W-4                                                                                     Patofizjologia                                                        25.10.2008

Czynniki ryzyka miażdżycy – patomechanizm promocji

Czynniki ryzyka miażdżycy: klasyczne i nowoczesne „new ideas

Niemodyfikowalne:

•- wiek,

•- płeć,

•- obciążenie genetyczne

Modyfikowalne: wynikające ze stylu życia

·         nadciśnienie,

·         palenie tytoniu,

·         cukrzyca,

·         hiperlipidemie, dyslipidemie

·         otyłość

·         nieprawidłowe nawyki żywieniowe (nadmierne spożywanie węglowodanów, tłuszczów „trans”, brak w diecie wit. B6, B12

·         nadużywanie alkoholu,

·         brak aktywności fizycznej,

·         stres

Nowoczesne czynniki ryzyka

•       - infekcje

•       - CRP

•       - nadmiar fibrynogenu

•       - obecność czynników prozakrzepowych

•       - upośledzona fibrynoliza

•       - nadreaktywność płytek krwi

•       - hiperhomocysteinemia

•       - lipoproteina a

wiek

Główny czynnik ryzyka (45> mężczyźni, 55>kobiety

Smugi tłuszczowe powstają już u noworodków i małych dzieci – mogą zaniknąć albo przekształcić się w płytki tłuszczowe

n                    Objawy miażdżycy najczęściej nie są widoczne do wieku średniego lub nieco starszego – do momentu gdy proces nie spowoduje uszkodzenia narządu, ale

n                    ryzyko zawału mięśnia sercowego pomiędzy 40-60 r.ż. wzrasta 5-krotnie

płeć

Do menopauzy kobiety są mniej narażone na miażdżycę niż mężczyźni (jeśli nie chorują na cukrzycę hyperlipidemię, nadciśnienie).

Po menopauzie zagrożenie miażdżycą u obu płci jest podobne

Ochronna rola estrogenów: ↓ LDL, ↑ HDL

Przedwczesna menopauza

Hormonalna terapia zastępcza

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Obciążenie genetyczne

n                    W USA z powodu powikłań miażdżycy cierpi 6 x więcej niż w Japonii – nie jest to jednak związane z rasą a wynika ze stylu życia.

n                    Predyspozycje rodzinne mają najczęściej charakter wielogenowy i są związane z rodzinnym występowaniem cukrzycy, nadciśnienia

n                    Dziedziczne zaburzenia w metabolizmie lipoprotein: hipercholesterolemie, hiperlipoproteinemie 

n                    Rodzinna hipercholesterolemia  autosomalna, dominująca, mutacja genu warunkującego syntezę receptora dla LDL

n                    Heterozygoty – poziom cholesterolu 2-3 krotnie wyższy, złogi cholesterolu (żółtaki) w dorosłym wieku

n                    Homozygoty – 5 krotnie wyższy poziom cholesterolu, żółtaki w dzieciństwie, zawał m.sercowego nawet w 15r.ż.

Charakterystyka pierwotnych hyperlipoproteinemii

1. Hypercholesterolemie:

·         Rodzinna hipercholesterolemia: - defekt receptora dla LDL,       ↑LDL             

·         Rodzinny niedobór apo B-100: - zmutowana apo B-100, ↑LDL

·         Poligenowa hypercholesterolemia: - przyczyna nieznana, ↑LDL

2. Hypertriglicerydemie:

·         Rodzinna hypertriglicerydemia: - przyczyna nieznana, ↑VLDL

·         Rodzinny niedobór lipazy lipoproteinowej: - brak aktywności LP, ↑ chylomikronów

·         Rodzinny brak apo C II: brak apo C II, ↑ chylomikronów

3. Mieszane hypercholesterolemie i hypertriglicerydemie

·         Rodzinna hiperlipidemia: przyczyna nieznana, ↑LDL, ↑VLDL

·         dysbetalipoproteinemia: obecność izoformy apoE2, ↑LDL, ↑VLDL

Mechanizm rodzinnej hipercholesterolemii

LDL dostarczają cholesterol do tkanek obwodowych na których znajdują się receptory dla LDL.

LDL-R + LDL=endocytoza , fuzja z lizosomami, degradacja LDL z wydzieleniem cholesterolu do komórki

Komórka: zmniejszenie ekspresji receptora dla LDL, zahamowanie syntezy cholesterolu, estryfikacja, wykorzystanie na własne potrzeby, magazynowanie cholesterolu

Co się dzieje gdy występuje defekt receptora?

-↑ LDL w surowicy

-↑ oxyLDL

-↑fagocytoza oxy LDL

-↑nasilona synteza endogennego chol.

Modyfikowalne czynniki ryzyka

Nadciśnienie

n                     - jest jednym z głównych czynników ryzyka dla osób w każdym wieku, im nadciśnienie wyższe tym wyższe ryzyko

n                     – silnie koreluje z ryzykiem wystąpienia klinicznych objawów miażdżycy szczególnie u ludzi starszych

n                     - zarówno kobiety jak i mężczyźni w każdym wieku z nadciśnieniem mają 2-3 krotnie wyższe ryzyko klinicznych objawów nadciśnienia

n                     Normalizacja ciśnienia krwi redukuje zagrożenie chorobami będących efektem miażdżycy

n                     Prowadzi do mechanicznego uszkodzenia naczyń

n                     U osób z nadciśnieniem spotyka się z nadreaktywnością układu współczólnego (adrenalina, noradrenalina) –

stres

n                     renina – angiotensyna – aldosteron w patogenezie nadciśnienia, angiotensyna II

n                     Należy do istotniejszych czynników ryzyka.

n                     Ryzyko rozwoju niewydolności naczyń wieńcowych jest proporcjonalne do ilości wypalanych papierosów

n                     Obniża poziom HDL i zwiększa stężenie LDL

n                     Indukuję powstanie RTF i oksydację LDL

n                     Tlenek węgla zawarty w dymie tytoniowym może uszkadzać śródbłonek naczyń

n                     Palenie obkurcz naczynia, prowadzi do niedotlenienia i uszkodzenia tkanek i naczyń.

n                     Działa prozakrzepowo zwiększając właściwości agregacyjne płytek krwi

Cukrzyca

n                     Ryzyko zawału jest co najmniej 2 krotnie wyższe u cukrzyków niż u osób nie chorujących na cukrzycę i aż 100 krotnie wyższe ryzyko martwicy kończyn dolnych

n                     Indukuje zaburzenia gospodarki lipidowej:

•       hypercholesterolemia,

•        hypertriglicerydemia

•        obniżenie cholesterolu frakcji HDL,

•        Obecność tzw. „małych” frakcji LDL i VLDL bardziej podatnych na oksydację

n                     Zazwyczaj skojarzona jest z innymi czynnikami o właściwościach aterogennych: otyłość, niewydolność nerek, nadciśnienie, oporność na insulinę

hyperlipidemie, dyslipoproteinemie

n                    Hiperlipidemie: zwiększone stężenie lipidów we krwi (cholesterol, triglicerydy)

n                    Hyperlipoproteinemie: zwiększone stężenie lipoprotein we krwi

n                    Dyslipoproteinemie: zaburzone proporcje w stężeniu frakcji lipoproteinowych

Lipidy pokarmowe, syntetyzowane w wątrobie i tkance tłuszczowej transportowane są do tkanek gdzie ulegają zużyciu lub są magazynowane, ale są one nie rozpuszczalne w wodnym środowisku jakim jest krew.

n                     Transport lipidów umożliwiają lipoproteiny: kompleks niepolarnych TG i CE,  amfipatycznych lipidów, fosfolipidy, cholesterol) oraz białek (apoprotein)

Niewielkie ilości wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) – najbardziej dynamiczna metaboliczne frakcja lipidów osocza, powstają z lipolizy triglicerydów w tkance tłuszczowej albo w czasie wychwytu TG przez

n                    Cholesterol: jego głównym źródłem dla komórek są LDL. Jest on prekursorem:

n                    - hormonów sterydowych kory nadnerczy

n                    - męskich i żeńskich hormonów płciowych

n                    - witaminy D3

n                    - kwasów żółciowych

n                    - wykorzystywany do budowy błon komórkowych

n                    Nadmiar cholesterolu usuwany jest z tkanek za pośrednictwem HDL, który transportuje go do wątroby

Plejotropowe, antymiażdżycowe  właściwości HDL

I. Wpływ na funkcje śródbłonka

1.HDL hamują ekspresję cząstek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka naczyń hamując migrację monocytów

2. HDL zapobiegają śmierci komórek śródbłonka na drodze apoptozy stymulowanej przez oxyLDL, TNFα, czynniki wzrostowe czy resztkowe triglicerydy

3.Stymulują komórki śródbłonka do produkcji NO

II. Wpływ HDL na układ krzepnięcia

              1. Hamuje produkcję TF (czynnika tkankowego) stymulowaną przez VLDL, TNF-α i trombinę

2. Przeciwdziała aktywacji X czynnika

III. Wpływ HDL na funkcje płytek krwi

              1. Hamują agregację płytek pod wpływem trombiny, kolagenu, ADP, adrenaliny

              2. Hamuje wiązanie fibrynogenu przez płytki działając jako antagonista GP IIb/IIIa

IV. Antyoksydacyjne właściwości  HDL – dzięki obecności α-tokoferolu, apo A-I i innych lipofilnych antyoksydantów HDL zapobiegają oksydacji LDL

Aterogenne właściwości LDL

n                     Ich rola polega na transporcie cholesterolu do tkanek.

n                     Oksydacja LDL może być wywoływana przez jony metali, mieloperoksydazę reaktywne formy azotu.

n                     Oksydacja LDL może być wywołana przez monocyty, makrofagi, komórki endotelialne, komórki mięśni gładkich naczyń

n                     Wysokie stężenie LDL prowadzi do aktywacji oksydazy NAD(P)H i generację rodnika ponadtlenkowego

n                     Oxy-LDL biorą udział w procesie zapalnym:

•       działają chemotaktycznie w stosunku do monocytów i limfocytów T

•       wykazują cytotoksyczne działanie w stosunku do komórek śródbłonka

•       Indukują ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka i wydzielanie MCP-1, migrację i proliferację SMC

•       Zwiększają właściwości prokoagulacyje śródbłonka («NO, Ş agregacji i adhezji płytek krwi, wydzielenie TF).

Aterogenne właściwości VLDL

W naczyniach włosowatych tkanek obwodowych VLDL przekształcają się w remnanty VLDL (IDL), a następnie część z nich przekształca się w LDL

VLDL i ich remnanty są źródłem wolnych

kwasów tłuszczowych (FFA/WKT), które działają cytotoksycznie na ściany naczyń indukując stan

zapalny.

Otyłość

Typ androidalny (wisceralny) – istotny czynnik ryzyka.  Uwolnione z tłuszczu trzewnego WKT wędrują bezpośrednio do wątroby i są substratem do budowy VLDL, pośrednio LDL: hypertriglicerydemia, hypercholesterolemia. Tkanka tłuszczowa jest źródłem czynników o właściwościach prozapalnych (leptyna) oraz aktywuje układ renina-angiotensyna-aldosteron

Typ gynoidalny

nieprawidłowe nawyki żywieniowe, alkohol, stres

...