020405_Twycross_Ketamina(315 kB).pdf

Artykuł poglądowy

Emerytowany wykładowca medycyny paliatywnej, Uniwersytet w Oksfordzie (Emeritus Clinical Reader in Palliative Medicine,

University of Oxford)

Kierownik Kliniki Medycyny Paliatywnej i Onkologii, Uniwersytet Nottingham (Clinical Reader in Palliative Medicine and Medical

Oncology, Nottingham University)

Przegląd terapeutyczny serwisu

www.palliativedrugs.com: ketamina

Palliativedrugs.com therapeutic highlights: ketamine

Klasa: lek do znieczulenia ogólnego.

Wskazania: wprowadzenie do znieczulenia ogól-

nego oraz jego podtrzymywanie (zastosowanie ob-

jęte licencją); ból niereagujący na standardową far-

makoterapię (neuropatyczny, zapalny, niedokrwien-

ny ból kończyn, mięśniowo-powięziowy oraz zwią-

zany z procedurami medycznymi (zastosowania nie-

objęte licencją) [1, 2].

Przeciwwskazania: podwyższone ciśnienie śród-

czaszkowe, padaczka.

Class: general anaesthetic.

Indications: induction and maintenance of

anaesthesia (licensed use); pain unresponsive to

standard therapies (neuropathic, inflammatory, ischa-

emic limb, myofascial and procedure-related (unli-

censed uses) [1, 2].

Contra-indications: raised intracranial pressu-

re, epilepsy.

Pharmacology

Farmakologia

The NMDA-glutamate receptor is a calcium chan-

nel closely involved in the development of central

(dorsal horn) sensitisation (Fig. 1) [3]. At normal re-

sting membrane potentials, the channel is blocked

by magnesium and inactive [4]. When the resting

membrane potential is changed as a result of pro-

longed excitation, the channel unblocks with a re-

duction in opioid-responsiveness and the develop-

ment of allodynia and hyperalgesia. These effects

are probably mediated by the intracellular forma-

tion of nitric oxide [5].

Ketamine is a dissociative anaesthetic which has

analgesic properties in sub-anaesthetic doses [6].

Ketamine is the most potent NMDA receptor-chan-

nel blocker available for clinical use, binding to the

phencyclidine site when the channels are in the open

activated state [7]. It also binds to a second mem-

brane-associated site which does not require the

Receptor glutaminergiczny NMDA jest kanałem

wapniowym, ściśle związanym z rozwojem uwrażli-

wienia ośrodkowego (w obrębie rogu tylnego rdze-

nia) (ryc. 1) [3]. Przy normalnych wartościach spo-

czynkowych potencjału błonowego kanał jest za-

blokowany przez jony magnezowe i nieaktywny [4].

Jeśli spoczynkowy potencjał błonowy zostaje zmie-

niony w wyniku długotrwałego pobudzania, nastę-

puje odblokowanie kanału z jednoczesnym zmniej-

szeniem reaktywności na opioidy i rozwojem allo-

dynii oraz hiperalgezji. Powyższe efekty prawdopo-

dobnie zależą do wewnątrzkomórkowego powsta-

wania tlenku azotu [5].

Ketamina jest dysocjującym anestetykiem, który

w dawkach mniejszych niż stosowane do znieczulenia

ogólnego wykazuje właściwości przeciwbólowe [6].

Adres do korespondencji (Address for correspondence): Robert Twycross, DM, FRCP, FRCR

Emeritus Reader in Palliative Medicine, Oxford University

Tewsfield, Netherwoods Road, Oxford 0X3, 8HF, UK

e-mail: robtwy@yahoo.com

Polska Medycyna Paliatywna 2004, 3, 2, 131–138

www.pmp.viamedica.pl

131

Robert Twycross 1 , Andrew Wilcock 2

Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2

Jest to najsilniejszy bloker receptorów NMDA, do-

stępny w zastosowaniu klinicznym; łączy się ona z

miejscem wiązania fenocyklidyny, gdy kanały są

otwarte i są aktywne [7]. Lek łączy się także z dru-

gim miejscem wiązania, zlokalizowanym w obrębie

błony, które nie wymaga otwartego kanału, i w ten

sposób zmniejsza częstotliwość otwierania się ka-

nałów [8]. W celu zastosowania klinicznego w sprze-

daży jest dostępny preparat racemiczny oraz enan-

cjomer S. W porównaniu z enancjomerem R postać

S wykazuje silniejsze powinowactwo i wybiórczą

zdolność wiązania z receptorem NMDA, działa prze-

ciwbólowo 3–4-krotnie silniej i charakteryzuje się

mniejszą tendencją do wywoływania objawów nie-

pożądanych [9, 10]. Ketamina wykazuje również inne

rodzaje aktywności, które składają się na jej działa-

nie przeciwbólowe, w tym interakcje z pozostałymi

kanałami wapniowymi i sodowymi, wpływ na trans-

misję cholinergiczną, hamowanie wychwytu zwrot-

nego noradrenaliny i serotoniny (zachowana czyn-

ność zstępujących dróg hamujących jest nieodzow-

na dla skutecznego działania przeciwbólowego ke-

taminy) oraz efekty podobne do działania recepto-

rów opioidowych m , d i k [11]. Ketamina działa

również przeciwdepresyjnie u pacjentów z silną de-

presją [12].

Dowody na skuteczność ketaminy jako leku prze-

ciwbólowego pochodzą przede wszystkim z opi-

sów przypadków, badań retrospektywnych oraz nie-

kontrolowanych prób klinicznych z udziałem pa-

cjentów z bólem neuropatycznym [13–20]. Opubli-

kowano także kilka badań prospektywnych oraz

randomizowanych kontrolowanych prób klinicz-

nych, poświęconych zagadnieniu ostrego bólu nie-

dokrwiennego kończyn oraz bólu nowotworowe-

go, opornego na inne rodzaje leczenia [21–26]. Jed-

nakże w niedawno przeprowadzonym systematycz-

nym przeglądzie piśmiennictwa, oceniającego dzia-

łanie ketaminy jako leku wspomagającego działa-

nie opioidów w zwalczaniu bólu nowotworowego,

nie znaleziono dostatecznie silnych dowodów, któ-

re pozwoliły sformułować wnioski [27]. Ketamina

może okazać się mniej efektywna w bólu neuropa-

tycznym o długim czasie trwania ( ≥ 3 lata) [28,

29]. Ogólnie rzecz biorąc, ketamina jest stosowana

jako dodatek do morfiny bądź innych silnych opio-

idów w sytuacji, gdy dalsze zwiększanie dawek opio-

idów okazuje się nieskuteczne lub niemożliwe ze

względu na niedopuszczalne działania uboczne.

Stosowana z tych wskazań ketamina jest na ogół

podawana doustnie lub podskórnie [16]. Można ją

również stosować domięśniowo, dożylnie, podję-

zykowo, donosowo, doodbytniczo, miejscowo oraz

podpajęczynówkowo (preparaty bez konserwantów)

Rycina 1. Schemat kompleksu/receptora NMDA.

Kanał jest zablokowany przez jony Mg 2+ , gdy poten-

cjał błonowy zachowuje wartość spoczynkową (blo-

kada zależna od napięcia), oraz przez leki działające

w miejscu wiązania fenocyklidyny (PCP) w kanale

aktywowanym przez glutaminian, np. dekstrometorfan,

ketamina, metadon (blokada zależna od użycia leku) [3]

Figure 1. Diagram of NMDA (excitatory) receptor-

-channel complex. The channel is blocked by Mg 2+

when the membrane potential is at its resting level

(voltage-dependent block) and by drugs which act at

the phencyclidine (PCP) binding site in the glutamate-

-activated channel, e.g. dextromethorphan, ketamine,

methadone (use-dependent block) [3]

channel to be open and thereby decreases the fre-

quency of channel opening [8]. A racemic mixture

and the S-enantiomer are available commercially for

clinical use. Compared to the R-enantiomer, the

S-enantiomer has greater affinity and selectivity for

the NMDA receptor; it is 3–4 times more potent an

analgesic and less likely to cause undesirable effects

[9, 10]. Ketamine has other actions which may also

contribute to its analgesic effect, including interac-

tions with other calcium and sodium channels, cho-

linergic transmission, noradrenergic and serotoni-

nergic re-uptake inhibition (intact descending inhi-

bitory pathways are necessary for analgesia) and m ,

d and k opioid-like effects [11]. Ketamine also appe-

ars to have an antidepressant effect in patients with

major depression [12].

Evidence of ketamine’s efficacy as an analgesic is

mainly from case reports, retrospective surveys or

uncontrolled studies in patients with neuropathic

pain [13–20]. A few prospective studies or randomi-

zed controlled trials have been published in severe

ischaemic limb pain and refractory pain in cancer

[21–26]. However, a recent systematic review of ke-

tamine as an adjuvant to opioids for cancer pain

found insufficient robust evidence to reach a con-

clusion [27]. Ketamine may be less effective in neu-

ropathic pain of long duration ( ≥ 3 years) [28, 29].

Generally, ketamine is used in addition to morphine

or alternative strong opioid when further opioid in-

crements have been ineffective or precluded by un-

132

www.pmp.viamedica.pl

Robert Twycross, Andrew Wilcock Przegląd terapeutyczny serwisu www.palliativedrugs.com: ketamina

[25, 29–32]. Istnieją pewne dowody na to, że krót-

koterminowe, „uderzeniowe” leczenie ketaminą

może wywierać odległy, korzystny efekt [23, 24,

33]. Na przykład, u pacjentów przyjmujących regu-

larnie silne opioidy z powodu niedokrwiennego bólu

kończyny 4-godzinny wlew dożylny ketaminy w daw-

ce 0,6 mg/kg redukowała zapotrzebowanie na opio-

idy w trakcie tygodniowego okresu obserwacji [24].

W przypadku chorób nowotworowych ketamina po-

dawana w ciągłym wlewie podskórnym w dawce

100–500 mg/dobę przez 3–5 dni powodowała ustą-

pienie bólu u 67% pacjentów, zaś u 80% chorych

z tej grupy poprawa utrzymywała się przez kilka

tygodni lub dłużej. W jednym z opisów przypad-

ków wykazano, że podanie ketaminy w ciągłym wle-

wie dożylnym w dawce 100 mg/dobę przez 2 dni,

powtórzone miesiąc później, zmniejszyło zapotrze-

bowanie na opioidy o 70% [33].

Ketamina stosowana doustnie ulega w znacz-

nym stopniu metabolizowaniu w wątrobie podczas

„pierwszego przejścia” do norketaminy, przy czym

mechanizm ten jest zależny od enzymu CYP3A4. Jeśli

chodzi o działanie anestetyczne, norketamina charak-

teryzuje się siłą działania równą około 1/3 siły działa-

nia podanej pozajelitowo ketaminy. Jednakże w roli

analgetyku ich działanie jest jednakowo silne. Maksy-

malne stężenie norketaminy we krwi osiąga wyższe

wartości po podaniu doustnym niż po iniekcji [34].

W przypadku przewlekłego stosowania norketamina

może być głównym czynnikiem przeciwbólowym, co

prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego dawka doustna

o jednakowym działaniu przeciwbólowym stanowi

około 25–50% poprzedniej dawki pozajelitowej [18].

Niespełna 10% ketaminy wydala się w postaci nie-

zmienionej, połowa ze stolcem, zaś połowa poprzez

nerki. Długotrwałe stosowanie ketaminy prowadzi do

wytwarzania enzymów wątrobowych i nasilonego

metabolizmu leku.

Ketamina powoduje tachykardię i zwiększenie ciś-

nienia śródczaszkowego. Większość pacjentów do-

świadcza halucynacji wzrokowych, zaburzeń percep-

cji, omamów oraz zmienionego obrazu własnego

ciała i zmian nastroju, jako zjawisk następujących po

użyciu anestetyku, to znaczy w chwili, gdy efekty

dawki podanej w postaci bolusu zacierają się. Poja-

wiają się one również w mniejszym stopniu po poda-

niu leku w dawkach analgetycznych, mniejszych niż

anestetyczne, doustnie lub w ciągłym wlewie pod-

skórnym. Na ogół te działania uboczne można kon-

trolować, podając diazepam, midazolam lub halo-

peridol [25, 35, 36].

Biodostępność : 93% po podaniu domięśniowym;

20% po podaniu doustnym.

acceptable undesirable effects. When used in this

way, ketamine is generally administered PO or SC [16].

It can also be administered IM, IV, SL, intranasally, PR,

topically and spinally (preservative-free formulation)

[25, 29–32]. There is some evidence that short-term

“burst” treatment with ketamine may have long-term

benefit [23, 24, 33]. For example, in patients taking

regular strong opioids for ischaemic limb pain, a sin-

gle 4 h IV infusion of ketamine 0.6 mg/kg reduced

opioid requirements during a week-long period of

observation [24]. In cancer, ketamine 100–500 mg/

/24 h by CSCI for 3–5 days relieved pain in 67% of

patients and, in over 80% of these, the relief lasted

for several weeks or more. In one case report, ketami-

ne 100 mg/24 h by CIVI for 2 days, repeated a month

later, reduced opioid requirements by 70% [33].

Oral ketamine undergoes extensive first-pass he-

patic metabolism to norketamine which is CYP3A4

dependent. As an anaesthetic, norketamine is about

1/3 as potent as parenteral ketamine. However, as an

analgesic it is equipotent. The maximum blood con-

centration of norketamine is greater after oral ad-

ministration than after injection [34]; in chronic use

norketamine may be the main analgesic agent and

possibly explains why an equianalgesic PO dose is

approximately 25–50% of the previous parenteral

dose [18]. Less than 10% of ketamine is excreted

unchanged, half in the faeces and half renally. Long-

-term use of ketamine leads to hepatic enzyme in-

duction and enhanced ketamine metabolism.

Ketamine causes tachycardia and intracranial

hypertension. Most patients experience vivid dre-

ams, misperceptions, hallucinations and alterations

in body image and mood as emergent phenomena

after anaesthetic use, i.e. as the effects of a bolus

dose wears off. These occur to a lesser extent with

the sub-anaesthetic analgesic doses given PO or CSCI,

and generally can be controlled by diazepam, mida-

zolam or haloperidol [25, 35, 36].

Bio-availability 93% IM; 20% PO.

Onset of action 5 min IM; 15–30 min SC; 30 min PO.

Time to peak plasma concentration no data

SC; 30 min PO; 1 h norketamine [37].

Plasma halflife 1–3 h IM; 3 h PO; 12 h norketa-

mine [38].

Duration of action 30 min–2 h IM; generally

given by CSCI; 4–6 h, sometimes longer PO [39].

Cautions

Hypertension, cardiac failure, ischaemic heart

disease and history of cerebrovascular accidents are

also contra-indications to use of ketamine [40]. Pla-

sma concentration increased by diazepam.

www.pmp.viamedica.pl

133

Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2

Początek działania : 5 min po podaniu domięś-

niowym; 15–30 min po podaniu podskórnym; 30 min

po podaniu doustnym.

Czas do osiągnięcia szczytowego stężenia

w osoczu : brak danych dotyczących podania pod-

skórnego; 30 min po podaniu doustnym; 1 godzina

w przypadku norketaminy [37].

Okres półtrwania w osoczu : 1–3 godzin po po-

daniu domięśniowym; 3 godziny po podaniu doust-

nym; 12 godzin w przypadku norketaminy [38].

Okres działania : 30 min–2 godzin po podaniu do-

mięśniowym; zwykle stosuje się w ciągłym wlewie pod-

skórnym; 4–6 godzin, czasem dłużej, po podaniu do-

ustnym [39].

Undesirable effects

For full list, see manufacturer’s SPC.

Occur in about 40% of patients when given CSCI;

less PO. Hypertension, tachycardia; psychotomime-

tic phenomena (euphoria, dysphoria, blunted affect,

psychomotor retardation, vivid dreams, nightmares,

poor concentration, illusions, hallucinations, alte-

red body image), delirium, dizziness, diplopia, blur-

red vision, nystagmus, altered hearing. Erythema

and pain at injection site.

Dose and use

Uwaga

Nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, cho-

roba niedokrwienna serca oraz incydenty naczynio-

wo-mózgowe w wywiadzie są przeciwwskazaniem

do stosowania ketaminy [40]. Diazepam powoduje

wzrost stężenia ketaminy w osoczu.

Dose recommendations vary considerably but

ketamine is often started in a low dose PO (Table 1)

[41]. An oral solution is now available (not availa-

ble in Poland) or can be extemporaneously prepa-

red by the pharmacy (Table 2). Alternatively, pa-

tients can be supplied with vials of ketamine and

1 ml graduated syringes. Two needles (one as an

air vent) should be inserted in the bung of the vial

to facilitate withdrawing the ketamine; sterility is

not necessary for PO administration. Use 10 mg/ml

or 50 mg/ml; 100 mg/ml is too bitter. Long-term

success, i.e. both pain relief and tolerable undesi-

rable effects, varies from < 20% to about 50%

[20, 29, 31, 42].

With higher doses by CSCI, the dose of morphi-

ne should be reduced if the patient becomes drow-

sy. If a patient experiences dysphoria or hallucina-

tions, the dose of ketamine should be reduced and

a benzodiazepine prescribed, e.g. diazepam 5 mg

PO stat and o.n., midazolam 5 mg SC stat and 5–10 mg

CSCI, or haloperidol, e.g. 2–5 mg PO stat and o.n.,

2–5 mg SC stat and 2–5 mg CSCI [36]. In patients

at greatest risk of dysphoria, i.e. those with high

anxiety levels, these measures may be more effecti-

ve if given before starting ketamine [7]. When swit-

ching from CSCI to PO, after weeks to months of

use, a total daily dose that is equivalent to 30–

–40% of the total parenteral dose provides a simi-

lar level of analgesia [18]. However, others report

that when switching from CSCI to PO after only

a few days of use, a conversion ratio of 1:1 is requir-

ed [19]. Ketamine has been used IV with fentanyl

and midazolam to control intractable pain and agi-

tation [43, 44].

Ketamine is used less in centres where spinal

analgesia is readily available or where methadone is

used as the NMDA-receptor-channel blocker of cho-

ice; the affinity of methadone and ketamine for the

NMDA-receptor-channel binding site is approxima-

tely the same [45].

Działania niepożądane

Pełną listę działań niepożądanych zamieszczono

w specyfikacji producenta leku.

Działania niepożądane występują u około 40%

pacjentów otrzymujących lek w ciągłym wlewie

podskórnym, z mniejszą częstością po podaniu do-

ustnym. Do objawów ubocznych należą: nadciś-

nienie tętnicze, tachykardia, objawy psychomoto-

ryczne (euforia, dysforia, otępienie, spowolnienie

psychoruchowe, halucynacje wzrokowe, koszma-

ry, zaburzenia koncentracji, złudzenia, omamy,

zmieniony obraz ciała), zespół majaczeniowy, za-

wroty głowy, podwójne widzenie, nieostre widze-

nie, oczopląs, zaburzenia słuchu, rumień i bole-

sność w miejscu podania leku.

Dawkowanie i zastosowanie

Zalecane dawki są bardzo różne, jednakże le-

czenie ketaminą rozpoczyna się od podawania do-

ustnego w małych dawkach (tab. 1) [41]. W nie-

których krajach dostępny jest roztwór do stoso-

wania doustnego (niedostępny w Polsce), można

go także przygotować bezpośrednio przed uży-

ciem w aptece jako lek recepturowy (tab. 2). In-

nym rozwiązaniem jest zaopatrzenie chorego

w fiolki z ketaminą i strzykawki ze skalą co 1 ml.

W korek fiolki należy wbić dwie igły (jedną w celu

odpowietrzania), aby ułatwić wciągnięcie roztwo-

ru ketaminy do strzykawki; zachowanie sterylno-

ści nie jest konieczne przy doustnym stosowaniu

134

www.pmp.viamedica.pl

Robert Twycross, Andrew Wilcock Przegląd terapeutyczny serwisu www.palliativedrugs.com: ketamina

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania ketaminy (preparat racemiczny)

Table 1. Dose recommendations for ketamine (racemic mixture)

Doustnie [16, 46]

By mouth [16, 46]

Stosować bezpośrednio z fiolki lub w dogodnym rozcieńczeniu do 50 mg/5 ml (pacjent dodaje wybrany składnik

smakowy, np. syrop owocowy, aby złagodzić gorzki smak leku):

Use direct from vial or dilute for convenience to 50 mg/5 ml (patient adds flavouring of choice, e.g. fruit cordial, to mask

the bitter taste):

— dawka początkowa 10–25 mg 3–4 razy dziennie oraz w razie potrzeby [47]

starting dose 10–25 mg t.d.s.–q.d.s and p.r.n. [47]

— dawkę zwiększa się o 10–25 mg do 50 mg 4 razy dziennie

increase dose in steps of 10–25 mg up to 50 mg q.d.s.

— największa opisywana dawka 200 mg 4 razy dziennie [48, 49]

maximum reported dose 200 mg q.d.s. [48, 49]

— lek należy podawać częściej w mniejszych dawkach, jeśli występują objawy psychoruchowe lub senność,

które nie ustępują po zmniejszeniu dawek opioidów

give a smaller dose more frequently if psychotomimetic phenomena or drowsiness occurs which does not respond

to a reduction in opioid

Podskórnie [16]

Subcutaneous [16]

£ 500 m g/kg, typowo 10–25 mg w razie potrzeby

£ 500 m g/kg, typically 10–25 mg p.r.n.

Ciągły wlew podskórny [13, 16, 35]

Continuous subcutaneous infusion [13, 16, 35]

Ponieważ ketamina działa drażniąco na tkanki, należy rozcieńczać ją 0,9-procentowym roztworem soli fizjologicznej

do możliwie największej objętości:

Because ketamine is irritant, dilute with sodium chloride 0.9% to the largest volume possible:

— dawka początkowa 1–2,5 mg/kg/dobę [14, 15]

starting dose 1–2.5 mg/kg/24 h [14, 15]

— dawkę zwiększa się o 50–100 mg/dobę; największa opisywana dawka to 3,6 g/dobę [50]

increase by 50–100 mg/24 h; maximum reported dose 3.6 g/24 h [50]

Inną możliwością jest krótkotrwała terapia „uderzeniowa”:

Alternatively, give as short-term ”burst” therapy:

— dawka początkowa 100 mg/dobę

starting dose 100 mg/24 h

— dawkę zwiększa się po 24 godziny do 300 mg/dobę, o ile dawka 100 mg jest nieskuteczna

increase after 24 h to 300 mg/24 h if 100 mg not effective

— po upływie kolejnych 24 h dawkę zwiększa się do 500 mg/dobę, o ile dawka 300 mg jest nieskuteczna

increase after further 24 h to 500 mg/24 h if 300 mg not effective

— leczenie przerywa się po upływie 3 dni od ostatniego zwiększenia dawki [23]

stop 3 days after last dose increment [23]

Ketaminę można mieszać z deksametazonem (w małej dawce), haloperidolem, lewomepromazyną (metotrimepraziną),

metoklopramidem, midazolamem, morfiną. Objawy stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia można złagodzić za

pomocą hydrokortyzonu w postaci 1-procentowego kremu lub dodając do wlewu podskórnego 0,5–1 mg deksametazo-

nu (rozpuścić w 5–10 ml soli fizjologicznej, a następnie dodać ketaminę)

Ketamine is miscible with dexamethasone (low-dose), haloperidol, levomepromazine (methotrimeprazine), metoclo-

pramide, midazolam, morphine. Inflammation at infusion site may be helped by hydrocortisone 1% cream or by

adding dexamethasone 0.5–1 mg to the infusion (dilute in 5–10 ml sodium chloride and then add ketamine)

Dożylnie

Intravenous

W celu znieczulenia podczas procedur medycznych, mogących powodować silny ból [51] stosuje się:

To cover procedures that may cause severe pain [51]:

— 0,5–1 mg/kg (na ogół 25–50 mg), zwykle w skojarzeniu z midazolamem w dawce 0,1 mg/kg (typowo 5–10 mg) i.v.

w celu zmniejszenia wczesnych reakcji psychotwórczych

0.5–1 mg/kg (typically 25–50 mg), usually combined with midazolam 0.1 mg/kg (typically 5–10 mg) IV to reduce

psychotomimetic emergence reactions

Lek podaje się w ciągu 1–2 min. Skuteczna dawka ketaminy powinna zapewniać znieczulenie w ciągu 1–5 min, trwające

10–20 min. Dłużej trwające procedury mogą wymagać podawania ketaminy w ciągłym wlewie dożylnym; dalsze

zalecenia przekazuje anestezjolog

Give over 1–2 min. An effective dose of ketamine should provide analgesia within 1–5 min that lasts for 10–20 min.

Procedures of longer duration may require ketamine CIVI; seek advice of an anaesthetist

www.pmp.viamedica.pl

135

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: