teoria patogenezy boreliozy - Piotr.doc

TEORIA PATOGENEZY BORELIOZY

WSTĘP

Nieskromnie pisząc, w większości to moje "wypociny". Sam choruję od 12 lat na boreliozę-nie tracę nadziei, że ją pokonam, że-być może-moje "wypociny" ukierunkują badania naukowe i przysłużą się do opracowania skutecznych terapii boreliozy. Nie będę pisał o rzeczach znanych: o rumieniu wędrującym, objawach boreliozy wczesnej rozsianej czy późnej. To bardzo długi tekst-sam zdecyduj, czy warto go czytać. Napisałem go prostym językiem i pod katem praktycznym, np. jak w oparciu o tą teorię leczyć boreliozę. ALE TO TYLKO TEORIA.

TEORIA NAPADOWEGO CHARAKTERU WCZESNEJ BORELIOZY.

Choć to może się wydać nudne, ale na początku zastanówmy się nad następującymi zagadnieniami naukowo udowodnionymi:

Zagadnienie 1

Weźmy pod uwagę a/ hodowle krętków na fibroblastach mysich w opracowaniu prof. S. Tylewskiej-Wierzbanowskiej z zespołem z PZH w Warszawie i b/ hodowle krętków na stosowanych powszechnie specjalnych pożywkach półsyntetycznych odpowiednio wzbogaconych. Pomijam dywagacje na temat wiarygodności metody hodowli krętków na tkankowej hodowli z fibroblastów mysich , w opracowaniu prof. S. Tylewskiej-Wierzbanowskiej - brak jest badań naukowych negujących ich prawdziwość, wielokrotne kontrole np. biologów z UW wykazały ich poprawność. Wiadomo, że na fibroblastach mysich krętki namnażają się bardzo szybko, tak że już po 3-5 dniach są widoczne pod mikroskopem świetlnym-czyli ich cykl życiowy jest krótki. Wg prof. S. Tylewskiej-Wierzbanowskiej jest to bardzo czuła metoda identyfikacji krętków. Wiadomo z kolei, że na pożywkach półsyntetycznych cykl życiowy krętków jest bardzo długi bo 20-24 h i że czułość tej metody wynosi zaledwie 5-25%.

A zatem czy jest możliwe, że cykl życiowy krętków jest różny w różnych środowiskach, w których one bytują?

Zagadnienie 2

Krętki mogą mieć formę L, inaczej zwaną formą prowirusa bo bez ściany komórkowej, dodatkowo są otoczone otoczką-wakuolą, czyli mają postać sferoblasty. Prątki gruźlicze również mają formę L, w takiej to formie mają zwolniony metabolizm, mogą być długo "uśpione" - taką formę L opisuje się np. w masach serowatych, które mają odczyn kwaśny. Krętki zaś potrafią skupiać się i wytwarzać cystę-w jej wnętrzu są w formie L, ale-co istotne-w takiej cyście jest także odczyn kwaśny.

A zatem czy forma L czyli prowirusa, jaką mogą mieć krętki czy prątki(także inne bakterie , np. trądu), nie ma zatem związku z kwaśnym odczynem środowiska?

Zagadnienie 3

W gruźlicy w metodzie kalorymetrii pośredniej do pożywek dodaje się palmitynian sodu, którego atomy węgla są znakowane izotopami-prątek gruźliczy rozkładając taki palmitynian powoduje powstanie CO2, który kalorymetrycznie jest oznaczany w wydychanym powietrzu. Ale co się dzieje z resztą wodorową? Być może wydzielany wodór dostaje się do pożywki, powodując jej zakwaszenie, co rzutuje niekorzystnie na metabolizm prątka – stąd - być może - niska czułość tej metody identyfikacji prątków, rzędu 30-45%, porównywalnie długi ok. 24 h cykl życiowy prątków. Podobnie może być w przypadku identyfikacji krętków na podłożach półsyntetycznych. Natomiast na hodowlach tkankowych z fibroblastów mysich musi być utrzymywane stałe pH, aby nie zginęły fibroblasty – stąd - być może - wysoka czułość tej metody izolacji krętków, stąd-być może- ich krótki cykl życiowy.

Zagadnienie 4.

Dr Burrascano i inni badacze boreliozy opisuje, że zaostrzenie objawów i reakcja Jarisha-Hexheimera (dalej w tekście w skrócie J-H lub Herxy) następuje co 3-4 tygodnie. Jak to wobec tego pogodzić z faktem, że cykl życiowy krętków na pożywkach półsyntetycznych wynosi ok. 20-24 h? Dlaczego zatem nasilenie objawów klinicznych nie następuje co dobę, tylko co 3-4 tygodnie?

JAK TE WSZYSTKIE, PORUSZANE W POWYŻSZYCH ZAGADNIENIACH FAKTY MOZNA POŁĄCZYĆ W LOGICZNĄ CAŁOŚĆ?

Moje skojarzenie jest następujące:

1.Krętek zakaża tkankę docelową (tj nabłonkową, nerwową, fibroblasty, komórki śródbłonka, kardiomiocyty) w formie typowej, inwazyjnej, tzn. ze ścianą komórkową. Ma krótki cykl życiowy, szybko namnaża się, szybko zatem powstają masy martwicze o kwaśnym odczynie-to pewnie trwa krótko, kilka dni, skoro 3-5 dni krętki w postępie geometrycznym namnażają się na fibroblastach mysich w PZH w Warszawie;

2. W kwaśnych masach martwiczych, właśnie pod wpływem kwaśnego pH, krętki przyjmują postać sferoblastyczną, czyli prowirusa w otoczce-wakuoli. Zlanie się takich otoczek-wakuoli powoduje powstanie cysty ( o teorii powstawania cyst osobny, długi rozdział poniżej) ;

3.Takie kwaśne masy martwicze są z czasem usuwane przez fagocyty. Zmienia się zatem pH środowiska na korzystne dla rozwoju krętków. Te krętki, które nie utworzyły cysty, w korzystnym pH „budzą się”, czyli resyntetyzują ścianę komórkową i zrzucają otoczkę-wakuolę i przyjmują formę typową ze ścianą komórkową, inwazyjną, szybko namnażającą się.

To oczywiście teoria. Ten cały cykl trwa właśnie 3-4 tygodnie.

Ten cykliczny proces może:

a)      ulec samoograniczeniu-przejście boreliozy czynnej w formę utajoną,

b)      stopniowemu nasileniu się i rozsianiu,

c)       trwać przewlekle z różną dynamiką.

Analiza punktu (a)

W kwaśnych masach martwiczych wszystkie sferoblasty z krętkami w formie prowirusa mogą ulec zlaniu się w cystę. Masy martwicze z czasem zostają usunięte przez fagocyty i następuje proces odnowy tkankowej(całkowita remisja objawów) lub włóknienia(trwała destrukcja).Np. samoistne zniknięcie rumienia wędrującego i przejście boreliozy w fazę utajoną.

Analiza punktu (b)

Wszystkie krętki w formie L w kwaśnych masach martwiczych pozostają w formie wolnej, nie tworzą cysty.

Z chwilą zmiany pH środowiska na korzystne przeobrażają się w formę typową ze ścianą komórkową i rozmnażają się w postępie geometrycznym.

Wniosek-szybkie nasilenie się dolegliwości: wzrost ich intensywności i częstotliwości, rozsianie się boreliozy. Z czasem objawy mogą się utrwalić i może dojść do nieodwracalnych zmian strukturalnych, czyli do boreliozy późnej.

Analiza punktu (c)

Część sferoblastów w kwaśnych masach martwiczych pozostaje w stanie wolnym, a część tworzy cystę- wariant pośredni.

Wniosek-napadowe dolegliwości mają charakter przewlekły. Powstają cysty, których pęknięcie może gwałtownie nasilać objawy( gwałtowny, endogenny rozsiew krętków)

Krótka charakterystyka badań dodatkowych takiej cyklicznej boreliozy:

-OB. i CRP najczęściej jest prawidłowe

-temperatura ciała często jest prawidłowa, niekiedy obserwuje się zjawisko hipotermii

-morfologia może być prawidłowa, często stwierdza się  względną limfocytozę, niekiedy z monocytozą

Uwaga

Jeśli w morfologii jest leukopenia, zawsze należy podejrzewać koinfekcję (babesjoza, erlihioza). W erlihiozie może być także małopłytkowość.

TEORIA POWSTANIA I ROZPADU CYSTY

W boreliozie nie stwierdza się typowych cyst, czyli przestrzeni czy łącznotkankowego „worka” (cysta prawdziwa lub rzekoma) wypełnionego treścią surowiczą z drobnoustrojami. Obserwuje się skupiska, jakby gronka częściowo zlanych ze sobą, stopionych otoczkami-wakuolami sferoblastów zawierających krętki w formie L.

Co wiadomo o takich cystach:

1.       zawierają krętki w formie L, czyli prowirusa,

2.       w ich wnętrzu jest kwaśne pH

3.       praktycznie nie penetrują do nich antybiotyki

4.       do cyst nie wnikają komórki żerne, mogące strawić krętki

5.       cysty nierozpadłej nie są w stanie strawić komórki żerne,

6.       cyst nie obserwuje się na hodowli tkankowej z fibroblastów mysich i na pożywkach półsyntetycznych,

7.       metronidazol i tinidazol sprzyjają rozpadowi cyst. Dokładnie w jakim mechaniźmie, tego nie wiem

8.       podobno-wyczytałem to na ogólnym forum o boreliozie (pisze o tym jego administrator Artur)- rozpadowi cyst sprzyja też Citrosept. Nie bezpośrednio wyciąg z pestek grejfruta, ale środek konserwujący stosowany w tym preparacie,

9.       cysty mogą pękać, rozpadać się samoistnie w dowolnym momencie- nie wiadomo bliżej, w jakich okolicznościach,

10.   mogą być otoczone komórkami zapalnymi z dominacją limfocytów T

Oto możliwe teorie powstania takich cyst:

A. Pierwotnie sferoblasty z krętkami w formie L zlepiają się tworząc gronka, których nie są w stanie strawić czy zniszczyć komórki ukł. odpornościowego. .

Wokół takich gronek wtórnie tworzy się naciek zapalny, dominują w nim limfocyty T .

B.W kwaśnych masach martwiczych sferoblasty z krętkami w formie L zostają najpierw sfagocytowane przez makrofagi, które jednak nie potrafią ich strawić. Makrofagi takie ulegają fuzji w komórkę olbrzymią, w niej sferoblasty stapiają się w gronko. Takie olbrzymie makrofagi z czasem obumierają, wokół gronka tworzy się naciek zapalny z limfocytów T.

Samoistny rozpad cysty skutkuje nagłym uwolnieniem i rozsiewem dużej ilości krętków, które szybko przyjmują formę inwazyjną ze ścianą komórkową.

Takiemu rozpadowi i endogennemu  ,nagłemu rozsiewowi krętków może towarzyszyć:

-nagle występujące objawy grypopodobne, może być wzrost temperatury ciała i przejściowy wzrost OB czy CRP,

-nagłe, gwałtowne pogorszenie istniejących już objawów, np. zapalenia stawów ,

-dołączenie się objawów z innych tkanek czy narządów.

PODKREŚLAM-NAGŁE!

Przypadek kliniczny

Trzydziestokilkuletni pacjent, jeszcze 2 lata temu uprawiał sporty (narty, jazda konna, tenis ziemny). Pamięta ukąszenie przez  kleszcza . Od tego czasu napadowe bóle stawowe, parestezje, bóle kręgosłupa, napadowe potworne uczucie zmęczenia. Panie doktorze „ 2 tyg. temu jechałem samochodem, kiedy  nagle zdrętwiała mi ręka i było nagłe osłabienie-tak że nie mogłem wyjść z samochodu, nie czułem nóg. Byłem u wielu specjalistów: morfologia ,OB., CRP, CT, MRI, rtg – wszystko w normie, tylko IgG podwyższone. Miałem już 40 dniową terapię ceftriaksonem i specjalista chorób zakaźnych powiedział, że mam wyleczoną boreliozę”

Dodajmy jeszcze

-nagłe, potworne osłabienie czy też zmęczenie często towarzyszy pęknięciu cysty! Tak podaje bardzo wielu pacjentów, sam to wielokrotnie miałem.

Cysta samoistnie może się rozpadać ,w dowolnym momencie, podczas antybiotykoterapii (bez terapii ukierunkowanej na rozpad cyst)- mimo nawet kilkumiesięcznej terapii np. ceftriaksonem często obserwuje się te powyższe objawy, ale-co bardzo istotne-może gwałtownie się zaostrzać reakcja J-H!

LOSY CYSTY W ORGANIŹMIE

Wariant 1

Cysta np. w stawie samoistnie pęka w ten sposób, że krętki wydostają się do stawu.

Wniosek-nagłe pogorszenie kliniczne, w tym przypadku zapalenia stawu.

Wariant 2

Cysta np. w stawie pęka samoistnie w ten sposób, że otwiera się do naczynia krwionośnego i wszystkie krętki rozsiewają się drogą krwiopochodną. W tkance, w której była cysta(w naszym przypadku w stawie), masy martwicze zostają usunięte przez fagocyty i następuje proces odnowy tkankowej lub włóknienia. Krętki drogą rozsiewu krwiopochodnego mogą zaatakować inną tkankę docelową np. nerwową.

Wniosek-zapalenie stawu, w którym była cysta, może ulec samoistnej , nawet całkowitej remisji, a mogą się pojawić nowej objawy kliniczne, np. ze strony ukł. nerwowego.

Wariant 3             

Nie Cysta w stawie pęka samoistnie w ten sposób, że część krętków rozsiewa się w stawie, a część drogą krwiopochodną-wariant pośredni.

Wniosek-nagłe pogorszenie zapalenia stawu + nowe objawy kliniczne.

ROZPAD SAMOISTNY CYSTY W TRAKCIE ANTYBIOTYKOTERAPII(bez jednoczesnej terapii ukierunkowanej na rozpad cyst!)

Cysta może się rozpadać samoistnie w dowolnym momencie, np. w 3 czy 6 miesiącu terapii np. ceftriaksonem.

Kliniczne tego następstwa mogą być dwojakiego rodzaju:

Po pierwsze

W cyście było mało krętków, tak że z chwilą jej rozpadu od razu są wszystkie niszczone przez antybiotyk bakteriobójczy.

Wniosek: a) może być przejściowa reakcja, ale mało nasilona, J-H; b)po zniszczeniu wszystkich krętków przez bakteriobójczy antybiotyk może być proces zdrowienia w tkance, w której była cysta.

Po drugie

W cyście było bardzo dużo krętków, tak że po jej rozpadzie nie wszystkie są od razu niszczone przez bakteriobójczy antybiotyk.

Wniosek: a) nasilona bardzo reakcja J-H i b) patrz warianty 1, 2, 3 punktu pt. losy cysty w organiźmie

TERAPIA UKIERUNKOWANA NA ROZPAD CYST

Cysta może się rozpadać:

1. Samoistnie w dowolnym momencie, np. w 5 miesiącu terapii ceftriaksonem,

2. Pod wpływem tinidazolu lub metronidazolu, być może też pod wpływem Citroseptu (jest to rozpad kontrolowany, czyli nie w dowolnym momencie, ale po włączeniu tych leków)

Jestem zwolennikiem przewlekłego podawania metronidazolu lub tinidazolu( preferuję tinidazol), a nie w sposób pulsacyjny. Dlaczego?

Po pierwsze

Skoro cały cykl(opisany na początku w punkcie pt teoria napadowego charakteru boreliozy) trwa 3-4 tygodnie, to-być może- minimalny czas na powstanie cysty wynosi już ok. 2 tygodnie. Usuniecie kwaśnych mas martwiczych i obudzenie się krętków zabiera przecież jakiś okres czasu. Zatem jeśli ja podam np. tinidazol w 2-tygodniowych pulsach na miesiąc, to przez następne 2 tygodnie może wytworzyć się nowa cysta. Jeśli znowu podam tinidazol po tych 2 tygodniach, to nowa cysta znowu gwałtownie się rozpadnie( znowu nasilona reakcja J-H!, przejściowe pogorszenie kliniczne).Wnioski: a) podczas pulsacyjnego podawania np. tinidazolu przebieg kliniczny boreliozy jest często „falowy”, b)proces tworzenia cysty de novo może mieć charakter przewlekły i taka boreliozę trudniej wyleczyć.

Co będzie, jak podamy tinidazol w sposób przewlekły?

Po włączeniu tinidazolu będzie na początku reakcja J-H, pacjent zgłosi pogorszenie kliniczne. Ale z czasem objawy będą ustępowały, jak to jeden z pacjentów określił „liniowo” i nie będzie „falowego” przebiegu terapii boreliozy. Uważam, że w sposób przewlekły wystarczą małe dawki np. tinidazolu i w ten sposób następuje „zabezpieczenie się” przed powstaniem nowej cysty. Jednocześnie unika się działań niepożądanych tinidazolu czy metronidazolu

TEORIA ZESPOŁU DYSFUNKCJI MAKROFAGA W BORELIOZIE

Kretek ma powinowactwo do komórek nabłonkowych, śródbłonka, fibroblastów, komórek nerwowych, kardiomiocytów. Dlaczego jednak w boreliozie jest taka mnogość objawów? Ja miałem nawroty boreliozy po kilkumiesięcznej terapii ceftriaksonem, 3 tyg. terapii karbapenami - padło podejrzenie, że moje krętki są na wszystko oporne. Po chwili zwątpienia, poddania się, zacząłem porównywać boreliozę do gruźlicy. Zacząłem poszukiwać odpowiedzi, dlaczego jedne makrofagi „gniewne” są w stanie zabić prątki, a inne nie-bo tak samo może być w boreliozie. Zacząłem studiować wszystko o...makrofagach. I tak powstała moja teoria aktywacji makrofaga, teoria makrofaga „gniewnego” i „ wściekłego” , oraz tzw. zespołu dysfunkcji makrofaga. Odniosłem się w nich do koncepcji dra Marshalla leczenia boreliozy. Ela w punkcie na forum pt witaminy umieściła moje „wypociny”, które w wersji angielskiej „poszły” w Świat-nie będę o tym jeszcze raz pisał

ZASADY LECZENIA BORELIOZY(w oparciu o powyższą teorię patogenezy boreliozy)

Krętki mogą być:

1.       W formie typowej, ze ścianą komórkową, szybko się rozmnażające

Na nie są wrażliwe: beta-laktamy, makrolidy i tetracykliny w bakteriostatycznej dawce.

Oczywiście bata-laktamy wrażliwe tylko na bakterie gram )+) są nieskuteczne, np. cefalosporyny I generacji ( bo krętek jest gram ujemny). Wg mnie beta-laktamy są skuteczne w standardowej dawce, np. amoksycyllina 2-4 gramy na dobę, cefuroksym 1.0-1.5 gr na dobę. Skoro krętki są aktywne życiowo, to ich rybosomy pracują w 100%-już małe dawki makrolidu czy tetracykliny są w stanie je zablokować.

2.       W formie L, prowirusa, ukryte w:

a.       w makrofagach-do nich penetrują tylko makrolidy lub tetracykliny,

b.       w cystach(cysty rozbijają metronidazol lub tinidazol).

             Na krętki w formie L działają jedynie makrolidy czy tetracykliny w dawkach dużych,     bakteriobójczych! Bo krętki w formie L mają zwolniony metabolizm, zatem ich rybosomy nie pracują na pełnych obrotach, tylko np. w 20-30%-im wyższa dawka makrolidu czy tetracykliny, tym większe prawdopodobieństwo, że zablokują te czynne rybosomy (szerzej to wyjaśniałem na forum w punkcie pt kiedy bakteriostatycznie, a kiedy bakteriobójczo)

Wnioski

Idealny antybiotyk to taki, który by był aktywny i na formę typową, i na formę L, penetrował do makrofagów i do cyst (pomijam problem penetracji do tkanek-to tez trzeba wziąć pod uwagę).TE WARUNKI SPEŁNIA KOMBINACJA ANTYBIOTYKU ROZBIJAJĄCEGO CYSTĘ Z MAKROLIDEM CZY TETRACYKLINĄ W DAWCE BAKTERIOBÓJCZEJ-to powinno być podstawą terapii każdej postaci boreliozy!!! Inne antybiotyki, stosowane w boreliozie, nie wnikają np. do mikrofagów lub nie działają na wszystkie formy krętków. Wg mnie beta-laktamy , w tym słynny ceftriakson, nie są nieodzowne, tak samo jak np. kotrimoksazol czy klindamycyna.

Propozycja terapii neuroboreliozy:

-przez barierę krew mózg penetruje jedynie doxycyklina w dużych dawkach 300-600mg, nie penetrują makrolidy

-stosuję zazwyczaj doxycyklinę 400 mg na dobę + tinidazol 1 gram co drugi dzień

Propozycja terapii innych postaci boreliozy

-ten sam schemat co w neuroboreliozie

-lub makrolid w dużej dawce + tinidazol, np. azytromycyna 500mg co drugi dzień + naprzemiennie tinidazol 1 gr co drugi dzień

Ja jednak często do tych zestawów dołączam beta-laktamy, najczęściej  cefuroksym 1.0-1.5 gr na dobę, ponieważ

-zawsze obawiam się lekooporności

-nie mam 100% pewności, czy doxycyklina w dawce 400 mg w  płynie mózgowo-rdzeniowym zawsze osiągnie stężenie bakteriobójcze

-sugeruję się terapią w gruźlicy(najpierw 4 leki , a potem 2 leki)

Zazwyczaj beta-laktamy stosuję przez pierwsze 2-3 miesiące i potem je odstawiam.

Jak zaczynam terapię boreliozy?

Zgłaszający się do mnie pacjent z boreliozą może mieć krętki w formie typowej ze ścianą komórkową i w formie L np. w cystach. Na początku zlzlecazzecam terapię ukierunkowaną na krętki w formie typowej. Terapię na rozpad cyst włączam dopiero po 3-4 tygodniach takiej terapii początkowej. Bo gdybym od razu podał coś na rozpad cyst, to by była bardzo nasilona reakcja J-H. Zazwyczaj pacjent po tych pierwszych 3-4 tyg podaje, że czuje się nieco lepiej. Jeśli dołączam lek na rozpad cyst, zawsze informuję, że może poczuć się gorzejl

MOJE KRYTERIA ZAKOŃCZENIA TERAPII BORELIOZY

-pacjent musi brać terapię skojarzoną: antybiotyk bakteriobójczy + coś na rozpad cyst

Jeśli

a.       poprawa kliniczna (ale uwaga-w późnej boreliozie mogą być zmiany nieodwracalne)

b.       nie ma reakcji J-H (niektórzy pacjenci dokładnie orientują się, jakie mają tzw. potocznie Herxy)

c.       normalizacja morfologii

d.       korzystna ewolucja serologii ( nie powinno być w ogóle p(ciał IgM, p(ciała IgG winny wykazywać tendencję spadkową)

e.       ujemne dwukrotnie PCR w odstępie co najmniej 1 miesiąca

WTEDY KOŃCZĘ TERAPIĘ

UWAGA

Warunkiem nieodzownym jest, żeby pacjent brał terapię skojarzoną, w tym coś na rozpad cyst! Może być nawet całkowita poprawa kliniczna, normalizacja morfologii, korzystna ewolucja serologii, 2 ujemne PCR podczas monoterapii np. ceftriaksonem-ale może pozostać w organiźmie nierozpadła cysta. Wtedy-jeśli mam jakiekolwiek wątpliwości-zlecam 2-3 tygodniową terapię skojarzoną, np. makrolit + coś na rozpad cyst (makrolid w dużej dawce),ale jeśli podejrzenie neuroboreliozy, to koniecznie tetracyklina + coś na rozpad cyst. Jeśli po tych 2-3 tyg. pacjent nie miał Herxów, ujemny PCR, nie było pogorszenia klinicznego-kończę terapię. Ale do tej pory zawsze PCR kontrolne było dodatnie i były Herxy.

ZAKOŃCZENIE

Nie wiem, czy moje „wypociny” ktoś przeczyta. TO TYLKO TEORIA. Ale może ktoś zrobi badania, wynajdzie skuteczną metodę zwalczenia Pana Krętka. Nie tracę nadziei...

Piotrek K