200_t2_ 09 Onkologia dzieci - nerczak plodowy u dzieci.pdf - CHIRURGIA DZIECIĘCA - Endress

Nerczak płodowy u dzieci

(guz Wilmsa, nephroblastoma )

Krystyna Sawicz-Birkowska

Nerczak płodowy stanowi 7–8% nowotworów złośliwych u dzieci i jest najczęstszym nowo−

tworem nerki wykrywanym w wieku przedszkolnym. Rozpoznanie choroby w stadium zaawan−

sowanym, znacznie opóźnione, z obecnością przerzutów odległych, najczęściej w płucach,

jest złym czynnikiem rokowniczym i zmusza do zastosowania bardziej intensywnej chemiote−

rapii. Celem niniejszego rozdziału jest podanie lekarzowi rodzinnemu współcześnie obowiązu−

jących zasad przy rozpoznawaniu i leczeniu tego guza.

Nerczak jest najczęstszym złośliwym nowotworem nerek u dzieci — stanowi około 97%

nowotworów tego narządu. Jest także jednym z najczęściej występujących guzów litych

u dzieci: ustępuje pod względem częstości tylko guzom ośrodkowego układu nerwowego

i wywodzącym się z układu współczulnego ( neuroblastoma ). W 5% przypadków guz rozwija się

równocześnie w dwóch nerkach.

Występowanie

W państwach europejskich, w Stanach Zjednoczonych i w Australii guz występuje z czę−

stością 7/mln dzieci do 16. roku życia i jest ona niemal jednakowa u obu płci. Mniejszą

zachorowalność odnotowano w Azji (Japonia, Indie), wyższą w Brazylii, Nigerii i u dzieci rasy czarnej

— również mieszkających w Stanach Zjednoczonych. W Polsce rejestruje się 70–80 nowych

przypadków tego guza rocznie. Najczęściej (80%) guz występuje u dzieci od 2. do 5. roku życia

— średnio w wieku 3,7 roku. Po 11. roku życia rozpoznawany jest rzadko. Częstość występo−

wania nerczaka u pacjentów powyżej 16. roku życia wynosi zaledwie 0,19/mln rocznie. Spo−

radycznie guz jest wykrywany u młodych dorosłych.

Etiologia

Przyczyny powstawania tego guza nie są znane. Potwierdzono współistnienie nerczaka

z wadami wrodzonymi, takimi jak:

— wrodzony brak tęczówki (aniridia) — wada występuje u 1,1% dzieci z nerczakiem;

— zespół Beckwith−Wiedemanna [przerost połowiczy ciała, przepuklina pępowinowa ( ompha−

locoele ) , przerost języka ( macroglossia ), gigantyzm, hepatosplenomegalia] — u 10–20%

dzieci z tą wadą dochodzi do rozwoju nerczaka;

— zespół Denys−Drash (obojnactwo rzekome męskie, nefropatia);

Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 2009 r.

— zespół Perlmana [szczelina poprzeczna twarzy ( macrostomia ), deformacje twarzoczaszki,

wady układu moczowo−płciowego];

— zespół Simsona−Golabi−Behemela (SGB) ( macrostomia , rozszczep podniebienia, wada

serca, dodatkowe palce);

— zespół WAGR ( W ilms’ tumor, a ndiria, g enitourinary malformations, r etardation ), w którym wy−

stępują: guz Wilmsa, brak tęczówki, wady narządów płciowych oraz upośledzenie umysłowe.

W 1–2% przypadków nerczaka wykazano predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworu.

Rozpoznano dwa loci genowe związane z rozwojem guza Wilmsa:

— gen supresorowy WT1 zlokalizowany na chromosomie 1 Ipl3;

— gen WT2 zlokalizowany w rejonie 1 Ipl5.

Ponadto wykazano, że utrata heterozygotyczności 1p występuje w 1/3 przypadków guza

Wilmsa. W 17% przypadków nerczaka stwierdza się utratę heterozygotyczności na długim

ramieniu chromosomu 16q, co wiąże się z gorszym rokowaniem. Gen supresorowy p53 zlo−

kalizowany na krótkim ramieniu chromosomu Y częściej wykrywano u dzieci z nerczakiem

o niekorzystnej budowie histologicznej.

Poszerzone badania nad biologią molekularną komórek guza Wilmsa rozwijają się szcze−

gólnie dynamicznie w ośrodkach amerykańskich i brytyjskich.

Patologia (histopatologia)

Nerczak wywodzi się z prymitywnej blastemy nerkowej, która może ujawniać różnicowanie

w kierunku nabłonka i/lub podścieliska lub nie różnicując się, pozostać na poziomie blaste−

my nerkowej. Guz rozwija się najczęściej jednoogniskowo, w jednym z biegunów nerki, może

być jednak dwu− lub wieloogniskowy. W 1978 roku Beckwith i Palmer podali po raz pierwszy

klasyfikację kliniczno−patologiczną nerczaka, w której wyróżniono podtypy korzystne i nieko−

rzystne histologicznie, co wpływa na rokowanie.

W najnowszej klasyfikacji guzów nerek u dzieci ( Working Classiffication 2001) według

Międzynarodowego Towarzystwa Pediatrów i Onkologów (SIOP, Société Internationale d’On−

cologie Pédiatrigue ) uwzględniono zmiany mikroskopowe (martwicze) powstałe pod wpływem

wstępnej chemioterapii i wyróżniono trzy grupy, powiązane stopniem złośliwości, co ma wpływ

na rokowanie: typ o niskim, pośrednim i wysokim ryzyku powstawania wznowy i przerzutów.

Rokowanie

Do guzów niekorzystnych rokowniczo (7–10%) zaliczono nerczaki z utkaniem blastemicz−

nym i z rozlaną anaplazją. Do guzów dobrze rokujących z utkaniem korzystnym zaliczono

nerczaki torbielowate częściowo zróżnicowane i guzy całkowicie martwicze. Utkanie histolo−

giczne o rokowaniu pośrednim mają nerczaki typu: nabłonkowego, podścieliskowego, mie−

szanego, z ogniskową anaplazją, z cechami regresji (część składników została zniszczona)

pod wpływem radioterapii.

Stopniowanie

Powszechnie stosuje się podział zaproponowany przez National Wilms Tumor Study

(NWTS 1 i 2), zaakceptowany przez SIOP (wg Camargo) (tab. 40). Stopniowanie TMN w prak−

tyce klinicznej wykorzystuje się rzadko.

712

Nerczak płodowy

Tabela 40. Porównanie klasyfikacji guzów według NWTS i SIOP

Stopień Według NWTS

Według SIOP

Guz ograniczony do nerki, wycięty doszczętnie

Guz przekraczający torebkę nerki,

wycięty doszczętnie

Węzły chłonne niezajęte

Węzły chłonne niezmienione — CS II N (–)

przez proces nowotworowy

Zajęte regionalne węzły chłonne — CS II N (+)

III

Guz na zewnątrz nerki

— guz poddany biopsji

— guz pęknięty

— przerzuty wewnątrzbrzuszne

— zajęte węzły okołoaortalne

Obecne odległe przerzuty nowotworowe

Guz obustronny

Historia naturalnego rozwoju choroby i leczenia

Wycięcie guza bez terapii uzupełniającej zapewnia wyleczenie jedynie u 20% chorych. Przy−

czyną 80% niepowodzeń są wznowy miejscowe i odległe przerzuty nowotworu, najczęściej do płuc,

wątroby, OUN, kości. Miejscowa radioterapia loży guza zwiększa odsetek wyleczonych do 40%,

nie zapobiega jednak wystąpieniu odległych przerzutów nowotworu, ujawniających się najczęściej

w okresie 2 lat po operacji. Leczenie skojarzone z chemioterapią wielolekową i radioterapią dopro−

wadziło do bardzo znacznego wzrostu liczby osób wyleczonych — rzędu 80–90%.

Najwyższy odsetek dzieci wyleczonych stwierdza się w grupie pacjentów poddanych tera−

pii według „protokołów” (schematów) leczniczych opracowanych przez wieloośrodkowe ze−

społy badawcze amerykańskie (NWTS) i europejskie (SIOP), w tym również według polskich

schematów Zespołu do spraw Nerczaka Polskiej Pediatrycznej Grupy Leczenia Guzów Litych

(PPGGL).

Rozpoznanie

Guz brzucha, bezobjawowy, niebolesny, szybko powiększający swoje rozmiary, jest naj−

częściej pierwszym objawem nowotworu, wykrytym przez matkę lub lekarza podczas badania

brzucha; u 1/3 chorych występuje krwinkomocz, u 20% wzrost wartości ciśnienia tętniczego.

Nie ma żadnych wartościowych markerów biologicznych ani badań pracownianych, poza ujem−

nym wynikiem badania katecholamin i ich metabolitów w moczu. Bardzo duży wzrost wartości

stężenia katecholamin wskazuje na obecność nerwiaka zarodkowego współczulnego.

Ultrasonografia jamy brzusznej i nerek jest najczęściej zalecanym badaniem diagnostycz−

nym, które należy wykonać w pierwszej kolejności. Badanie USG umożliwia zróżnicowanie

guza litego od torbieli, ocenę przestrzeni zaotrzewnowej, wyklucza lub potwierdza obecność

powiększonych węzłów chłonnych i czopa nowotworowego w żyle głównej dolnej.

Komputerowa tomografia z kontrastem pozwala dokładnie ocenić miejscowe zaawanso−

wanie guza i przestrzeń zaotrzewnową, potwierdza czynność nerek, którą dawniej oceniano za

pomocą urografii dożylnej, obecnie rzadziej wykonywanej. Na radiogramach, w 9% i w KT

w 15% są widoczne zwapnienia w guzie.

713

Zalecenia postępowania diagnostyczno−terapeutycznego w nowotworach złośliwych — 2009 r.

Radiologiczne zdjęcie płuc pozwala potwierdzić lub wykluczyć odległe przerzuty nowotwo−

ru; zdjęcie przeglądowe jest zalecane na samym wstępie u wszystkich badanych dzieci,

u których podejrzewa się guza nerki.

Angiografia jest zarezerwowana wyłącznie dla diagnostyki nerczaków w jedynej nerce

i nerczaków obustronnych.

Czynnikami rokowniczymi determinującymi wyniki terapii są: stopień zaawansowania ner−

czaka i utkanie histologiczne guza. Ważnym czynnikiem jest również obecność powiększo−

nych i nacieczonych węzłów chłonnych. Mniejsze znaczenie ma wiek pacjenta, jakkolwiek

czynnik ten także uwzględnia się w protokołach leczniczych.

Leczenie

Chirurgia

Doszczętne wycięcie guza wraz z nerką i moczowodem z dostępu śródotrzewnowego,

z wykorzystaniem cięcia poprzecznego powłok brzucha, jest standardem postępowania chi−

rurgicznego. Zabiegi nerkooszczędzające ( nephron−sparing surgery ) cytowane ostatnio w pi−

śmiennictwie wykonywano w szczególnych, wyselekcjonowanych przypadkach nerczaków jed−

nostronnych.

Podczas operacji chirurg powinien ocenić w pierwszej kolejności drugą (przeciwległą) ner−

kę, przestrzeń zaotrzewnową i całą jamę brzuszną, poszukując ognisk nowotworu. Łączna

ocena rozległości procesu przez chirurga, a następnie przez patologa badającego wycięty

guz, pozwala uściślić stopień zaawansowania choroby nowotworowej. Odrębne wskazania do

leczenia chirurgicznego obowiązują w stosunku do nerczaków obustronnych i przy terapii no−

wotworów jedynej nerki.

Należy podkreślić, że wycięcie guza nerki jest najważniejszym etapem leczenia skojarzo−

nego nerczaka płodowego, a wycięcie nerki z powodu nowotworu jest zabiegiem zaplanowa−

nym, dlatego operację należy wykonać wówczas, gdy stan dziecka jest ustabilizowany. Opera−

cję trzeba powierzyć najbardziej doświadczonemu zespołowi chirurgów przygotowanych do

operowania dzieci z chorobą nowotworową. Obowiązujący protokół leczenia nerczaka w Pol−

sce nie przewiduje wykonywania zabiegów nerkooszczędzających ( hemienephrectomia ) w przy−

padku nerczaka jednostronnego.

Radioterapia

Nerczak jest guzem bardzo promienioczułym, nawet przy zastosowaniu dawki poniżej 20 Gy.

U pacjentów wyleczonych, którzy w okresie dzieciństwa byli leczeni wyższą dawką suma−

ryczną na lożę guza, stwierdza się ciężkie, późne, popromienne uszkodzenia narządów, zaniki

mięśniowe, skrzywienia oraz usztywnienia kręgosłupa, deformacje tułowia, a u 10% istnieje

ryzyko rozwoju tak zwanego drugiego nowotworu.

Współcześnie radioterapię stosuje się po operacji na lożę guza u chorych w stopniu II

N(+) i w stopniach wyższych III i IV oraz w leczeniu wznowy miejscowej i niekiedy na ogni−

ska przerzutów . Protokoły zalecają sumaryczną dawkę 10–15–20 Gy (NWTS, SIOP, PPGGL)

podaną metodą frakcyjną.

714

Nerczak płodowy

Chemioterapia

Potwierdzono wysoką skuteczność następujących cytostatyków: aktynomycyny D (ACT),

winkrystyny (VCR), adriamycyny (ADR), doksorubicyny (DOX), cyklofosfamidu (CYCLO), ifosfa−

midu (IFO), etopozydu (VP16) i karboplatyny.

W przypadku nerczaków o korzystnym i pośrednim ryzyku oraz z pomyślnym rokowaniem

w protokołach leczniczych stosuje się najczęściej dwa lub trzy leki: aktynomycynę, winkrysty−

nę i dodatkowo doksorubicynę. Pozostałe są podawane w trakcie terapii guzów wysokiego

ryzyka źle rokujących, a także w leczeniu postaci rozsianych i w przypadku niepowodzenia

terapii (wznowy, przerzuty). Wysoka chemioczułość nerczaka była podstawą do opracowania

przez SIOP schematów leczenia opartych na wstępnej (przedoperacyjnej) chemioterapii dla

wszystkich pacjentów powyżej 6. miesiąca życia. Współcześnie stosowany schemat leczenia

w państwach europejskich (protokół leczenia nerczaka według SIOP) przewiduje, że po ustale−

niu diagnozy terapię rozpoczyna się od chemioterapii wstępnej u wszystkich chorych powyżej

6. miesiąca życia.

Wstępna (przedoperacyjna) chemioterapia z zastosowaniem dwóch leków: aktynomycy−

ny D 0,45 µg/kg w 1. i 15. dniu cyklu i winkrystyny 1,5 mg/ m w 1., 8., 15. i 21. dniu cyklu

prowadzi do zmniejszenia objętości (rozmiarów) guza, co ułatwia następowe leczenie opera−

cyjne, powoduje zniszczenie mikroprzerzutów, zwiększa odsetek dzieci wyleczonych. Niemow−

lęta poniżej 6. miesiąca życia operuje się bez chemioterapii wstępnej.

Zabieg operacyjny wycięcia guza wykonuje się w 28. dniu cyklu. Po operacji, w wyniku

łącznej oceny chirurga i patologa badającego cały preparat, następuje uściślenie stopnia

zaawansowania choroby i typu budowy histologicznej nerczaka. Typ utkania guza o niskim,

pośrednim lub wysokim ryzyku warunkuje wybór pooperacyjnej chemioterapii i zastosowania

radioterapii.

Miejsce radioterapii w planie leczenia zależy od stopnia zaawansowania nerczaka:

— nie stosuje się jej u chorych w I stopniu;

— w stopniu II nie prowadzi się jej, jeżeli utkanie guza ma korzystną histologię;

— wartość radioterapii testuje się w grupie chorych w stopniu II guzów z utkaniem histolo−

gicznym tak zwanego „pośredniego ryzyka”, przy czym są to badania w dwóch grupach

porównawczych obejmujących chorych wybranych losowo;

— radioterapię stosuje się u chorych z nerczakiem w stopniu II z niekorzystną histologią

i w stopniu III i IV. Łączna dawka promieni zależy od stopnia zaawansowania oraz typu

histologicznego nerczaka i waha się od 14,4 do 25 Gy.

Pooperacyjna chemioterapia ściśle zależy od stopnia zaawansowania i utkania histolo−

gicznego nerczaka, co wpływa na wybór cytostatyków podawanych w różnych sekwencjach

czasowych.

Przykładowo podaje się obowiązujący w państwach europejskich, również w Polsce, naj−

nowszy schemat leczenia nerczaka opracowany przez SIOP:

— w I stopniu guzów o utkaniu korzystnym, w przypadku których przed operacją przeprowa−

dzono 4−tygodniową wstępną chemioterapię (ACT + VCR), odstąpiono od dalszego lecze−

nia pooperacyjnego. Zabieg operacyjny kończy proces leczenia nerczaka. W tych szczegól−

nych, korzystnych przypadkach, niestety rzadko spotykanych, nie prowadzi się dalszego

leczenia z zastosowaniem chemioterapii. Dzieci wymagają ścisłej pooperacyjnej obserwa−

cji w okresie co najmniej 2 następnych lat. Typ utkania korzystnego wymaga weryfikacji

w referencyjnych ośrodkach histopatologicznych (Amsterdam lub Sztokholm);

715

200_t2_ 09 Onkologia dzieci - nerczak plodowy u dzieci.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: