Jak_pokonac_chorobe_parkinsona.pdf

Jak pokonaç

chorob´ Parkinsona

Najnowsze odkrycia biologów i genetyków

rozbudzi∏y nadziej´ na rych∏e opracowanie

skutecznego leczenia tej coraz cz´stszej choroby

Andres M. Lozano i Suneil K. Kalia

Choroba Parkinsona, opisana po raz pierwszy na poczàtku XIX wieku

przez brytyjskiego lekarza Jamesa Parkinsona jako

„dr˝àczka poraêna”, jest jednym z najcz´Êciej diagnozo-

wanych zaburzeƒ neurologicznych. Wed∏ug ONZ na Êwie-

cie cierpià na nià co najmniej 4 mln ludzi. W samej Ame-

ryce Pó∏nocnej jest od 500 tys. do miliona chorych, a

ka˝dego roku rozpoznaje si´ oko∏o 50 tys. nowych przy-

padków. Zgodnie z prognozami wraz ze starzeniem si´

ludnoÊci Êwiata liczby te podwojà si´ do roku 2040. W

istocie parkinsonizm i inne schorzenia neurodegenera-

cyjne wyst´pujàce cz´sto u starszych ludzi (np. choroba

Alzheimera i stwardnienie zanikowe boczne) mogà wkrót-

ce, wyprzedzajàc raka, zajàç pierwsze miejsce na liÊcie

g∏ównych przyczyn zgonów. Ale choroba ta nie jest wy-

∏àcznie przypad∏oÊcià wieku podesz∏ego: tylko po∏owa

chorych zapad∏a na nià po ukoƒczeniu 60 roku ˝ycia, a

post´py diagnostyki uÊwiadomi∏y ekspertom, ˝e mo˝e

ona atakowaç nawet osoby przed czterdziestkà.

Naukowcy i klinicyÊci nie znaleêli dotàd ˝adnego spo-

sobu spowalniania, powstrzymywania ani zapobiega-

nia chorobie Parkinsona. Istniejà wprawdzie metody jej

leczenia, w tym Êrodki farmakologiczne oraz stymulacja

g∏´bokich struktur mózgu, ale zwalczajà one objawy, a

nie przyczyny. Badania prowadzone w ostatnich latach

przynios∏y jednak kilka obiecujàcych wyników. Przede

wszystkim naukowcy zajmujàcy si´ rolà szkodliwych

bia∏ek w rozwoju choroby powiàzali ich wyst´powanie

z pod∏o˝em genetycznym. Tego rodzaju odkrycia pod-

sycajà nadziej´ na opracowanie zupe∏nie nowych – i

wreszcie skutecznych – terapii.

Choroba Parkinsona, jak wskazuje jej XIX-wieczna na-

zwa – i jak wielu ludzi mog∏o si´ dowiedzieç z kampanii

edukacyjnych prowadzonych przez cierpiàce na nià zna-

ne osoby, m.in. Janet Reno, Muhammada Alego i Mi-

chaela J. Foxa – charakteryzuje si´ zaburzeniami rucho-

wymi. Najbardziej znamienne sà dr˝enie d∏oni, ramion

i innych cz´Êci cia∏a, sztywnoÊç koƒczyn, spowolnienie

ruchów oraz upoÊledzenie równowagi i koordynacji. Nie-

którzy chorzy majà problemy z chodzeniem, mówieniem,

spaniem, oddawaniem moczu i ˝yciem p∏ciowym.

Zaburzenia te sà skutkiem obumierania neuronów.

