EDHF.pdf

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2007; 61: 555-564

e-ISSN 1732-2693

www. phmd .pl

Review

Received: 2007.06.19

Accepted: 2007.09.17

Published: 2007.10.12

EDHF – śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący.

Znaczenie w ﬁ zjologii i chorobach naczyń

krwionośnych

Endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF):

Potential involvement in the physiology and pathology

of blood vessels

Hanna Kozłowska, Marta Baranowska, Anna Gromotowicz,

Barbara Malinowska

Zakład Fizjologii Doświadczalnej AM, Białystok

Streszczenie

Śródbłonek naczyniowy pełni istotną rolę w utrzymaniu homeostazy naczyniowej poprzez syn-

tezę i uwalnianie czynników regulujących napięcie ściany naczyń krwionośnych, takich jak: pro-

stacykliny (PGI 2 ), tlenek azotu (NO) i niezidentyﬁ kowany jeszcze do końca czynnik hiperpola-

ryzujący pochodzenia śródbłonkowego – EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor).

Natura EDHF budzi wiele kontrowersji, jednak ten dodatkowy, zależny od śródbłonka szlak hi-

perpolaryzacji, został potwierdzony w wielu naczyniach krwionośnych różnych gatunków zwie-

rząt, a także człowieka. Mimo znacznych różnic gatunkowych i tkankowych, dominujący udział

EDHF w relaksacji poszczególnych łożysk naczyniowych dotyczy głównie naczyń oporowych

i mikrokrążenia. Najbardziej prawdopodobnymi kandydatami do miana EDHF są kwasy epoksy-

eikozatrienowe, jony K + pochodzące z komórek śródbłonka i nadtlenek wodoru. Hiperpolaryzacja

zależna od śródbłonka prawdopodobnie wiąże się także z pobudzeniem zależnych od stężenia jo-

nów wapnia małych i średnich śródbłonkowych kanałów potasowych (SK Ca i IK Ca ). Wskazuje się

również, że odpowiedź hiperpolaryzacyjna rozprzestrzenia się dzięki istnieniu elektrycznej komu-

nikacji w postaci połączeń szczelinowych „gap junction” między komórkami śródbłonka a mio-

cytami. Odpowiedź relaksacyjna zachodząca z udziałem EDHF jest zależna od płci i wyraźnie

zmniejsza się wraz z wiekiem, a także w różnych stanach patologicznych związanych z dysfunk-

cją śródbłonka, m.in. hipoksji, nadciśnieniu, miażdżycy, cukrzycy. Wydaje się, iż odpowiednie

postępowanie terapeutyczne może przywrócić właściwe działanie EDHF. Pobudzenie śródbłon-

kowych kanałów potasowych czy oddziaływanie na połączenia szczelinowe typu „gap” mogą

w przyszłości stanowić interesujący cel terapeutyczny.

Słowa kluczowe:

śródbłonek • hiperpolaryzacja • czynnik hiperpolaryzujący pochodzenia śródbłonkowego

– EDHF • tlenek azotu • prostacyklina • kwasy epoksyeikozatrienowe • kanały potasowe •

nadtlenek wodoru • połączenia szczelinowe – „gap junction”

Summary

Vascular endothelium plays an important role in maintaining vascular homeostasis by synthesi-

zing and releasing some vasodilating factors, such as prostacyclin (PGI 2 ), nitric oxide (NO), and

a yet unidentiﬁ ed endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). Although the nature of

555

Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 555-564

EDHF is still controversial, this additional endothelial pathway, endothelium-dependent hyper-

polarization, has been demonstrated in many blood vessels of different species, including hu-

mans. Despite tissue- and species-speciﬁ c site differences, endothelium-dependent hyperpola-

rization plays an important role in the regulation of resistance of vessels and microcirculation.

The most probable candidates for EDHF include epoxyeicosatrienoic acids, endothelium-deri-

ved potassium ions (K + ), and hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). Endothelium-dependent hyperpolari-

zation also probably involves the activation of two populations of endothelial potassium chan-

nels, i.e. the small- and intermediate-conductance calcium-activated potassium channels (SK Ca

and IK Ca ). Electrical communication between endothelial and smooth muscle cells through gap

junctions has also been suggested to be involved in endothelium-dependent hyperpolarization.

EDHF-mediated responses are clearly sex-dependent and altered in aging and various patholo-

gical conditions, such as hypoxia, hypertension, atherosclerosis, and diabetes, which are mainly

related to endothelial dysfunction. Suitable therapeutic treatment can restore these impaired va-

scular responses. Activating endothelial potassium channels or improving myo-endothelial com-

munication could become interesting therapeutic targets.

Key words:

endothelium • hyperpolarization • endothelium-derived hyperpolarizing factor – EDHF • nitric

oxide • prostacyclin • epoxyeicozatrienoic acids • potassium channels • hydrogene peroxide

• “gap junction”

Full-text PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_61/11354.pdf

Word count:

3644

Tables:

—

Figures:

References:

Adres autorki:

dr Hanna Kozłowska, Zakład Fizjologii Doświadczalnej AM, ul. Mickiewicza 2a, 15-089 Białystok;

e-mail: hkozl@amb.edu.pl

Wykaz skrótów:

AA – kwas arachidonowy; AC – cyklaza adenylanowa; Ach – acetylocholina; ATP – trifosforan

adenozyny; BK Ca – kanały potasowe zależne od stężenia jonów wapnia o dużym przewodnictwie;

Ca 2+ – jony wapnia; cAMP – cykliczny monofosforan adenozyny; cGMP – cykliczny monofosforan

guanozyny; ChTx – charybdotoksyna; CNP – peptyd natriuretyczny C; COX – cyklooksygenaza;

Cu/Zn-SOD – dysmutaza nadtlenkowa; DHET – kwas dihydroksyeikozatrienowy;

EDHF – śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący; EETs – kwasy epoksyeikozatrienowe; EHDD – kwas

epoksydeksadekadienowy; eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu; GAP – połączenia mio-

endotelialne; HETE – kwas hydroksyeikozatrienowy; H 2 O 2 – nadtlenek wodoru; IbTx – iberiotoksyna;

IK Ca – kanały potasowe zależne od stężenia jonów wapnia o średnim przewodnictwie;

IP 3 – trójfosforan inozytolu; K + – jony potasu; K ATP – kanały potasowe zależne od ATP; K IR – kanały

potasowe wewnątrzprostownicze; K V – kanały potasowe zależne od napięcia; L-NAME – ester

metylowy N w -nitro-L-argininy; NADPH – zredukowany fosforan dinukleotydu nikotynoamido-

adeninowego; NO – tlenek azotu; ODYA – kwas oktadecynowy, inhibitor cytochromu P-450;

PGI 2 – prostacyklina; PLA 2 – fosfolipaza A 2 ; sGC – cyklaza guanylowa; SK Ca – kanały potasowe

zależne od stężenia jonów wapnia o małym przewodnictwie.

W STĘP

stało się oczywiste, że nie są to jedyne substancje odpo-

wiedzialne za rozkurcz naczyń. Tlenek azotu i prostacy-

klina hiperpolaryzują miocyty i hamują aktywność mio-

genną ściany naczyniowej zarówno pośrednio przez drugie

przekaźniki (odpowiednio cGMP i cAMP), jak i bezpo-

średnio przez aktywację kanału potasowego K ATP , zależ-

nego od stężenia ATP w komórce (ryc. 1).

Odkrycie przez Furchgotta i Zawadzkiego [39] w 1980 r.

zjawiska hiperpolaryzacji zależnej od śródbłonka zapocząt-

kowało obiecujące badania nad jego rolą w regulacji napię-

cia ściany naczyń krwionośnych. Wykazano, iż zmiana ta,

czyli powstanie bardziej ujemnego potencjału wewnątrz-

komórkowego na skutek wypływu dodatnich jonów z wnę-

trza komórki i relaksacja naczynia, jest następstwem uwol-

nienia z komórek śródbłonka jednej lub kilku substancji

wazoaktywnych (hiperpolaryzujących), m.in.: tlenku azo-

tu (NO) i prostacykliny (PGI 2 ) [39,83]. W ostatnich latach

Zauważono, że hiperpolaryzacja miocytów naczyń krwio-

nośnych szczura i świnki morskiej stymulowana chemicznie

(np. przez acetylocholinę, bradykininę), bądź mechanicznie

(tzw. napięcie ścinające „shear stress”) utrzymywała się za-

556

Kozłowska H. i wsp. – EDHF – śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący…

ry powoduje hiperpolaryzację i rozkurcz naczyń krwiono-

śnych [7,28,61]. Mimo iż mechanizm działania EDHF do-

tąd nie został do końca poznany, niewątpliwe jest istnienie

dodatkowej drogi oddziaływania między komórkami śród-

błonka a komórkami mięśni gładkich naczyń.

Ryc. 1. Kompensacyjne działanie śródbłonkowych czynników

hiperpolaryzacyjnych. Hiperpolaryzacja mięśni gładkich może

zachodzić za pośrednictwem trzech różnych szlaków: tlenku azotu

(NO), śródbłonkowego czynnika hiperpolaryzującego (EDHF)

i prostacykliny (PGI 2 ). Hiperpolaryzacja zależna od NO odbywa

się przez pobudzenie kanałów potasowych bezpośrednio lub

pośrednio przez drugi przekaźnik cGMP, a zależna od PGI 2 wymaga

pośrednictwa przekaźnika cAMP. EDHF aktywuje kanały potasowe.

W warunkach osłabionej syntezy NO (np. dysfunkcje śródbłonka,

hipercholesterolemia) EDHF może kompensować działanie NO

Obecność EDHF została potwierdzona w wielu łoży-

skach naczyniowych u różnych gatunków zwierząt i u lu-

dzi. Mimo znacznych różnic gatunkowych i tkankowych,

udział śródbłonkowego czynnika hiperpolaryzującego do-

tyczy głównie rozkurczu naczyń oporowych i mikrokrąże-

nia [26]. Istnieje prosta zależność funkcjonowania EDHF

od średnicy naczyń. Jego znaczenie wzrasta, gdy średni-

ca naczynia maleje (wyjątek stanowi krążenie wieńcowe

i naczynia nerkowe, gdzie pełni główną rolę niezależnie

od wielkości tętnicy) [82]. O ile w doświadczeniach z uży-

ciem zwierzęcych naczyń o funkcji transportowej: aorta

[48], tętnica piersiowa [87], blokada tlenku azotu i pro-

stacykliny całkowicie znosiła wazorelaksację, to zależne

od śródbłonka zdolności rozkurczowe naczyń o średnicy

co najmniej 300 μM były związane z działaniem zarówno

NO, jak i EDHF [34]. W tętnicach o średnicy mniejszej niż

300 μM znaczenie tlenku azotu jako wazodylatatora maleje

na rzecz EDHF [26,65]. Badania funkcjonalne, wskazują-

ce na zależność wielkości średnicy naczynia a obecnością

substancji rozkurczowych i punktów uchwytu ich działa-

nia zostały również potwierdzone badaniami elektroﬁ zjo-

logicznymi, w których udowodniono, że zależne od śród-

błonka zmiany potencjału błonowego korelują ze średnicą

naczynia i są znacząco większe w naczyniach o mniejszym

przekroju [44,78].

równo po zablokowaniu wytwarzania przez śródbłonek NO

i PGI 2 , jak i K ATP w mięśniach [22,58,89]. Potwierdziło to

istnienie dodatkowego, parakrynnego regulatora tonu na-

czyniowego NO- i PGI 2 -niezależnego – śródbłonkowego

czynnika hiperpolaryzującego komórki mięśni gładkich

naczyń krwionośnych – EDHF (endothelium-derived hy-

perpolarizing factor) [24,81,84].

H IPERPOLARYZACJA Z UDZIAŁEM EDHF A ROZKURCZ MIĘŚNI

GŁADKICH ŚCIANY NACZYNIA TĘTNICZEGO

Hiperpolaryzacja komórek śródbłonka pod wpływem che-

micznych ligandów (m.in. acetylocholiny, bradykininy),

a także napięcia ścinającego przepływającej krwi, nasi-

lają gradient elektryczny wejścia do komórki jonów Ca 2+ .

W warunkach doświadczalnych sytuację taką można sy-

mulować za pomocą jonoforów Ca 2+ , np.: A 23187 – [47].

Inną możliwością jest uwolnienie Ca 2+ z magazynów we-

wnątrzkomórkowych (farmakologiczna blokada Ca 2+ -

ATP-azy sarkoplazmatycznej tapsigaryną czy kwasem

cyklopiazonowym – [38]). Wszystkie powyższe metody

prowadzą do globalnego wzrostu wewnątrzkomórkowe-

go stężenia jonów Ca 2+ , co koreluje z nasileniem syntezy

i uwalniania parakrynnych czynników naczyniorozszerza-

jących, w tym EDHF [7]. Wskazuje się, iż jony Ca 2+ uwol-

nione z siateczki sarkoplazmatycznej inicjują wytwarza-

nie EDHF, podczas gdy ich przezbłonowy napływ przez

nieswoiste kanały jest istotny dla odpowiedzi zależnej od

EDHF [37,62,79]. Niewątpliwym potwierdzeniem istotno-

ści jonów Ca 2+ w regulacji zależnych od EDHF procesów

naczyniowych (w obecności blokerów syntazy tlenku azotu

i prostacykliny) jest obserwacja osłabionej odpowiedzi na

bradykininę w środowisku bezwapniowym bądź w obecno-

ści blokerów dokomórkowych kanałów wapniowych, m.in.

jonów Ni 2+ [79]. Nie stwierdzono ostatecznie, czy rozprze-

strzenianie się hiperpolaryzacji z komórek śródbłonka na

miocyty ma charakter chemiczny, tj. odbywa się za pośred-

nictwem różnych przekaźników, czy też może polega na

przenoszeniu ładunków elektrycznych przez niskooporowe

złącza szczelinowe, tzw. „gap junction” [42,43].

EDHF jest prawdopodobnie syntetyzowaną w śródbłonku

substancją, wrażliwą na blokery kanałów potasowych i/lub

wzrost zewnątrzkomórkowego stężenia jonów K + i uwalnia-

ną w wyniku stymulacji ﬁ zycznej czy też farmakologicznej.

Może być także zmianą potencjału błonowego generowaną

w komórkach śródbłonka. Dyfundując do miocytów pro-

wadzi do hiperpolaryzacji ich błony komórkowej, a w kon-

sekwencji do rozkurczu bez wzrostu, charakterystycznego

dla klasycznych substancji rozszerzających naczynia, we-

wnątrzkomórkowego stężenia cyklicznych nukleotydów –

cGMP bądź cAMP. W warunkach eksperymentalnych po-

przez zależną od EDHF relaksację naczynia rozumiemy

działanie w obecności blokady NO i PGI 2 [26,31].

Historia EDHF sięga 1988 r., kiedy to Félétou i Vanhoutte

[27] opisali po raz pierwszy, czynnik powodujący rozkurcz

izolowanej tętnicy wieńcowej psa, uprzednio skurczonej

pod wpływem fenylefryny. Mimo zastosowania L-NAME

(ester metylowy N w -nitro-L-argininy) i indometacyny (blo-

kujących odpowiednio powstawanie tlenku azotu i prosta-

cykliny), acetylocholina wciąż powodowała relaksację tych

naczyń [27,83]. Obserwacje te skłoniły do wysunięcia hipo-

tezy o istnieniu dodatkowego, niezależnego od NO i PGI 2 ,

czynnika wytwarzanego przez komórki śródbłonka, któ-

557

Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; tom 61: 555-564

P OTENCJALNE MECHANIZMY DZIAŁANIA EDHF

Ryc. 2. Potencjalne mechanizmy działania

śródbłonkowego czynnika hiperpolaryzującego

(EDHF). Pobudzenie receptorów śródbłonkowych

(neurohumoralne, farmakologiczne, napięcie

ścinające „shear stress”) prowadzi do wzrostu

stężenia jonów wapnia (Ca 2+ ) w komórkach

śródbłonka, w wyniku czego dochodzi do

uwalniania czynnika hiperpolaryzującego

– EDHF. Potencjalne mechanizmy działania

tego czynnika mogą się opierać na

bezpośrednim pobudzeniu śródbłonkowych

kanałów potasowych (SK Ca , IK Ca ), aktywacji

w śródbłonku i miocytach kanałów potasowych

(SK Ca , IK Ca , BK Ca , K IR ) za pośrednictwem

wtórnych przekaźników, takich jak kwasy

epoksyeikozatrienowe ( EETs ) powstające

z kwasu arachidonowego ( AA ), nadtlenek

wodoru ( H 2 O 2 ), jony K + . Hiperpolaryzacja

z komórek śródbłonka przenosi się na sąsiednie

komórki śródbłonka bądź na położone poniżej

miocyty, prawdopodobnie za pośrednictwem

połączeń mio-endotelialnych –„gap junction”

( GAP ), prowadząc do hiperpolaryzacji

i rozkurczu mięśni gładkich. 1–6 miejsce

działania i blokery kanałów potasowych

zależnych od Ca 2+

Istnieje kilka teorii tłumaczących, czym jest i jak działa

EDHF. Uznanie jednej z nich za nadrzędną nie jest moż-

liwe, co wynika z tego, że u różnych gatunków, a nawet

w różnych naczyniach, inny czynnik może odpowiadać za

hiperpolaryzację [84]. Na przestrzeni kilku ostatnich lat,

EDHF był określany najczęściej jako jony potasu, kwasy

epoksyeikozatrienowe, nadtlenek wodoru, połączenia „gap

junction” oraz rzadziej jako peptyd natiuretyczny C, anan-

damid [1,7,32,42] (ryc. 2).

BK Ca ) [16,22]. Wskazywałoby to na udział w komponen-

cie śródbłonkowej „odpowiedzi z EDHF” kanałów potaso-

wych zależnych od wapnia o małej (SK Ca ) i średniej (IK Ca )

przewodności. Prawdopodobnie toksyny blokujące kana-

ły potasowe zależne od wapnia K Ca (apamina i charyb-

dotoksyna) działają na śródbłonek naczyniowy, gdyż ich

podanie bezpośrednio do komórek śródbłonka zapobie-

gło zależnej od EDHF relaksacji mięśni gładkich naczyń

krwionośnych [21], a ich hamujące właściwości polegały

na obniżeniu siły napędowej wejścia jonów wapniowych

do komórki [80] (ryc. 2).

J ONY K + JAKO EDHF

W doświadczeniach na izolowanych naczyniach zwierząt

i człowieka wielu autorów [13,14,22,24] potwierdziło zwią-

zek między mechanizmem działania czynnika hiperpola-

ryzującego EDHF i pobudzeniem (zarówno bezpośred-

nim jak i pośrednim) kanałów potasowych w śródbłonku

i miocytach. Wzrost zewnątrzkomórkowego stężenia jo-

nów K + powyżej 25 mM znosił zjawisko hiperpolaryza-

cji [12], natomiast zastosowanie związków powodujących

hiperpolaryzację błony komórkowej (m.in. acetylocholiny,

bradykininy) prowadziło do wypływu znakowanych radio-

aktywnie jonów 42 K [7].

Dodatkowo, 1-etyl-2-benzimidazolinon (1-EBIO), akty-

wator IK Ca i prawdopodobnie SK Ca , ale nie BK Ca powo-

dował hiperpolaryzację śródbłonka, a odpowiedź ta była

wrażliwa na charybdotoksynę, a niewrażliwa na iberio-

toksynę [15,23]. Następstwem otwarcia tych kanałów jest

wypływ jonów potasu i zwiększenie ich stężenia w prze-

strzeni pomiędzy komórkami śródbłonka a miocytami.

Umiarkowany wzrost [K + ] w tej przestrzeni (tj. <15 mM)

może wywołać hiperpolaryzację i rozkurcz mięśni gład-

kich przez pobudzenie kanałów potasowych „wewnątrz-

prostowniczych” – K IR oraz aktywację Na + /K + -ATP-azy

obecnej w błonie miocytów [13] (ryc. 2). W badaniach na

tętnicy wątrobowej i krezkowej szczura Edwards i wsp.

[22] zauważyli, że hiperpolaryzacja mięśni gładkich może

być częściowo zahamowana przez ouabainę (inhibitor Na + /

K + -ATP-azy) i niskie stężenia jonów Ba 2+ (30 μM) (bloker

K IR ) lub zniesiona całkowicie przez podanie tych dwóch

związków razem. Utrzymana hiperpolaryzacja śródbłon-

ka, mimo zniesionej hiperpolaryzacji miocytów wskazuje,

że blokery te działają tylko na poziomie mięśni gładkich

[22]. Niewątpliwie zmiany w stężeniu zewnątrzkomórko-

wych jonów K + odgrywają istotną rolę w regulacji napięcia

naczyniowego naczyń o małej średnicy, a więc tej części

łożyska naczyniowego, gdzie dominującą rolę rozkur-

W 1998 r. po raz pierwszy opublikowano, że jony K + mogą

być EDHF [22]. W szczurzej tętnicy wątrobowej dochodzi-

ło do wzrostu zewnątrzkomórkowych prądów potasowych

po podaniu acetylocholiny czy bradykininy, co powodo-

wało hiperpolaryzację zarówno śródbłonka, jak i komó-

rek mięśni gładkich. Reakcja rozkurczowa naczyń krwio-

nośnych tętnicy szyjnej świnki morskiej bądź szczurzej

tętnicy wątrobowej wywołana przez EDHF była całkowi-

cie, bądź prawie całkowicie hamowana przez podane jed-

nocześnie apaminę i charybdotoksynę (blokujących odpo-

wiednio kanały potasowe o małej (SK Ca ), średniej (IK Ca )

i dużej (BK Ca ) przewodności).Nie była natomiast zmniej-

szana przez iberiotoksynę (selektywnego blokera kana-

łów potasowych o dużej przewodności dla jonów wapnia

558

Kozłowska H. i wsp. – EDHF – śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący…

Ryc. 3. Metabolizm kwasu arachidonowego. Kwas

arachidonowy, uwalniany z błon komórkowych,

pod wpływem epoksygenaz cytochromu

P-450 zostaje zmetabolizowany do aktywnych

produktów – kwasów epoksyeikozatrienowych

( EET ), które pretendują do miana czynnika

hiperpolaryzującego – EDHF

czową odgrywa EDHF. Zastanawia jednakże to, czy źró-

dłem jonów K + są rzeczywiście komórki śródbłonka, któ-

re zajmują relatywnie do komórek mięśni gładkich naczyń

krwionośnych małą powierzchnię i czy niewielki wzrost

stężenia jonów K + jest wystarczający do pobudzenia ka-

nałów potasowych i zmian napięcia w mięśniówce naczy-

niowej? Istnieje również hipoteza potwierdzona licznymi

modelami badawczymi, z użyciem mikroelektrod, volta-

ge clamp i miografów o wysokim stopniu specjalizacji

EDHF w zależności od łożysk naczyniowych użytych do

doświadczeń [15]. Zmiany zewnątrzkomórkowego stęże-

nia jonów K + powodowały zależną od EDHF odpowiedź

w tętnicy wątrobowej szczura, ale nie w tętnicach podślu-

zówkowych i wieńcowych świnki morskiej czy ludzkich

naczyń podskórnych [15].

– kwas oktadecynowy), a zwiększana przez czynniki akty-

wujące cytochrom P-450 (3-metylcholantren lub beta-naf-

toﬂ awon) [67]. Podobne obserwacje poczyniono w naczy-

niach ludzkich: tętnicy wieńcowej, piersiowej wewnętrznej

oraz podskórnej [3,33].

Jednak brak wpływu inhibitora cytochromu P-450

-17-ODYA i egzogennie podanych EETs wykluczały poten-

cjalny udział EETs w relaksacji izolowanej tętnicy szyjnej

świnki morskiej [10]. Rola pochodnych kwasu arachidono-

wego była dodatkowo kwestionowana, ponieważ działa-

ły one przez kanały potasowe zależne od jonów wapnia

(BK Ca ), blokowane przez iberiotoksynę, a nie przez kana-

ły potasowe wrażliwe na apaminę i charybdotoksynę (SK Ca

i IK Ca ), czyli mechanizm charakterystyczny dla EDHF [58].

Co więcej, Fisslthaler i wsp. [29] wykazali brak wrażliwo-

ści tętnicy wieńcowej świni na jony Ba 2+ i ouabainę (blo-

kery kanałów K IR i Na + -K + -ATP-azy) w wyniku stymulacji

agonistą odpowiedzi zależnej od EDHF, a rozkurcz wywo-

łany podaniem 11,12-EET w tętnicy wieńcowej wołu był

identyczny w przypadku naczyń z zachowanym i usunię-

tym śródbłonkiem, co przeczy teorii kwasów epoksyeiko-

zatrienowych, jako głównych autokrynnych modulatorów

funkcji komórek śródbłonka [69].

Z pewnością jony K + są w niektórych łożyskach naczy-

niowych (m.in. w naczyniach krezkowych szczura, myszy

i świnki morskiej) jednym z głównych lecz nie jedynym,

kofaktorem reakcji zależnych od EDHF [18,19,20,22].

K WASY EPOKSYEIKOZATRIENOWE (EE T S ) JAKO EDHF

Kwas arachidonowy pochodzący z błon komórkowych jest

przekształcany przez różne enzymy do wielu metaboli-

tów, które wpływają na napięcie mięśni gładkich naczyń

krwionośnych (tromboksan, prostaglandyny, prostacykli-

ny). Kwasy epoksyeikozatrienowe (5,6-EETs, 8,9-EETs,

11,12-EETs, 14,15-EETs) powstają w wyniku przemiany

kwasu arachidonowego pod wpływem epoksygenaz cyto-

chromu P-450 stymulowanych wzrostem stężenia wewnątrz-

komórkowego jonów Ca 2+ [9,10,33] (ryc. 3).

Jak wynika z wielu badań kwasy EETs nie są w stanie od-

powiadać za całość hiperpolaryzacji. W niektórych naczy-

niach mogą być jedynie czynnikiem modulującym odpo-

wiedź hiperpolaryzującą, poprzez zwiększanie napływu

jonów wapnia do komórek, zwiększenie wrażliwości ka-

nałów potasowych zależnych od stężenia wapnia (wrażli-

wych na iberiotoksynę), a także przez stymulację połączeń

„gap junction” [7,10,84].

Kwasy epoksyeikozatrienowe, zarówno endo-, jak i egzo-

genne rozkurczały mięśnie gładkie naczyń poprzez wpływ

na śródbłonkowe kanały potasowe – IK Ca i SK Ca oraz mię-

śniowe BK Ca [7,9,10,32] (ryc. 2).

N ADTLENEK WODORU JAKO EDHF

Nadtlenek wodoru (H 2 O 2 ) jest wytwarzany z anionorodni-

ków ponadtlenkowych pod wpływem dysmutazy nadtlen-

kowej w wielu komórkach organizmu, w tym w śródbłon-

ku naczyniowym. Ich źródłem są: syntaza tlenku azotu

(eNOS), cyklooksygenazy, lipooksygenazy, epoksygenazy

cytochromu P-450 i oksydazy NADPH. Nasilona synteza

H 2 O 2 z udziałem eNOS zachodzi przy braku jej substratu

Rolę kwasów EETs, jako EDHF potwierdzono głównie na

izolowanych naczyniach wieńcowych świni, psa, bawo-

łu, a także ludzkich tętnicach wieńcowych [7]. W naczy-

niach tych hiperpolaryzacja była hamowana przez inhibi-

tory cytochromu P-450 (klotrimazol, proadifen, 17-ODYA

559

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: