontroli glikemii [40]. Wykazano, że hiper-

glikemia koreluje z nasileniem syntezy czynnika wzrostu

tkanki łącznej (ang. connective tissue growth factor

– CTGF) o działaniu prozakrzepowym, biorącym udział

w angiogenezie, syntezie macierzy zewnątrzkomórkowej

oraz proliferacji fibroblastów. W niedawno opublikowanej

pracy stwierdzono, iż zastosowanie siRNA przeciwko

mRNA kodującego CTGF (CTGF-siRNA) zahamowało czę-

ściowo proliferację i migrację komórek mięśni gładkich

naczyń indukowaną przez hiperglikemię. Konsekwencją

zmniejszonej ekspresji genu CTGF było także zmniejsze-

nie odkładania białek macierzy zewnątrzkomórkowej

w komórkach mięśni gładkich naczyń. Wskazuje to

na prawdopodobną rolę tego czynnika w rozwoju powi-

kłań makronaczyniowych wywoływanych przez hipergli-

kemię [41].

Szczególną rolę w powstawaniu niestabilnej blaszki

miażdżycowej przypisuje się metaloproteinazom (ang.

metalloproteinase – MMP), których źródłem w blaszce

miażdżycowej są makrofagi. Metaloproteinazy stanowią

grupę enzymów proteolitycznych odpowiedzialnych

za degradację macierzy zewnątrzkomórkowej. W cukrzycy

zwiększona synteza białek macierzy zewnątrzkomórko-

wej, a także zmniejszona aktywność metaloproteinaz

oraz ich inhibitorów tkankowych (ang. tissue inhibitor of

metalloproteinase – TIMP) mogą przyczyniać się do na-

gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej. Ostatnio

wykazano, iż metaloproteinazy biorą udział w procesach

wzrostu i migracji komórek mięśni gładkich oraz nasilają

syntezę kolagenu [42, 43]. Zwiększona ekspresja tych en-

zymów wiąże się z osłabianiem struktury ściany naczy-

niowej oraz przyczynia się do niestabilności blaszek

miażdżycowych przez degradację macierzy czapeczki

włóknistej i regionów zawiasowych [44]. Udowodniono,

iż sekrecja MMP zależy najprawdopodobniej od aktywacji

czynnika transkrypcyjnego NF κβ [45]. Czynnik NF κβ jest

współodpowiedzialny także za ekspresję genów kodują-

cych białka kontrolujące odpowiedź immunologiczną

organizmu (np. MHC-I, MHC-II) i reakcję zapalną (np. IL-1,

IL-6, ICAM-1, VCAM-1) genów antyapoptotycznych (A20,

A1, XIAP, C-IAP1, C-IAP2) i kodujących białka regulujące

proliferację komórki. Komórki mięśni gładkich, które we

wstępnych etapach procesu miażdżycowego migrują

do błony wewnętrznej naczynia, pod wpływem cytokin

wytwarzanych przez makrofagi zaczynają wytwarzać ma-

cierz tkanki łącznej, a także wychwytują cholesterol LDL,

prowadząc do wytworzenia blaszki miażdżycowej. Efekt

antyproliferacyjny w stosunku do komórek mięśni gład-

kich wykazuje izomer kwasu retinowego – ATRA (ang. all

trans retionic acid ) oraz TGF- β . Działanie promiażdżycowe

wykazują także peptydy elastynopochodne. Udowodnio-

no, iż peptydy te działają podobnie jak czynniki wzrostu.

Zwiększona aktywność prozakrzepowa osocza

Udowodniono wpływ hiperglikemii na mechanizmy

nasilające procesy zakrzepowe, m.in. aktywację płytek,

zwiększone wytwarzanie fibrynopeptydu A, fragmen-

tów protrombiny czy czynnika VII. Ponadto wykazano, iż

hiperglikemia poposiłkowa stymuluje nadprodukcję

trombiny.

Zmiana metabolizmu tkanki łącznej

Glikacja proteoglikanów, szczególnie macierzy ze-

wnątrzkomórkowej, powoduje zaburzenie ich metaboli-

zmu. Stwierdzono, iż stężenia glukozy przekraczające

prawidłowy poziom glikemii o 50–100% wpływają

na zmniejszoną ekspresję genu białka rdzeniowego (ang.

core protein ). Ponadto udowodniono także, iż dla rozwoju

tkanki chrzęstnej niekorzystne są zarówno okresy hiper-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2008; 3/1

Czajka-Francuz Paulina - Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych [cukrzyca].pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: