sexpol-2010-Gomula_2.pdf

Seksuologia Polska 2010, 8, 1, 1–16

Andrzej Gomuła, Michał Rabijewski, Zespół niedoboru testosteronu

Zespół niedoboru testosteronu

— rozpoznawanie i leczenie

na podstawie norm stężenia

testosteronu należnych dla wieku

Testosterone deficiency syndrome — diagnosis

and treatment — based on age-related

testosterone referent levels

Andrzej Gomuła 1, 2 , Michał Rabijewski 3

1 Instytut Andropauzy Fundacji MEDAN

2 Centrum Medyczne MAG

3 Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Streszczenie

Wstęp. Wraz z wiekiem zmniejsza się u mężczyzn produkcja androgenów, co jest wynikiem naturalnego pro-

cesu starzenia. Stężenie testosteronu całkowitego obniża się średnio 1% rocznie. Proces ten powoduje specy-

ficzne objawy, nie tylko ze strony sfery seksualnej, ale także obniżenie gęstości mineralnej kości, zmiany

składu ciała, większe prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu metabolicznego, cukrzycy i chorób układu

krążenia. Jeżeli niskim stężeniom testosteronu towarzyszą objawy kliniczne hipogonadyzmu — rozpoznaje

się wówczas zespół niedoboru testosteronu (TDS). Według dotychczasowych poglądów występuje on u około

6–12% mężczyzn po 45. roku życia. Diagnoza TDS opiera się na oznaczeniach hormonalnych i ocenie obja-

wów klinicznych. Terapia zastępcza testosteronem jest powszechną, bezpieczną i skuteczną metodą leczenia

TDS. Wyrównanie niedoboru testosteronu powoduje poprawę jakości życia, sprawności seksualnej i ma ko-

rzystny wpływ na wiele aspektów metabolicznych. Obecnie w terapii najszerzej stosuje się domięśniowe

estry testosteronu oraz 1- i 2-procentowe preparaty testosteronu w żelu. Inną metodą, znaną od ponad 50 lat,

przeżywającą obecnie swój renesans, jest indukowanie endosyntezy T poprzez podawanie gonadotropiny

kosmówkowej. Jednak bez względu na sposób leczenia, najważniejszą rzeczą jest ustalenie wskazań — norm

określających deficyt T oraz norm T należnych dla wieku, stanowiących podstawę w czasie terapii. Praca jest

pierwszą w skali światowej próbą ustalenia norm stężenia T w różnych grupach wiekowych.

Materiał i metody. Podstawą do określenia normy stężenia testosteronu w różnych przedziałach wieko-

wych była retrospektywna analiza 1267 badanych mężczyzn, w tym 908 leczonych z powodu TDS w latach

2000–2007 w Centrum Medycznym MAG w Warszawie. W terapii zastosowano metodę indukowania endo-

syntezy T, poprzez podawanie gonadotropiny łożyskowej (hCG).

Wyniki. Analiza pacjentów poddanych terapii pozwoliła wykazać, że ustąpienie objawów TDS następuje

przy znacznie wyższych niż dotychczas przyjmowano stężeniach T.

Uzyskane w trakcie terapii stężenia T były następstwem fizjologicznej syntezy T w komórkach Leydiga i na

podstawie tych wartości ustalono stężenia T należne dla poszczególnych grup wiekowych.

Wnioski. Przedstawiony materiał własny pozwala stwierdzić, że przyjmowane dotychczas minimalne nor-

my stężenia T, przy których zaleca się wdrożenie leczenia, są zdecydowanie zbyt niskie, a wdrażanie tera-

Adres do korespondencji: prof. nzw. dr hab. n. med. Andrzej Gomuła

Centrum Medyczne „MAG”

ul. Narbutta 29, 02–536 Warszawa

Instytut Andropauzy Fundacji „MEDAN”

e-mail: andy@medan.pl

Nadesłano: 17.03.2010

Przyjęto do druku: 17.04.2010

www.seksuologia.med.pl

P R A C A O R Y G I N A L N A

Zespół niedoboru testosteronu

Adres do korespondencji:

Seksuologia Polska 2010, tom 8, nr 1

pii podnoszącej stężenie T dopiero w chwili, kiedy przez wiele lat, w wyniku deficytu T nastąpiły nieodwra-

calne zmiany anatomiczne, wydaje się wyraźnie spóźnione, co działa na szkodę mężczyzny.

Seksuologia Polska 2010; 8 (1): 1–16

Słowa kluczowe: testosteron, zespół niedoboru testosteronu, hCG

Abstract

Introduction. Androgen production decreases with men’s age, which is a result of the natural process of

ageing. Total testosterone concentration decreases by average 1% a year. This process results in specific

signs and symptoms, which are not only associated with the sexuality, but also negatively affect the bone

mineral density and body content, increase the likelihood for metabolic syndrome, diabetes and cardiova-

scular disease. If low testosterone concentration is accompanied by hypogonadism clinical manifestations,

the diagnosis is Testosterone Deficiency Syndrome (TDS). It is estimated that the syndrome affects 6–12% of

men older than 45 years. The diagnosis is based on measuring testosterone concentration and assessing

clinical manifestations. TDS is typically treated with testosterone replacement therapy. Leveling off testoste-

rone deficiency results in better quality of life, sexual efficiency and beneficially affects many metabolic

parameters. In practice, it influences the length and quality of life significantly. The present-day therapy is

mainly based on testosterone esters used intramuscularly or 1% and 2% testosterone gel (topically). Another

method, which has been known for over 50 years and is now enjoying its renaissance, is inducing testoste-

rone endosynthesis by administering hCG. Yet, regardless of which therapy is applied, the most important

is to establish standards for testosterone deficiency and standards for normal age-related testosterone le-

vels, which will make the reference values in therapy. The present study is the first attempt worldwide to

establish reference values for T concentrations in different age groups.

Material and methods. The basis for defining reference values of testosterone concentration in various age

groups was a retrospective analysis of 1267 men examined, including 908 treated for TDS at the MAG

Medical Center in Warsaw between 2000 and 2007. The therapeutic method was that of inducing T endosyn-

thesis by administering hCG.

Results. The analysis of the patients treated revealed that TDS manifestations relieve at much higher T

concentrations than what has been believed so far.

T concentrations reached during the therapy resulted from physiological synthesis of testosterone in Leydig’s cells.

These results were the basis for establishing reference T concentrations relevant for particular age groups.

Conclusions. The own material presented in the paper shows that the minimal values of testosterone tre-

ated as reference values so far at which testosterone treatment is recommended to be initiated, are definite-

ly too low. Introducing T therapy only when the testosterone deficit has resulted in irreversible anatomical

changes and lesions seems to be clearly delayed, and is harmful to men.

Polish Sexology 2010; 8 (1): 1–16

Key words: testosterone, testosterone deficiency syndrome, hCG

Wstęp

du krążenia i choroby nowotworowe. Ocenia się, że

choroby metaboliczne (głównie cukrzyca i zespół

metaboliczny) oraz osteoporoza są najszybciej wzra-

stającymi przyczynami zmniejszenia sprawności in-

telektualnej i fizycznej osób w starszym wieku [2].

Jeszcze 20–30 lat temu panował pogląd, że jedyną

przyczyną śmierci starszych osób jest naturalny pro-

ces starzenia, zjawisko nieuchronne i nieodwracal-

ne. W ostatnich latach jednak wyraźnie zarysowała

się teoria, że ten okres życia nie musi być nieroze-

rwalnie związany z pogorszeniem jakości życia i cho-

robami przewlekłymi. Od wielu lat badacze próbują

określić czynniki ryzyka chorób towarzyszących sta-

rzeniu oraz ustalić, czy zaburzenia metaboliczne

i psychiczne, a w konsekwencji gorsza jakość życia,

są wynikiem procesu starzenia per se czy też mają

jakieś inne, być może odwracalne podłoże.

Jeszcze nigdy tempo przyrostu liczby mieszkań-

ców Ziemi nie było tak szybkie, jak obecnie. Jedną

z konsekwencji tego procesu jest zwiększanie się z

każdym rokiem populacji ludzi w starszym wieku. Na

przestrzeni ostatnich 50 lat (1950–2000) przewidywa-

na długość życia wzrosła u mężczyzn z 45,1 roku do

63,7 roku. Populacja osób powyżej 65. roku życia wy-

kazuje niezwykle szybki przyrost. Obecnie osoby po-

wyżej 65. roku życia stanowią w Europie 14,5% popu-

lacji. Odsetek ten wzrośnie w 2020 do 24,4%. Ocenia

się, że w 2020 roku w Europie będzie mieszkać około

50 milionów mężczyzn po 65. roku życia [1].

Niestety wraz ze wzrostem długości życia coraz

więcej osób cierpi na przewlekłe choroby, wymaga-

jące długotrwałego i kosztownego leczenia. Najczęst-

szymi chorobami wieku podeszłego są choroby ukła-

www.seksuologia.med.pl

Key words

Andrzej Gomuła, Michał Rabijewski, Zespół niedoboru testosteronu

Zespół niedoboru testosteronu

W proces starzenia zaangażowane są wszystkie

narządy i układy ludzkiego organizmu. Nie wiadomo,

które procesy odgrywają wiodącą rolę. Na pewno sta-

rzenie jest złożone, wieloczynnikowe, długoletnie, prze-

biega inaczej u każdego chorego, a dużą rolę odgry-

wają czynniki genetyczne i styl życia. Nie ulega jednak

wątpliwości, że ogromną rolę w procesie starzenia

odgrywają związane z wiekiem zmiany w czynności

narządów wydzielania wewnętrznego, a u mężczyzn

zwłaszcza zmniejszenie z wiekiem produkcji androge-

nów gonadalnych, prowadzący do deficytu testoste-

ronu (TDS, testosterone deficiency syndrome ) [3].

Testosteron (T, testosterone ) odgrywa w życiu męż-

czyzny bardzo ważną rolę. Wpływa na: czynność mó-

zgu, a więc kondycję psychiczną, zapewnia dobrą kon-

dycję fizyczną i seksualną, podnosi zarówno libido, jak

i potencję. Stymuluje system immunologiczny i wpły-

wa na wiele przemian metabolicznych. Powoduje

zmniejszenie kumulacji tkanki tłuszczowej, wpływa na

masę i siłę mięśniową, zwiększa masę kostną i przy-

spiesza gojenie się ran [4]. Deficyt T prowadzi do po-

wstania zespołu metabolicznego, powodującego za-

burzenia wielu funkcji organizmu, takich jak: zaburze-

nia pamięci, trudności w zasypianiu, nadmierna ner-

wowość, pogorszenie zdolności kojarzenia i koncen-

tracji, uderzenia gorąca, skłonności do depresji, za-

wroty i bóle głowy, obniżenie siły i masy mięśniowej,

a także liczne dolegliwości ze strony układu krążenia [5].

Z punktu widzenia patofizjologii uznaje się, że TDS

jest hipogonadyzem mieszanym uwarunkowanym

zmianami zachodzącymi zarówno w gonadach (kom-

ponenta hipogonadyzmu pierwotnego), jak i na po-

ziomie ośrodkowych regulatorów czynności jąder:

podwzgórza i przysadki (komponenta hipogonady-

zmu wtórnego).

Podwzgórze i przysadka regulują, na zasadzie

sprzężenia zwrotnego, czynność komórek Leydiga

w jądrze. Hormonem podwzgórza tropowym w stosun-

ku do komórek Leydiga jest gonadoliberyna (GnRH,

gonadotrophin-releasing hormone ). W wyniku jej

działania na przysadkę dochodzi do syntezy lutropi-

ny (LH, luteinizing hormone ) i folitropiny (FSH, folicu-

le stimulating hormone ) w komórkach gonadotropo-

wych. Gonadotropina LH stymuluje syntezę testoste-

ronu przez komórki Leydiga w jądrze. Wraz z wiekiem

pulsacyjne wydzielanie LH zostaje zaburzone. Pulsy

stają się coraz rzadsze (zmniejszona częstotliwość),

o mniejszej amplitudzie, przedłuża się natomiast czas

ich trwania. Wydzielanie GnRH również ulega zabu-

rzeniu. Odpowiedź podwzgórza na zmianę charak-

teru pulsów LH oraz obniżone wydzielanie androge-

nów jest nieadekwatna. Zjawisko to nazywa sie dys-

regulacją podwzgórzowego generatora pulsów.

Przyczyny zmian wydzielania pulsacyjnego GnRH

i LH są niejasne, ale podnosi się rolę czynników gene-

tycznych oraz zmian wstecznych w komórkach go-

nadotropowych i mikrokrążeniu zwrotnym na osi pod-

wzgórze–przysadka [6]. Dotychczas uważano, że

obok dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej, w etio-

patogenezie andropauzy zasadniczą rolę odgrywają

zmiany wsteczne zachodzące w gonadach. Proces

zmniejszania się syntezy testosteronu rozpoczyna się

około 35.–40. roku życia i jest niezwykle zmienny osob-

niczo. Zmiany w obrębie jąder charakteryzują się po-

stępującym zmniejszeniem liczby komórek Leydiga

oraz pogorszeniem ich czynności, stopniowym pogar-

szaniem funkcji komórek Sertoliego i w konsekwen-

cji zmniejszeniem wydzielania inhibiny, upośledze-

niem mikrokrążenia i ukrwienia komórek jąder oraz

zmianami wstecznymi w obrębie podścieliska [7, 8].

Wyniki analizy materiału Centrum Medycznego

MAG pozwalają stwierdzić, że dotychczasowe poglą-

dy dotyczące etiologii TDS nie są zasadne. Jak wyka-

zano w materiale 908 mężczyzn, leczonych metodą

indukowania endosyntezy T, jest ona możliwa w każ-

dej grupie wiekowej, ale fizjologicznie obniża się wraz

z wiekiem. Jednak możliwość skutecznej endosynte-

zy zachowana jest do późnej starości, co przeczy

poglądom o zaniku wraz z wiekiem czynności komó-

rek Leydiga.

Celem pracy było przedstawienie problemu defi-

cytu T u mężczyzn, jego rozpoznawania i leczenia oraz

ustalenie norm stężenia testosteronu dla mężczyzn

w różnych grupach wiekowych.

Materiał i metody

Podstawą do określenia normy stężenia testoste-

ronu w różnych przedziałach wiekowych była retro-

spektywna analiza 1267 badanych mężczyzn, w tym

908 leczonych w latach 2000–2007 w Centrum Me-

dycznym MAG w Warszawie. U pacjentów pobiera-

no krew w godzinach porannych, na czczo i ocenia-

no stężenia testosteronu całkowitego (TT, total testo-

sterone ) w nmol/l, LH (jm./l), globuliny wiążącej hor-

mony płciowe (SHBG, sex hormone binding globu-

lin ) (nmol/l) i estradiolu (pmol/l). Stężenia hormonów

dokonywano przy użyciu zestawów RIA f-my Immu-

notech (Francja). Obliczano tak zwany wskaźnik de-

ficytu testosteronu (WDT) według wzoru: stężenie

testosteronu (ng/ml)/stężenie LH (jm./l) [9]. Wartość

WDT wynoszącą poniżej 1 uznano za charakterystycz-

ny, hormonalny wykładnik hipogonadymu związane-

go z wiekiem. U wszystkich pacjentów oceniano kli-

niczne objawy niedoboru testosteronu wyrażające się

zmniejszeniem pewności siebie, zaburzeniami kon-

centracji i snu, rozdrażnieniem, zmniejszeniem siły

www.seksuologia.med.pl

Zespół niedoboru testosteronu

Seksuologia Polska 2010, tom 8, nr 1

i masy mięśniowej oraz zaburzeniami wzwodu. Na pod-

stawie WDT i/lub stanu klinicznego pacjenta, 908 z nich

zostało poddanych terapii indukcji endosyntezy testo-

steronu przy użyciu hCG. Zastosowano preparaty: Bio-

gonadyl (Biomed, Polska), Pregnyl (Organon, Holandia)

i Choragon (Ferring, Niemcy), w dawce 5000 jm. co 3–4

dni. Kryteriami włączenia do leczenia była wartość WDT

poniżej 1 i/lub kliniczne objawy niedoboru testostero-

nu. Z leczenia wykluczono pacjentów z rakiem gruczo-

łu krokowego. Przed leczeniem, a także w jego trakcie

(co 3 miesiące), pacjenci byli poddawani badaniom le-

karskim obejmującym ocenę stanu hormonalnego (te-

stosteron, SHBG, estradiol) oraz ocenę stężeń specy-

ficznego antygenu sterczowego (PSA, prostate-speci-

fic antigen ), badaniu laboratoryjnemu krwi — morfolo-

gia, lipidogram, glukoza, HbA 1c , ocenie czynności wą-

troby, badaniu urologicznemu (palpacyjnie przez kisz-

kę stolcową, ultrasonografia gruczołu krokowego) oraz

pomiarowi ciśnienia krwi.

Analizę statystyczną przeprowadzono z zastosowa-

niem testu t -Studenta oraz testu Wilcoxona znakowa-

nych rang. Za znamienną statystycznie uznano war-

tość p poniżej 0,005. Analizy poszczególnych parame-

trów dokonano przy użyciu programu statystycznego

STATA 10.0 ( Data Analysis and Statistical Software ).

Tabela 2. Stężenie testosteronu u 1267 mężczyzn

w poszczególnych grupach wiekowych

Wiek

Testosteron [nmol/l]

20–29

n = 78

(min., maks.)

(4,64; 49,10)

Średnia (SD)

21,99 (9,33)

Mediana (25%, 75%)

19,75 (15,40; 26,20)

30–39

n = 102

(min., maks.)

(8,90; 46,80)

Średnia (SD)

21,91 (8,18)

Mediana (25%, 75%)

21,70 (15,80; 25,20)

40–49

n = 176

(min., maks.)

(3,40; 47,20)

Średnia (SD)

19,18 (8,92)

Mediana (25%, 75%)

17 (12,6; 24,30)

50–59

n = 367

(min., maks.)

(3,10; 53,50)

Średnia (SD)

17,74 (8,01)

Mediana (25%, 75%)

16,20 (12,10; 21,70)

60–69

n = 281

(min., maks.)

(2; 40,40)

Średnia (SD)

15,94 (6,68)

Mediana (25%, 75%)

15 (11,30; 19,70)

70–79

n = 213

(min., maks.)

(2,71; 45,60)

Średnia (SD)

17,66 (7,87)

Wyniki

Mediana (25%, 75%)

16,10 (12,70; 21,30)

80–89

n = 50

Łącznej analizie poddano 1267 mężczyzn w wieku

20–89 lat. Średni wiek i liczebność badanych grup wie-

kowych podano w tabeli 1.

(min., maks.)

(3,70; 38,80)

Średnia (SD)

16,65 (7,55)

Mediana (25%, 75%)

15,75 (12; 20,60)

SD ( standard deviation ) — odchylenie standardowe

Tabela 1. Podział 1267 badanych mężczyzn na grupy

wiekowe

Wiek

n = 1267

Stwierdzono, że średnie wartości stężenia testo-

steronu są wyższe niż 12 nmol/l (dolnej granicy stę-

żenia testosteronu) we wszystkich grupach wieko-

wych (ryc. 1).

20–29

78 (6,15%)

30–39

102 (8,05%)

40–49

176 (13,89%)

50–59

367 (28,96%)

60–69

281 (22,17%)

70–79

213 (16,81%)

80–89

50 (3,94%)

W grupie wiekowej 20–29 lat średnie stężenie T wy-

nosiło 21,99 nmol/l, w wieku 30–39 lat — 21,91 nmol/l,

w wieku 40–49 — 19,18 nmol/l, w wieku 40–49 lat —

19,18 nmol/l, w wieku 50–59 lat — 17,74 nmol/l, w wie-

ku 60–69 lat — 15,94 nmol/l, w wieku 70–79 lat —

17,66 nmol/l, a w wieku 80–89 lat — 16,65 nmol/l. War-

tości stężenia T w poszczególnych grupach wieku

(wartości minimalne i maksymalne, średnie, odchyle-

nia standardowe i mediany) przedstawiono w tabeli 2.

Rycina 1. Średnie stężenia testosteronu u 1267 mężczyzn, w róż-

nych grupach wiekowych. Czerwona linia na wykresie stanowi

dolną normę testosteronu 12 nmol/l według International Society

for the Study of the Aging Male [10, 11]

www.seksuologia.med.pl

Rycina 1.

Andrzej Gomuła, Michał Rabijewski, Zespół niedoboru testosteronu

Zespół niedoboru testosteronu

Tabela 3. Stężenie testosteronu poniżej 12 nmol/l

w różnych grupach wiekowych u 1267 badanych

mężczyzn

Tabela 5. Deficyt testosteronu w poszczególnych

grupach wiekowych u 1219 mężczyzn określany

na podstawie wskaźnika deficytu testosteronu

Wiek

WDT < 1

20–29

9/78

11,5%

20–29

21/78 (28%)

30–39

6/102

5,9%

30–39

29/101 (28,7%)

40–49

37/176

21%

40–49

56/165 (33,9%)

50–59

88/367

24%

50–59

160/355 (45,1%)

60–69

78/281

27,8%

60–69

174/271 (64,2%)

70–79

44/213

20,6%

70–79

124/197 (62,9%)

80–89

12/50

24%

80–89

38/47 (80,85%)

WDT — wskaźnik deficytu testosteronu

Zgodnie z normą (T < 12 nmol/l) w grupie wieko-

wej 20–29 lat deficyt T stwierdza się u 11,5%, w wieku

30–39 lat u 5,9%, w wieku 40–49 lat u 21%, w wieku 50–

–59 lat u 24%, w wieku 60–69 lat u 27,8%, w wieku 70–

79 lat u 20,6%, a w wieku 80–89 lat u 24% badanych.

Odsetek mężczyzn z niedoborem testosteronu w po-

szczególnych grupach wieku przedstawiono w tabeli

W badanej grupie na podstawie wskaźnika nie-

doboru testosteronu deficyt testosteronu stwierdzo-

no u 604/1219 (49,55%). Mniejsza liczba pacjentów,

u których oznaczono WDT wynika z faktu braku war-

tości LH w badaniach wyjściowych u 48 pacjentów

z grupy 1267. Zbiorcze zestawienie parametrów do

oceny indeksu andropauzy u 1219 pacjentów przed-

stawiono w tabeli 4.

Na podstawie WDT wykazano narastanie często-

ści występowania niedoboru testosteronu wraz z wie-

kiem, co przedstawiono w tabeli 5.

Rycina 2. Stężenie testosteronu poniżej 12 nmol/l w stosunku do

wieku

Tabela 4. Średnie wartości stężenia testosteronu,

lutropiny i wskaźnika deficytu testosteronu

Parametr

n = 1219

Rycina 3. Wskaźnik niedoboru testosteronu w stosunku do wieku

T ng/ml

(min., maks.)

(0,58; 15,41)

Średnia (SD)

5,22 (2,33)

Porównano dwa sposoby oceny deficytu T, opar-

tego na normach światowych oraz WDT. Na rycinach

2 i 3 przedstawiono analizę tego samego materiału.

W grupie 1267 pacjentów tylko 274 miało stężenie te-

stosteronu poniżej 12 nmol/l, co stanowi 21,62%, na-

tomiast zgodnie z WDT deficyt testosteronu miało 604

z 1219 mężczyzn, co stanowi 49,55%. Różnice pomię-

dzy grupami są istotne statystycznie. Jeśli nałożyć na

dwa wykresy (ryc. 2, 3) linie łączące stężenie T u mło-

dych mężczyzn, w wieku, kiedy mają najwyższe stę-

żenie testosteronu (tj. w wieku 30–39 lat), okazuje się,

że wyniki oceniające deficyt T oznaczany według nor-

Mediana (25%, 75%)

4,78 (3,59; 6,48)

(min., maks.)

(0,2; 47)

Średnia (SD)

5,8 (4,6)

Mediana (25%, 75%)

4,8 (3,3; 6,7)

T (ng/ml)/LH

(min., maks.)

(0,02; 41,76)

Średnia (SD)

1,36 (1,67)

Mediana (25%, 75%)

1 (0,63; 1,61)

WDT < 1

604/1219 (49,55%)

T — testosteron; LH ( luteinizing hormone ) — lutropina; SD ( stan-

dard deviation ) — odchylenie standardowe

www.seksuologia.med.pl

Zespół niedoboru testosteronu

Rycina 2.

Rycina 3.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: