Biologia hormonów i nowotworów – ćwiczenie 4
Cykl komórkowy
· uporządkowany w czasie zespół procesów życiowych komórki zachodzących powtarzalnie w czasie podziału i po podziale
· prowadzą one do kolejnego podziału albo cykl ulega zatrzymaniu
Cykliny- grupa białek biorących udział w regulacji cyklu procesów związanych z podziałem komórki
Przy przechodzenie komórki przez fazy G1,G2, S gwałtownie wzrasta poziom cyklin typu D,A,E i w końcu B. Te cyklin łączą się ze swoimi kinazami cyklinozależnymi (Cdk) i aktywują je. Istnieją także inhibitory kinaz cyklino zależnych (cdki).
G1- cyklina D
S- cyklina E
G2-cyklina A
Mitoza – cyklina B
Kinazy- enzymy które fosforyzują substraty, przyłączają resztę fosforanową do innego substratu.
W cyklu komórkowym są główne punkty kontrolne cyklu komórkowego, pkty kiedy komórka sprawdza czy wszystko jest ok. i czy można przejść dalej.
Cykl komórkowy a telomery
-ochrona zakończeń chromosomów
-umożliwienie całkowitej replikacji chromosomu
-telomeraza (enzym zawierający RNA, będący matrycą), u nowotworów bardzo duża aktywność telomerazy !!
5 ‘ TTAGGG 3’ – charakterystyczna dla eukariontów
Leczenie nowotworów to np. atakowanie ich telomerazy.
U podstaw transformacji nowotworowej leżą zmiany w aparacie genetycznym komórki, tj. mutacje o charakterze dominującym i mutacje o charterze recesywnym.
Mutacje dominujące :
-żeby mutacja miała efekt fenotypowy ,wystarczy aby zeszłą w jednym z alleli danego genu
Mutacje recesywne :
-Żeby mutacja miała efekt fenotypowy musi zajść w obydwóch allelach danego genu
Grupa genów biorących udział w nowotworzeniu:
1. Onkogeny
2. Geny supresorowe
3. Geny mutatorowe
4. Geny modulatorowe biorące udział w progresji i przerzutowaniu
5. Geny polimorficzne
Liczba genów u człowieka wynosi 20-30 000
Onkogeny
Niezmutowane onkogeny to protoonkogeny
-są to geny odpowiedzialne za przekazywanie (transmisje ) sygnałów w komórce (pośrednio wpływają na regulację transkrypcji i replikacji DNA, cykl komórkowy, apoptozę)
- w warunkach prawidłowych geny te są w stanie spoczynku lub ich ekspresja jest bardzo niska i ściśle kontrolowana, a czas półtrwania produktów jest bardzo krótki.
- około 200 genów (sis, erb, ras, fos, jun, myc)
-proces nowotworzenia powoduje mutacja dominująca (wystarczy mutacja w 1 allelu)
-przeważnie mutacje w komórkach somatycznych
-transformacja protoonkogenów w onkogeny może być wynikiem zmiany jakościowej jak i ilościowej.
Produkty protoonkogenów należą do kilku funkcjonalnie różnych klas:
1. Kodujące czynniki wzrost
2. Receptorowe ,błonowe o aktywności kinazy tyrozynowej
3. Receptory wewnątrzkomórkowe o funkcji czynników transkrypcyjnych
4. Niereceptorowe kinazy tyrozynowe
5. Białka G
6. Kinazy serynowo/treoninowe
7. Czynniki transkrypcyjne
Schemat przekazywania sygnałów w obrębie komórki
Czynnik wzrostu (sis) + receptor > wchodzi do białek sygnałowych> dalej do jądra komórkowego ,do czynnika transkrypcyjnego, np. mRNA a dalej do białek cyklu komórkowego > podział komórki
TABELKA !! Z GENAMI TWORZĄCYMI NOWOTWÓR ?
C-onc > mutacja> nowotwór
Abl >translokacja> ostra białaczka limfocytarna, przewlekła białaczka szpikowa
Ras ( H-ras, K-ras, N-ras)> mutacje punktowe >rak pęcherza moczowego, płuc, tarczycy, czerniak, przewlekła białaczka szpikowa, jelita grubego, trzustki, wątroby, nowotwory układu moczowo-płciowego
Myc ( L-myc, N-myc)>translokacja ,amplifikacja(powielenie)> Chłonia, rak płuc, sutka, rak szyjki macicy
KS> translokacja > Mięsak Kaposiego
Geny supresorowe = antyonkogeny
· w prawidłowych komórkach zaangażowane są w negatywną regulację cyklu komórkowego
· w komórkach nowotworowych ulegają inaktywacji , poprzez mutacje recesywne ( mutacji podlegają 2 allele danego genu )
· około 50 genów ( Rb, p53,APC, DCC, BRCA1)
· mutacje mogą występować w komórkach rozrodczych
TABELKA !!
Gen przeciwnowotworowy > lokalizacja chromosomu> nowotwór
APC> rak jelita grubego
p53>rak jelita grubego, rak płuc, rak sutka, swiaździak, kostniokomięsak
DCC>rak jelita grubego
MCC>rak jelita grubego
NFI>choroba Reclkinghaussena ( Nerwiakowłókniakowatośc)
Rb>siatkówczak , kostniakomięsak, rak płuc, rak pęcherza moczowego, rak sutka
WTI> nerczak złośliwy, zwojak zarodkowy, rak nerki, rak płuc, rak wątroby
APC ( adenomatous polyposis coli)
· występuje w cytoplazmie oraz w jądrze komórkowym
· bierze udział w regulacji wielu procesów w komórce, obejmujących podział, migrację, adhezję, różnicowanie komórek
· gen APC położony jest na chromosomie 5 w regionie Q21 i zawiera 21 eksonów
· ekspresja genu obserwowana jest we wszystkich tkankach
· pierwsze eksony genu mogą tworzyć specyficzne tkankowo alternatywne transkrypty
Funkcja białka APC w kontroli proliferacji komórek
· w komórkach śluzówki jelita grubego ten gen działa jako regulator cyklu komórkowego , reguluje poziom przekaźników w błonie komórkowej
· w przypadku utraty funkcjonalności tego genu w tkance zostaje zaburzona równowaga między podziałami a śmiercią komórek
· jeśli APC nie ma hamuje aktywność genów potrzebnych do podziału komórki
·
Mutacje genu APC występują w :
· około 60- 85 % przypadków rodzinnej polipowatości gruczolakowa tej- FAP
· zespole Gardnera
· łagodnej formie rodzinnej polipowatości gruczolakowa tej jelita grubego –AAPC
· zespole Turcota
· HNPCC- zespół Lyncha
· ten gen może ulec mutacji de Novo
· w niedziedzicznych też może występować ta mutacja
Nabłonek prawidłowy(pod wpływem 5q recesyna APC) à stan przedrakowy(obniżenie poziomu metyzacji DNA) à
gruczolak I stopień (nowotwór niezłośliwy)(12p dominujaca k-ras)à gruczolak II stopień à gruczolak III stopień (nowotwór niezłośliwy)(wpływ 17p, recesywna, p53)à gruczolakorak(nowotwór złośliwy)à przerzuty (nowotwór złośliwy)
p53
· czynnik transkrypcyjny
· może oddziaływać na liczne białka komórkowe
· mutacja negatywnie dominująca –wystarczy mutacja w 1 allelu, aby gen zmienił się w aktywny onkogen
· tzw. strażnik cyklu komórkowego (jest w stanie zatrzymać cykl w różnych fazach)
· białko p53 zatrzymuje cykl komórkowy na poziomie fazy G1 a S i daje szanse innym białkom na naprawę DNA
· jeżeli powstało za dużo uszkodzeń lub naprawa DNA nie nastąpiła to p53 kieruje komórkę na drogę apoptozy(samobójstwo komórki)
Zmutowane białko p53:
· brak kontroli cyklu komórkowego- niekontrolowana synteza DNA- niestabilność genetyczna, zmiany licznych chromosomów
· brak drogi apoptotycznej- oporność komórek na leki przeciwnowotworowe
RB (pRb, Rb)
· białko kodowane przez gen supresorowy RB1- retinoblastoma
RB niefosforyzowane – faza G1
RB fosforyzowane- fazy S, G2, M
Partner- czynniki transkrypcyjne rodziny E2F (dimery działek E2F-DP)
Mitozaà RB-P (fosfataza)àRB> RB , E2F-DP à cyklinyà RB-P àE2F-DP do DNA , do fazy G2, i z powrotem do Mitozy
Siatkówczak złośliwy (retinoblastoma)-
o ile nie następuje w dzieciństwie to raczej nie nastąpi, na nim wykryto 1-szy gen supresorowy
Geny modulatorowe
· biorą udział w progresji i przerzutowaniu
· odpowiedzialne za nabranie przez komórkę cech złośliwości
Należą do nich:
· geny kodujące białka powierzchniowe komórek typu E-kadheryn, integryn (ich mutacje prowadzą do utraty inhibicji kontaktu)
· geny kodujące enzymy proteolityczne (np. kolagenozy)
· geny kodujące inhibitory enzymów proteolitycznych
· geny supresorowe przerzutowania
Geny mutatorowe
· geny kodujące białka, uczestniczące w naprawie DNA, np. : geny naprawy błędnie sparowanych po replikacji zasad (MMR)- hMSH2,Hmlh1
· geny kodujące DNA metylazy i demytelazy modyfikujące cytozynę w parach 5’-CpG-3’
· nie prowadzą bezpośrednio do kancerogenezy
· przez upośledzenie mechanizmów kontroli wierności replikacji DNA oraz zaburzenia naprawy uszkodzeń przyczyniają się do braku równowagi genetycznej i niestabilności chromosomów
· są podłożem silnych predyspozycji do rozwoju nowotworów
Funkcje i właściwości:
· utrzymanie integralności DNA
· procesy naprawcze uszkodzonego DNA
· mutacje genów mutatorowych –niestabilność genomu
Geny polimorficzne
· geny kodujące białka układu odpornościowego
· geny kodujące enzymy metabolizmy ksenobiotyków: fazy 1- np. cytochrom i fazy 2-np. kodujące transferazy glutationowe (GST)
Mechanizmy naprawy DNA
Łańcuchy DNA w każdej komórce ciała ludzkiego są uszkadzane codziennie w 10 tys. Miejsc i pomimo sprawnego systemu naprawczego, ludzkie DNA w każdej komórce ciała jest na stałe uszkodzone w 100 tys. miejsc
Główne mechanizmy naprawy DNA, które wykształciły komórki w odpowiedzi na uszkodzenia:
Szlak naprawy: przez bezpośrednią rewersję, przez wycinanie (BER, NER, MMR), przez rekombinację (HRR, NHEJ, SSA)
Rodzaje białek uczestniczących w naprawie DNA :
1. Białka rozpoznające uszkodzenie
...
kot_fredek