Wprawdzie ofiarà choroby pada wiele komórek nerwo-

wych rozsianych w ca∏ym mózgu, ale szczególnie moc-

no dotkni´te sà te, które produkujà neuroprzekaênik

dopamin´ i znajdujà si´ w obszarze zwanym istotà czar-

nà. Te tzw. neurony dopaminergiczne sà kluczowym

sk∏adnikiem jàder podstawnych (inaczej zwojów pod-

stawy), znajdujàcego si´ g∏´boko w mózgu z∏o˝onego

obwodu, który zestraja i koordynuje ruchy [ ramka na

stronie 34 ]. Poczàtkowo mózg tracàcy neurony dopa-

minergiczne istoty czarnej mo˝e funkcjonowaç normal-

nie, mimo ˝e nie jest w stanie zastàpiç umierajàcych

komórek. Kiedy jednak zginie ich wi´cej ni˝ po∏owa,

mo˝liwoÊci kompensacyjne si´ wyczerpujà. Powoduje

to takie same skutki jak utrata stanowiska kontroli lotów

32 ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2005

w du˝ym porcie lotniczym. Opóênienia,

przerywanie startów, odwo∏ania lotów

i ostatecznie ca∏kowity chaos biorà gór´,

w miar´ jak obszary mózgu odpowie-

dzialne za kontrol´ motorycznà – wzgó-

rze, jàdra podstawne i kora mózgu

– przestajà funkcjonowaç jako zintegro-

wana ca∏oÊç.

GDZIE UDERZA CHOROBA

Do obumierania komórek dochodzi g∏ównie w obr´bie istoty czarnej, która bierze

udzia∏ w kontrolowaniu ruchów zamierzonych i regulacji nastroju. Wprawdzie

reszta mózgu poczàtkowo kompensuje ubytki, ale mo˝liwoÊci te wyczerpujà si´,

kiedy straty si´gajà 50–80%. Od tego momentu inne cz´Êci mózgu uczestniczà-

ce w zarzàdzaniu ruchami, ∏àcznie z pozosta∏à cz´Êcià jàder podstawnych (któ-

rych cz´Êcià jest istota czarna), wzgórzem i korà mózgowà, nie funkcjonujà ju˝ w

sposób skoordynowany, a ruchy stajà si´ niekontrolowane.

Bia∏kowi wandale

W MÓZGACH WIELU OFIAR choroby Parkin-

sona mo˝na podczas sekcji zaobserwo-

waç spowodowane przez nià zmiany –

grudki pozlepianych bia∏ek wewnàtrz

dopaminergicznych neuronów istoty

czarnej. Podobne z∏ogi bia∏ek wyst´pu-

jà równie˝ w chorobie Alzheimera i cho-

robie Huntingtona. W przypadku par-

kinsonizmu zwane sà cia∏kami Lewy’ego

– od nazwiska niemieckiego patologa,

który pierwszy zauwa˝y∏ je w 1912 roku.

Podobnie jak badacze innych schorzeƒ

neurodegeneracyjnych naukowcy zaj-

mujàcy si´ chorobà Parkinsona spiera-

jà si´, czy owe z∏ogi sà przyczynà znisz-

czeƒ, czy te˝ przeciwnie – przejawem

dzia∏aƒ ochronnych, prób usuni´cia z

neuronu toksycznych czàsteczek. Nie-

zale˝nie od stanowiska w tej sprawie

wi´kszoÊç zgodnie uwa˝a, ˝e wyjaÊnie-

nie, czym sà te z∏ogi, jest kluczem do

zrozumienia procesu chorobowego.

G∏ównà rol´ w ca∏ej sprawie odgry-

wajà dwa procesy komórkowe: zwija-

nie i degradacja bia∏ek. Wytwarzanie

bia∏ka w komórce polega na po∏àczeniu

aminokwasów w ∏aƒcuch wed∏ug kolej-

noÊci zakodowanej w genach. Powsta-

jàcy ∏aƒcuch jest nast´pnie zwijany (fa∏-

dowany) we w∏aÊciwà trójwymiarowà

struktur´ przy udziale specjalnych bia-

∏ek zwanych opiekuƒczymi. Bia∏ka opie-

kuƒcze wspomagajà równie˝ ponowne

zwijanie tych bia∏ek, których struktura

przestrzenna uleg∏a zniekszta∏ceniu.

Je˝eli system opiekuƒczy z jakiegoÊ po-

wodu zawiedzie, to bia∏ka, które od po-

czàtku nie zwin´∏y si´ prawid∏owo albo

Kora mózgu

Obszar kory

ruchowej

Jàdro

ogoniaste

Skorupa

Ga∏ka

blada

Istota

czarna

Wzgórze

Pieƒ mózgu

rozfa∏dowa∏y i nie uda∏o si´ ich „napra-

wiç”, zostajà skierowane do degradacji.

Najpierw do niew∏aÊciwie ukszta∏towa-

nego bia∏ka przy∏àczana jest czàsteczka

ubikwityny, co nazywamy ubikwityny-

lacjà. Proces ten powtarza si´ dopóty,

dopóki ca∏a czàsteczka niefortunnego

bia∏ka nie zostanie udrapowana ró˝nej

d∏ugoÊci ∏aƒcuchami ubikwityny. ¸aƒcu-

chy te stajà si´ poca∏unkiem Êmierci – sy-

gnalizujà proteasomowi, komórkowemu

systemowi utylizacji odpadów, ˝e oto po-

jawi∏o si´ bia∏ko, które nale˝y usunàç.

Proteasom przyst´puje wi´c do trawie-

nia oznakowanego bia∏ka na podstawo-

we sk∏adniki, czyli aminokwasy. Za pra-

ce opisujàce dzia∏anie tego systemu Aaron

Ciechanover i Avram Hershko z Politech-

niki Technion w Izraelu oraz Irwin Rose

z University of California w Irvine otrzy-

mali w ubieg∏ym roku Nagrod´ Nobla w

dziedzinie chemii.

W ostatnich latach wielu naukowców

zacz´∏o uwa˝aç, ˝e choroba Parkinsona

rozwija si´, gdy system bia∏ek opiekuƒ-

czych i uk∏ad ubikwityna–proteasom

przestajà dzia∏aç prawid∏owo. Proces

chorobowy móg∏by wtedy przebiegaç

Przeglàd / Bia∏ka a parkinsonizm

n Rozwoju choroby Parkinsona, jednego z najcz´stszych zaburzeƒ neurologicznych,

nie mo˝na spowolniç, zatrzymaç ani mu zapobiec. Dwie standardowe metody leczenia,

farmakoterapia i zabiegi chirurgiczne, mogà jedynie ∏agodziç objawy.

n Ostatnio dokonane odkrycia nieprawid∏owego funkcjonowania niektórych bia∏ek

oraz genetycznych uwarunkowaƒ choroby podsyci∏y nadziej´ na opracowanie

skutecznych metod leczenia.

n Kluczowymi zjawiskami w chorobie Parkinsona sà zaburzenia zwijania ∏aƒcuchów

bia∏kowych oraz upoÊledzenie systemu eliminacji nieprawid∏owych bia∏ek.

Genetyczne pod∏o˝e tych problemów zosta∏o ju˝ cz´Êciowo poznane.

34 ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2005

mniej wi´cej tak: jakiÊ rodzaj uszkodze-

nia neuronów istoty czarnej wyzwala

kaskad´ stresów komórkowych [patrz:

Moussa B. H. Youdim i Peter Riederer

„Zrozumieç chorob´ Parkinsona”; Âwiat

Nauki , marzec 1997]. W ich wyniku w

komórce powstaje znaczna iloÊç niepra-

wid∏owo zwini´tych bia∏ek, które gro-

madzà si´ w jednym miejscu. Takie na-

gromadzenie poczàtkowo mo˝e mieç

dzia∏anie ochronne, poniewa˝ wszystkie

wadliwe bia∏ka zebrane razem nie mo-

gà wyrzàdzaç szkód w innych rejonach

komórki. Do pracy przyst´pujà teraz bia∏-

ka opiekuƒcze, aby przywróciç im w∏aÊci-

we pofa∏dowanie, a system utylizacji od-

padów zaczyna eliminowaç te, których

nie udaje si´ naprawiç. K∏opot zaczyna

si´, jeÊli szybkoÊç produkcji wadliwych

bia∏ek przekracza zdolnoÊç komórki do

ich przetwarzania. Zahamowany zostaje

uk∏ad ubikwityna–proteasom, potencja∏

bia∏ek opiekuƒczych ulega wyczerpaniu,

a iloÊç toksycznych bia∏ek roÊnie. Osta-

tecznie koƒczy si´ to Êmiercià neuronu.

Zwolennicy tej hipotezy uwa˝ajà, ˝e

mo˝e ona wyjaÊniaç powstawanie obu

postaci choroby Parkinsona. Ocenia si´,

˝e 95% chorych cierpi na jej postaç spo-

radycznà, b´dàcà rezultatem z∏o˝onych

interakcji czynników genetycznych i Êro-

dowiskowych. Kiedy osoba majàca pre-

dyspozycje genetyczne styka si´ z pew-

nymi czynnikami Êrodowiskowymi, na

przyk∏ad pestycydami albo innymi che-

mikaliami [ ramka z prawej ], komórki jej

istoty czarnej reagujà wi´kszym stresem

i akumulujà wi´cej wadliwie pofa∏do-

wanych bia∏ek ni˝ u przeci´tnego cz∏o-

wieka. U pozosta∏ych 5% chorych cho-

roba najprawdopodobniej ma pod∏o˝e

niemal wy∏àcznie genetyczne. W ostat-

niej dekadzie ujawniono zwiàzki pomi´-

dzy mutacjami genowymi i nagroma-

dzaniem si´ wadliwie uformowanych

bia∏ek lub niewydolnoÊcià komórkowe-

go systemu ochronnego. By∏y to najbar-

dziej ekscytujàce odkrycia w tej dziedzi-

nie od wielu lat.

genu (od ojca lub od matki), by spowo-

dowaç chorob´. Mutacje genu synukle-

iny sà niezwykle rzadkie i dlatego nie

majà wi´kszego znaczenia epidemiolo-

gicznego (wyst´pujà u znacznie mniej

ni˝ 1% chorych na ca∏ym Êwiecie), ale

odkrycie zwiàzku mi´dzy zmutowanym

bia∏kiem a chorobà wywo∏a∏o eksplozj´

zainteresowania badaczy – cz´Êciowo

dlatego ˝e alfa-synukleina (i ta normal-

na, i zmutowana) zosta∏a nieco póêniej

zidentyfikowana jako jedno z bia∏ek gro-

madzàcych si´ w z∏ogach. Naukowcy sà-

dzili wi´c, ˝e lepsze zrozumienie, w jaki

sposób mutacja wywo∏uje chorob´, mo-

˝e dostarczyç informacji o mechanizmie

powstawania cia∏ek Lewy’ego w produ-

kujàcych dopamin´ komórkach istoty

czarnej pacjentów ze sporadycznà po-

stacià parkinsonizmu.

Gen alfa-synukleiny koduje bardzo

ma∏e bia∏ko, które jak si´ uwa˝a, odgry-

wa rol´ w procesie przekazywania sy-

gna∏ów mi´dzy neuronami. Skutkami

mutacji sà niewielkie zmiany jego se-

kwencji aminokwasowej. Znamy kilka

takich mutacji, z których dwie powodu-

jà zmian´ tylko jednego ze 144 amino-

kwasów ∏aƒcucha. Badania prowadzo-

ne na muszkach owocowych, nicieniach

i myszach wykaza∏y, ˝e produkcja du-

˝ych iloÊci zmutowanej alfa-synukleiny

powoduje degeneracj´ neuronów dopa-

minergicznych i upoÊledzenie ruchowe.

Z innych badaƒ wynika, ˝e zmutowana

alfa-synukleina nie zwija si´ w∏aÊciwie

i gromadzi w cia∏kach Lewy’ego. Zmie-

niona alfa-synukleina hamuje równie˝

uk∏ad ubikwityna–proteasom i jest od-

porna na degradacj´ przez proteasom.

Winowajcy Êrodowiskowi

MyÊl o tym, ˝e przyczynà choroby Parkinsona mogà byç jakieÊ czynniki Êrodowisko-

we, towarzyszy nam od dziesiàtek lat. Dowód jednak znaleziono dopiero na poczàt-

ku lat osiemdziesiàtych, kiedy J. William Langston z Parkinson’s Institute w Sunny-

vale w Kalifornii bada∏ grup´ narkomanów z okolic zatoki San Francisco. Objawy

parkinsonizmu rozwin´∏y si´ u m∏odych osób uzale˝nionych od Êrodków psychoaktyw-

nych w ciàgu kilku dni od za˝ycia syntetycznej heroiny o nazwie biel chiƒska. Oka-

za∏o si´, ˝e partia narkotyku zanieczyszczona by∏a substancjà zwanà w skrócie MPTP,

która mo˝e powodowaç Êmierç neuronów w istocie czarnej w mózgu. Dzi´ki leczeniu

niektórzy z tych „zastyg∏ych narkomanów”, jak ich póêniej nazwano, odzyskali cz´-

Êciowo kontrol´ ruchów, u wi´kszoÊci jednak skutki okaza∏y si´ nieodwracalne. W

nast´pnych latach naukowcy poszukiwali innych substancji o podobnym dzia∏aniu, a

w 2003 roku National Institute for Environmental Health Services przeznaczy∏ 20 mln

dolarów na badania i identyfikacj´ Êrodowiskowych przyczyn choroby Parkinsona.

Do chwili obecnej badania epidemiologiczne i eksperymenty na zwierz´tach pozwo-

li∏y powiàzaç niektóre przypadki choroby z wysokim stopniem nara˝enia na dzia∏anie

ró˝nego rodzaju pestycydów, herbicydów i Êrodków grzybobójczych, wÊród których zna-

laz∏y si´ parakwat i maneb. Podczas badaƒ na zwierz´tach J. Timothy Greenamyre

z Emory University odkry∏ równie˝, ˝e rotenon, pestycyd cz´sto stosowany w rolnic-

twie ekologicznym jako Êrodek po-

chodzenia naturalnego, mo˝e pobu-

dzaç agregacj´ bia∏ek, zabijajàc

neurony dopaminergiczne, hamu-

jàc aktywnoÊç komórkowych orga-

nelli produkujàcych energi´ i wywo-

∏ujàc zaburzenia ruchowe.

Tak jak pewne czynniki mogà

wywo∏ywaç chorob´ Parkinsona,

inne dzia∏ajà ochronnie. Eksperci

uznajà obecnie, ˝e palenie pa-

pierosów i picie kawy w pewnym

stopniu przeciwdzia∏a rozwojowi

choroby – przy czym zagro˝enia

zwiàzane z paleniem w sposób

oczywisty przewa˝ajà nad tà szcze-

gólnà korzyÊcià.

Genetyczne rubie˝e

OSIEM LAT TEMU Mihael H. Polymero-

poulos i jego wspó∏pracownicy z Natio-

nal Institutes of Health zidentyfikowali

wÊród w∏oskich i greckich rodzin z dzie-

dzicznà postacià choroby Parkinsona

mutacj´ w genie kodujàcym bia∏ko zwa-

ne alfa-synukleinà. Jest to mutacja typu

autosomalnego dominujàcego, co ozna-

cza, ˝e wystarczy jedna kopia wadliwego

NIEKTÓRE PESTYCYDY, w tym jeden z rutynowo

stosowanych w rolnictwie ekologicznym, mogà

wywo∏ywaç parkinsonizm u zwierzàt.

SIERPIE¡ 2005 ÂWIAT NAUKI 35

Wspó∏czesne metody leczenia parkinsonizmu

W leczeniu choroby Parkinsona klinicyÊci stosujà dwie podstawowe terapie. Obie mogà powodowaç zdecydowanà popraw´, ale ma-

jà te˝ dzia∏ania niepo˝àdane, co sprawia, ˝e zarówno chorzy, jak i naukowcy niecierpliwie oczekujà nowych metod leczenia.

LEKI

G∏ówne metody farmakoterapeutyczne obejmujà stosowanie leków na-

Êladujàcych dzia∏anie dopaminy. Sà to substancje, z których dopamina mo-

˝e w mózgu powstawaç (takie jak lewodopa), oraz leki hamujàce rozk∏a-

danie dopaminy. Pozosta∏e leki dzia∏ajà na niektóre niedopaminergiczne

systemy neurotransmisji, których dzia∏anie jest zaburzone w chorobie

Parkinsona, m.in. na systemy wykorzystujàce jako neuroprzekaêniki ace-

tylocholin´ i glutaminian. W poczàtkowych stadiach choroby wiele tych

leków przynosi popraw´, ale ich d∏ugotrwa∏e stosowanie mo˝e stwarzaç

problemy. Najpowa˝niejsze sà nieprzewidywalne przeskoki z okresów do-

brej kontroli ruchów w okresy zastygania, dr˝enia i sztywnoÊci. Ponadto

niektóre substancje powodujà ruchy mimowolne, gwa∏towne lub powol-

ne, cz´sto wed∏ug powtarzajàcego si´ wzoru, zwane dyskinezami. Wy-

st´pujà szczególnie cz´sto u m∏odych pacjentów i nie-

zwykle upoÊledzajà ruchowo.

Elektroda

stymulowania g∏´bokich struktur mózgu stosowane sà w wielu zaburze-

niach neurologicznych [patrz: Mark S. George „Stymulujàc mózg”; Âwiat

Nauki , paêdziernik 2003]. W przypadku chorych na parkinsonizm elek-

trod´ umieszcza si´ w jednym z dwóch oÊrodków w jàdrach podstawnych

– ga∏ce bladej lub jàdrze niskowzgórzowym – i pod∏àcza do wszczepione-

go w klatk´ piersiowà generatora impulsów ( poni˝ej ). Typowy taki rozrusz-

nik dostarcza 90-mikrosekundowe impulsy elektryczne o napi´ciu 3 V

do 185 razy na sekund´ i trzeba go wymieniaç co pi´ç lat.

Pionierzy tej techniki, Alim Louis Benabid i Pierre Pollak z Université Jo-

seph-Fourier Grenoble we Francji, podajà, ˝e stymulacja taka ogromnie

zmniejsza dr˝enie i sztywnoÊç. W istocie w ciàgu ostatniego dziesi´ciole-

cia procedura ta wesz∏a do kanonu leczenia i zabiegowi poddano

30 tys. chorych. Niektórzy mogli obni˝yç dawki przyjmo-

wanych leków, a inni odstawili je ca∏kowicie. Jednak

stymulacja g∏´bokich struktur mózgu nie zapobiega

post´powaniu choroby i nie pomaga na mogàce

si´ pojawiç zaburzenia funkcji poznawczych, mo-

wy i równowagi.

Mimo sukcesu tej metody wiele kwestii po-

zostaje jeszcze otwartych. Nie jest na przyk∏ad

jasne, czy lepiej pobudzaç ga∏k´ bladà, czy jà-

dro niskowzgórzowe. Ponadto dok∏adne mecha-

nizmy elektryczne i chemiczne ∏agodzenia ob-

jawów parkinsonizmu przez energi´

elektrycznà nie zosta∏y jeszcze usta-

lone, a wiele uzyskanych danych

jest wzajemnie sprzecznych.

Na przyk∏ad naukowcy uwa-

˝ali do niedawna, ˝e stymu-

lacja g∏´bokich struktur

mózgu dzia∏a∏a na podob-

nej zasadzie co ich nisz-

czenie, czyli przez inakty-

wacj´ komórek. Ostatnio

okaza∏o si´ jednak, ˝e pro-

cedura ta nasila cz´stoÊç

wy∏adowaƒ neuronalnych.

STYMULACJA G¸¢BOKICH STRUKTUR MÓZGU

Na poczàtku XX wieku naukowcy odkryli, ˝e zniszcze-

nie niewielkiej liczby komórek w szlakach moto-

rycznych mózgu zmniejsza nasilenie parkinsonow-

skiego dr˝enia. Wprawdzie procedura ta cz´sto

powodowa∏a os∏abienie mi´Êni, ale chorzy woleli to

ni˝ dr˝àczk´. Nast´pnie w 1938 roku chirurdzy

uszkodzili jàdra podstawne i stwierdzili jeszcze wyraêniej-

sze z∏agodzenie objawów choroby. Okaza∏o si´, ˝e elimi-

nacja komórek nieprawid∏owo dzia∏ajàcych – tych, któ-

re dawa∏y zbyt rzadkie lub zbyt cz´ste wy∏adowania

– najwyraêniej pozwala∏a reszcie mózgu funkcjono-

waç w normalny sposób. Niestety, wybiórcze nisz-

czenie nie by∏o rozwiàzaniem doskona∏ym. Je˝eli nie

dokonano go dostatecznie precyzyjnie lub gdy do-

tyczy∏o obu stron mózgu, zdarza∏y si´ powa˝ne

komplikacje, w tym upoÊledzenie mowy i zaburzenia

funkcji poznawczych.

W latach siedemdziesiàtych naukowcy odkryli, ˝e sty-

mulowanie pewnych cz´Êci mózgu pràdem elektrycznym o

wysokiej cz´stotliwoÊci naÊladowa∏o skutki uszkodzeƒ, nie

wywo∏ujàc dzia∏aƒ niepo˝àdanych. Obecnie ró˝ne formy

Jàdro

podstawne

Wszczepiony

przewód

Wszczepiony

rozrusznik

Co wi´cej, ostatnio okaza∏o si´, ˝e po-

siadanie dodatkowych kopii genu nor-

malnej alfa-synukleiny mo˝e równie˝

powodowaç chorob´ Parkinsona.

W roku 1998, rok po odkryciu muta-

cji alfa-synukleiny, Yoshikuni Mizuno

z Uniwersytetu Jutendo i Nobuyoshi

Shimizu z Uniwersytetu Keio w Japonii

zidentyfikowali nast´pny gen, kodujà-

cy bia∏ko parkin´, którego mutacja ko-

jarzy si´ z innà odmianà rodzinnej

choroby Parkinsona. Mutacj´ parkiny

stwierdza si´ najcz´Êciej w przypadkach

choroby rozpoznanej przed 40 rokiem

˝ycia, z tym wi´kszym prawdopodobieƒ-

stwem, im m∏odszy wiek chorego. Cho-

roba nieuchronnie rozwija si´ u tych,

którzy od ka˝dego z rodziców odziedzi-

czyli po jednej wadliwej kopii genu (a

wi´c jest to mutacja autosomalna rece-

sywna), ale odziedziczenie tylko jednej

zmutowanej kopii genu równie˝ nieco

podwy˝sza ryzyko zachorowania. Wy-

daje si´, ˝e mutacje parkiny sà cz´stsze

ni˝ mutacje alfa-synukleiny, ale dok∏ad-

nych danych na ten temat nie ma.

W strukturze parkiny mo˝na wyró˝niç

segmenty o charakterystycznej budowie,

czyli domeny, wyst´pujàce tak˝e w wie-

lu innych bia∏kach. Szczególnie intere-

sujàce sà dwie domeny o nazwie RING.

Bia∏ka z tymi domenami biorà udzia∏ w

procesie degradacji innych bia∏ek. Ostat-

nie odkrycia wskazujà, ˝e Êmierç neu-

ronów w przypadku mutacji parkiny wy-

nika po cz´Êci ze z∏ego funkcjonowania

ubikwitynylacyjnej sk∏adowej systemu

usuwania bia∏ek: parkina przy∏àcza ubi-

kwityn´ do êle pofa∏dowanych bia∏ek i

je˝eli ten proces zawodzi, to nie sà one

znakowane ani eliminowane. Wykaza-

liÊmy te˝ ostatnio, ˝e bia∏ko BAG5, znaj-

dowane w cia∏kach Lewy’ego, mo˝e wià-

zaç si´ z parkinà, hamujàc jej aktyw-

noÊç i powodujàc Êmierç neuronów do-

paminergicznych.

Interesujàce jest, ˝e niektórzy chorzy z

mutacjà genu parkiny nie majà cia∏ek

Lewy’ego w neuronach istoty czarnej.

Mo˝na zatem przypuszczaç, ˝e bia∏ka nie

zlepiajà si´, je˝eli nie funkcjonuje proces

ubikwitynylacji, a tak˝e ˝e jeÊli szkodliwe

bia∏ka nie sà gromadzone w cia∏kach

Lewy’ego, siejà w komórce ogromne spu-

stoszenie. Prawdopodobnie chorzy z mu-

tacjà parkiny wczeÊnie zapadajà na cho-

rob´ Parkinsona w∏aÊnie dlatego, ˝e

brakuje im ochrony, którà w poczàtko-

wym okresie zapewnia odizolowanie tok-

sycznych bia∏ek w z∏ogach.

Kolejne, niedawne odkrycia rzuci∏y

wi´cej Êwiat∏a na genetycznie uwarun-

kowania wewnàtrzkomórkowej katastro-

36 ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2005

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: