stany_przedrakowe.doc

Streszczenie

Przedstawiono podział stanów przedrakowych na trzy podstawowe grupy: leukoplakię, pachydermię oraz brodawczaki krtani. Opisano model karcinogenezy, czyli jak dochodzi do powstania stanu przedrakowego oraz do rozwoju, na jego podłożu, zmiany nowotworowej. Przedstawiono również współczesne poglądy na etiologię stanów przedrakowych oraz obecnie stosowane metody postępowania (leczenia) z tymi zmianami - głównie mikrochirurgię klasyczną i laserową.
Pojęcie stanu przedrakowego (status praecancerosus) wprowadził Dubril w 1896 r. Ma ono głównie charakter kliniczno-statystyczny.
Z punktu widzenia klinicznego stany przedrakowe nie są zmianami nowotworowymi, ale mogą w znacznym odsetku przypadków stać się początkiem nowotworów.
Stany przedrakowe, mimo różnych postaci klinicznych, charakteryzują się podobnym obrazem histopatologicznym, polegającym na rozroście nabłonka z atypową przebudową i bezładem komórkowym oraz odczynem zapalnym podścieliska.
Z punktu widzenia patomorfologii stanem przedrakowym nazywamy ogólnie proces patologiczny, na którego podłożu częściej rozwija się nowotwór niż w tkankach prawidłowych tego samego narządu. Określenie to odnosi się do dużej liczby stanów patologicznych, z których nie wszystkie z jednakową częstością ulegają przemianie złośliwej.
Dlatego stany przedrakowe można podzielić na:

·         właściwe stany przedrakowe, na których podłożu raki rozwijają się stosunkowo często, oraz

·         stany przedrakowe w szerokim ujęciu, czyli zmiany patologiczne, w przebiegu których rozwijają się dopiero właściwe stany przedrakowe.

Do właściwych stanów przedrakowych należą m.in.: polipowatość rodzinna jelita grubego, rogowacenie starcze skóry, róg skórny, skóra pergaminowa, rogowacenie białe brodawkujące, rogowacenie czerwone i wiele in.
Z punktu widzenia laryngologii, stany przedrakowe dotyczą głównie rejonów jamy ustnej i krtani. W niniejszej pracy ograniczymy się do omówienia jedynie stanów przedrakowych krtani. Stanowią one poważny problem ze względu na coraz większą liczbę nowotworów, jak również wzrost ilości nowotworów na ich podłożu (ok. 30%).
Dla lepszego zrozumienia zagadnień przedstawionych w pracy pragniemy przypomnieć pewne wiadomości z zakresu anatomii krtani i rodzajów wyściełającego jej wnętrze nabłonka.

Rodzaje nabłonka w krtani

Nabłonek błony śluzowej krtani jest to prawie wszędzie nabłonek wielorzędowy migawkowy, którego migawki poruszają się w stronę gardła. Stanowi on odmianę nabłonka jednowarstwowego walcowatego. Wszystkie komórki spoczywają na błonie podstawnej. Oprócz wysokich, walcowatych komórek występują również niskie, klinowate komórki, zwane komórkami zapasowymi.
Nabłonek wielorzędowy jest zazwyczaj urzęsiony i zawiera dużą liczbę komórek kubkowych. Tylko w niektórych miejscach, w obrębie krtani, występuje nabłonek wielowarstwowy płaski nie rogowaciejący, a mianowicie:

1.       przy wejściu do krtani (obrzeże nagłośni, fałdy nalewkowo-nagłośniowe),

2.       na powierzchni przyśrodkowej chrząstek nalewkowatych,

3.       na fałdach głosowych.

Jest to nabłonek bardziej odporny na pracę mechaniczną.
Przy wejściu do krtani nabłonek wielowarstwowy płaski występuje na powierzchni językowej (przedniej) i na brzegach bocznych nagłośni, skąd wzdłuż fałdów nalewkowo-nagłośniowych przechodzi na powierzchnię przyśrodkową chrząstek nalewkowatych. Na krtaniowej (tylnej) powierzchni nagłośni nabłonek ten stopniowo lub ostrą granicą przechodzi w nabłonek migawkowy.
Nabłonek wielowarstwowy płaski nie rogowaciejący składa się z następujących warstw:
I - warstwa ziarnista (stratum granulosum)
II - warstwa kolczysta (stratum spinosum)
III - warstwa podstawna (stratum basale)
Miejsca nabłonka najbardziej narażone na drażnienie to:

1.       fałdy głosowe,

2.       fałdy kieszonek krtaniowych,

3.       krtaniowa powierzchnia nagłośni.

Są to jednocześnie obszary, w których najczęściej mamy do czynienia z występowaniem stanów przedrakowych.
Podstawą rozwoju stanów przedrakowych jest przemiana nabłonka wielorzędowego w płaski lub rogowacenie płaskiego nie rogowaciejącego.
W momencie przejścia nabłonka wielowarstwowego płaskiego nierogowaciejącego w rogowaciejący nad warstwą ziarnistą pojawia się warstwa zrogowaciała (kilka do kilkunastu pokładów płaskich komórek) - jej komórki ulegają zwyrodnieniu, dochodzi do kondensacji (pyknozy) jąder komórkowych, następnie - ich rozpadu oraz zaniku organelli komórkowych, zaniku ziaren keratohialiny. Komórki te zawierają duże ilości keratyny. Prawidłowo nabłonek wielowarstwowy płaski rogowaciejący pokrywa powierzchnię ciała - zwany też jest naskórkiem. Charakteryzuje się dużą odpornością na działanie czynników fizycznych i chemicznych.
Przed omówieniem poszczególnych stanów przedrakowych krtani, dla lepszego zrozumienia tematu, należy zapoznać się z następującymi terminami:
HYPERTROPHIA - przerost, powiększenie całego narządu, bez zwiększania elementów składowych;
HYPERPLASIA - rozrost, powiększenie narządu ze zwiększeniem elementów składowych;
METAPLASIA - zmiana komórek danej tkanki, powstanie komórek nietypowych dla niej; - komórki bardziej zróżnicowane zastępowane są przez komórki mniej zróżnicowane;
DYSKERATOSA - atypia komórkowa, nieprawidłowe dojrzewanie lub wyraźne uszkodzenie komórek nabłonka;
PARAKERATOSA - przyspieszone, niepełne rogowacenie nabłonka;
AKANTOSA - zgrubienie nabłonka w wyniku rozrostu żywej jego części (warstwa podstawna i kolczysta).

Model karcinogenezy

(Jak dochodzi do powstania stanu przedrakowego oraz do rozwoju na jego podłożu zmiany nowotworowej...)
W obrazie histologicznym właściwego stanu przedrakowego stwierdza się zazwyczaj cechy opóźnionego i spaczonego różnicowania pojedynczych komórek, co określa się mianem dysplazji. Obrazy mikroskopowe dysplazji zostały najdokładniej poznane w nabłonku wielowarstwowym płaskim. Cechuje je pojawienie się komórek nie utrzymujących właściwego ładu w pokładzie nabłonkowym (tzw. zaburzenie biegunowości). Komórki te, zwykle nieco większe od otaczających, mają jądro niewspółmiernie duże do ich objętości. Nasilenie zmian dysplastycznych może być różne. Wyróżniamy dysplazję małego, średniego i znacznego stopnia. Jeśli większość komórek w powierzchownych warstwach nabłonka przejawia wspomniane cechy, mówi się o dysplazji znacznego stopnia (wówczas zmiany te są morfologicznie zbliżone do raka przedinwazyjnego).

Powstanie nowotworu złośliwego jest procesem ciągłym, polegającym na przejściu prawidłowej komórki w komórkę przedrakową, a następnie w rakową.
W ten sposób powstaje populacja komórek nieodwracalnie zmienionych, odznaczających się słabiej lub silniej wyrażoną autonomią rozmnażania się i różnicowania, tzn. komórek nie reagujących na mechanizmy kontrolne ustroju, w którym komórki te powstały.

Według Pottera komórka prawidłowa pod wpływem mutacji spontanicznych lub mutagenów fizycznych czy chemicznych przechodzi w komórkę przedrakową, a ta pod wpływem karcinogenów i kokarcinogenów przekształca się w komórkę rakową uwarunkowaną, jeszcze w pewnym stopniu podatną na mechanizmy regulacyjne organizmu.
W ostatnich latach zrobiono wiele w dziedzinie wyjaśnienia podstawowych przemian w procesie nowotworowym. Z biologicznego punktu widzenia, karcinogenezę można rozpatrywać jako mikroewolucję, która pojawia się w obrębie ustroju wyższego w wyniku zmienności jego komórek i działania mechanizmów selekcji.
W ewolucji raka krtani można wyróżnić dwie progresje:

1.       proliferacyjną - zwiększenie zdolności rozrostowych danej tkanki bez zmian w komórkach,

2.       transformacyjną - pojawienie się w nabłonku i stopniowe narastanie dysplazji, a następnie pełnej atypii komórkowej.

Stany przedrakowe określano dawniej mianem paratypii i paraplazji, a ostatnio dysplazji czy dyskariozy.

Hiperplazja - stanowi histopatologiczny przejaw częściowego zaburzenia kontroli rozrostu komórek.
Dysplazja - przejaw zaburzenia mechanizmu kontroli dojrzewania komórek.

Są to zmiany o bardzo szerokim zakresie obrazów histoformatywnych, stanowiących przejście pomiędzy dwiema skrajnościami morfologicznymi: normoplazją i anaplazją.
Z pojęciem anaplazji utożsamia się zespół komórek o cechach nowotworu złośliwego. Komórka atypowa nie jest jeszcze komórką nowotworową, komórki atypowe mogą powstawać w procesach zapalnych, odczynowych, zwyrodnieniowych i innych.
Przejście nasilonej dysplazji w raka przedinwazyjnego jest stanem tak bardzo nieuchwytnym i tak trudnym do sprecyzowania, że popełnienie tutaj pomyłki jest dość często spotykane. Wszelkie stany graniczne, a więc przejście tego co nazywamy stanem przedrakowym w Carcinoma in situ, a następnie tegoż raka w postać inwazyjną - to sprawa płynności zmian zachodzących w chorych komórkach.
Od czasu do czasu spotykamy w tej sytuacji opinię histopatologa, że przypadek jest z pogranicza zezłośliwienia (casus limitans).

Każda postać przewlekłego przerostowego zapalenia krtani może stanowić podłoże do rozwoju stanu przedrakowego, a następnie raka, ale w niektórych postaciach karcinogeneza z wynikami badań mikroskopowych wykazała, że najbardziej miarodajnym wykładnikiem klinicznym, który może sygnalizować mikroewolucję raka, jest leukoplakia na powierzchni zmiany zapalnej.

Etiologia

Do najczęstszych przyczyn wystąpienia stanów przedrakowych należą:

I. CZYNNIKI WEWNĘTRZNE (ENDOGENNE):

1.       Zła drożność górnych dróg oddechowych.

2.       Infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych.

3.       Choroby ogólne (np. awitaminoza A, awitaminoza B).

4.       Zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

II. CZYNNIKI ZEWNĘTRZNE (EGZOGENNE):

1.       Nieprawidłowa, nadmierna praca głosem.

2.       Czynniki chemiczne i mechaniczne drażniące krtań zawodowo (spaliny, pył azbestowy, opary kwasów).

3.       Palenie tytoniu (3, 4-benzopyren).

4.       Alkohol.

5.       Oparzenia.

6.       Promieniowanie jonizujące.

III. PRZEWLEKŁE STANY ZAPALNE KRTANI

1.       Swoiste.

2.       Nieswoiste.

Stany przedrakowe krtani

1.       LEUKOPLAKIA

2.       PACHYDERMIA

3.       BRODAWCZAKI

A.      Brodawczaki dorosłych

B.      Brodawczaki dziecięce

Leukoplakia

Leukoplakia jest terminem klinicznym, określającym zmiany zróżnicowane pod względem histopatologicznym. Pod względem morfologicznym w leukoplakii występuje rogowacenie nabłonka wielowarstwowego płaskiego, który w warunkach fizjologicznych nie rogowacieje.
Wyróżnia się:

1.       Rogowacenie białe proste (L. simplex).

2.       Rogowacenie białe proliferujące (L. proliferans, Pachydermia laryngis).

Inny podział uwzględnia trzy rodzaje leukoplakii:

1.       Zwykła.

2.       Brodawkująca.

3.       Nadżerkowo-wrzodziejąca.

Histologicznie - kryterium diagnostycznym dla rozpoznania rogowacenia białego jest występowanie warstwy ziarnistej i rogowej w nabłonku wielowarstwowym płaskim nierogowaciejącym; w rogowaceniu białym proliferującym, oprócz rogowacenia, występuje akantotyczny rozrost nabłonka; ponadto występują:

·         atypia komórkowa,

·         parakeratosa,

·         odczyn zapalny podnabłonkowy.

Leukoplakia, czyli "biała plama" w rejonie górnych dróg oddechowych, jest to zmiana, w obrębie której powierzchowne warstwy nabłonka ulegają mniej lub bardziej nasilonemu procesowi rogowacenia. Zmiana ta odcina się swym białym kolorem od otaczającej ją błony śluzowej. Jest płaska lub uniesiona ponad otoczenie, gładka lub nierówna, zlokalizowana lub rozlana, otoczona przez prawidłową lub będącą w stanie zapalnym błonę śluzową. Znaczne zaawansowanie procesu rogowacenia powoduje pojawienie się zmian o typie egzofitycznym, zwanych modzelowatością (pachydermią) błony śluzowej.
W obrębie leukoplakii w części przypadków (20%) istnieje zaburzenie kontroli dojrzewania powierzchownych warstw komórkowych. Zaburzenia te mają podstawowe znaczenie w karcinogenezie zachodzącej w błonie śluzowej. Należy zdawać sobie sprawę, że rak nie powstaje z komórek zrogowaciałych, stąd nie można ich traktować jako komórki przedrakowe, natomiast warstwa tych komórek kształtuje obraz makroskopowy, kliniczny zmian oraz pokrywa leżące pod nią głębsze warstwy komórek nabłonka, które mogą być niezmienione lub zmienione procesem łagodnym czy złośliwym. Samo stwierdzenie zmiany o typie leukoplakii nie przesądza, że u pacjenta istnieje stan przedrakowy - o tym może rozstrzygnąć badanie histopatologiczne. Pobieranie wycinków z leukoplakii do badań mikroskopowych oraz ich ocena to szczególnie trudne i odpowiedzialne zadania wymagające dużego doświadczenia onkologicznego.
Wiele wycinków tkankowych pobranych do badania histopatologicznego z błony śluzowej górnych dróg oddechowych nie może stanowić podstawy do właściwego rozpoznania lub wręcz daje obrazy wprowadzające w błąd.
Dość często fragmenty tkankowe nie są reprezentatywne dla całej zmiany, z jaką mamy do czynienia. W wielu przypadkach niezbędne jest wielokrotne powtarzanie biopsji w czasie wieloletniej i systematycznej katamnezy.
Jak już wcześniej wspomniano, czynnikami sprzyjającymi rozwojowi leukoplakii są m.in.:

·         palenie tytoniu i jego żucie,

·         picie alkoholu,

·         niedobory witamin (awitaminoza A),

·         zaburzenia endokrynne,

·         zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze.

Postępowanie

Wobec tego, że nie każda leukoplakia jest stanem przedrakowym, postępowanie z tymi zmianami powinno być wyjątkowo rozważne. W większości przypadków wystarcza postępowanie zachowawcze, polegające na niezwykle systematycznej, nawet wieloletniej obserwacji krtani, na długotrwałym podawaniu wit. A, usunięciu wszelkich czynników uznanych za usposabiające do powstania zmiany.
W momencie zauważenia dynamiki procesu konieczne jest pobranie wycinka, a właściwie kilku wycinków z kilku miejsc.
W razie potrzeby zmianę wycina się podczas jednego lub kilku zabiegów, przestrzegając zasady dokładnego badania histopatologicznego wszystkich usuniętych tkanek.
Leczenie chirurgiczne dokładniej zostanie omówione w innym rozdziale.

Stany przedrakowe krtani

Część 3

Pachydermia (modzelowatość)

Jest to nadmierne rogowacenie nabłonka (hyperkeratosis) wielowarstwowego płaskiego, nierogowaciejącego znacznie bardziej zaawansowane niż w przypadku leukoplakii. Zmiany przerostowe rogowaciejące dotyczą całej warstwy nabłonkowej.
Komórki zrogowaciałe nie złuszczają się, tworząc białe kosmki, modzele lub rogi naskórkowe. Dochodzi do przerostu podścieliska i nacieków zapalnych - często guzowatych.
Histologicznie - mamy tu do czynienia z takimi zmianami jak:

·         akantosa,

·         hiperkeratosa,

·         odczyn zapalny podnabłonkowy.

Pachydermia występuje głównie pod postacią niesymetrycznych zmian na strunach głosowych, wyniosłych, białych lub białoczerwonych, które mogą być rozlane lub grudkowe. Mogą one sprawiać trudność w działaniu mikrochirurgicznym, ze względu na cechy budowy oraz lokalizację krtani. Są to zmiany twarde, wnikające dość głęboko w tkankę podśluzową. Często występujące w okolicy międzynalewkowej, do której dojście jest stosunkowo niewygodne. Etiologia, postępowanie oraz leczenie tej zmiany są takie same, jak w przypadku leukoplakii.

Brodawczaki krtani
(Papilloma laryngis)

Klinicznie możemy wyróżnić dwie grupy brodawczaków krtani:

1.       ...