Wyklad 25.11.05
Choroba Parkinsona:
średni wiek- 55-60 lat
postać o wczesnym początku- <40rż
postać o młodzienczym poczatku(mężczyzni)- <30rż
zanik komórek w istocie czarnej à zmniejszenie wydzielania dopaminy
Kliniczny zespół parkinsonowski- objawy jak w chorobie P. ale szersze
- idiopatyczna ch.P
- polekowy (neuroleptyki-5%,flumaryny??)
- toksyczny (zatrucie manganem,CO)
- pozapalny
- pourazowy (encefalopatie bokserskie)
- w guzie mózgu (CT, MRI-diagn)
Częstość:
endogenna- 70-80%
miażdżycowa-15-30%
po stanach zapalnych mózgu-5%
pourazowa-0,6%
Objawy:
-spowolnienie ruchowe
-wzmożone napięcie mięśni (typ plastyczny- „ołowiany drut”)
-drżenie spoczynkowe
Objawy późne:
- pochylona, usztywniona sylwetka
- objaw koła zębatego
- zubożenie ruchowe(małe kroki itp)
- drżenie drobnofaliste („liczenie pieniędzy”)
- maskowata twarz
- cicha, monotonna mowa
- zaburzenia wegetatywne w prz. pokarm.-nudności, zaparcia,
- ukł.krążenia: hipotonia, tachykardia, objaw sztywnego tętna (niedopasowanie do wysiłku)
-Nigrostriatalny- odpowiada za funkcje ruchowe, postawę ciała, napięcie mięśni
-Mezokortykolimbiczny- emocje, motywacja, euforia, halucynacje
- mezokortykowy
- mezolimbiczny
-Podwzgórzowo-przysadkowy- wydzielanie hormonów tropowych
Choroba Parkinsona jest spowodowana neurodegeneracją w szlaku nigrostriatalnym i spadkiem DA. Fizjologiczne ilość DA spada o 6% co dekadę, w wieku 60 lat jest spadek o połowę, jednak brak zaniku ... i objawów parkinsonowskich.
Ch.P.- spadek DA o (do?)20% ilości wyjściowej
Czynniki etiologiczne są nieznane, istnieje wieloczynnikowość:
-Czynniki genetyczne( postać rodzinna):
- gen PARK1, kodujący alfa-synukleinę, białko znajdująće się w ciałkach Lewy’ego
-Czynniki środowiskowe:
- stres oksydacyjny (neurodegeneracja w istoce czarnej przez wolne rodniki)
- mechanizm toksyczny (neurotoksyna MPTP- 1metylo-4fenylo-tetrahydropirydyna)
niedobór DA w prążkowiuà zahamowanie j.brzuszno-bocznego wzgórzaàosłabienie i przedłużenie aktywacji kory mózgu, brak równowagi z Ach
spadek DA à hipokineza, ... à odhamowanie neuronów Ach à Achà sztywność, ....
Rola DA w widzeniu:
DA występuje w komórkach amakrynowych siatkówki, to neuroprzekaźnik od czopków/pręcików do neuronów zwojowych.
- ubytek kom. amakrynowych i zwojowych, ścieńczenie warstwy spolotowatej wewn. i warstwy wł.zewn.
- zaburzenie widzenia barwnego, przestrzennego, pogorszenie ostrości wzroku, zab.widzenia kontrastu
Hydroksylaza tyroz. DAA COMT/ MAOB
Tyrozyna à L-DOPA à dopamina à 3MT/ DOPA C
à 3-OMD
Zahamowanie enzymów DAA, COMT powoduje wzrost ilości DA.
Leczenie L-Dopa (lewo dopa)- prekursor DA, w dużych dawkach
Obecnie preparaty:
Są one skuteczne przez kilka lat potem następuje „wearing off”. Należy dodać agonistę rec. DA.
Objawy niepożadane:
- nudności, wym, brak łaknienia
- dyskineza w czasie szczytu dawki (1,5h od przyjęcia dużej dawki)->zmniejszyc dawke
- intensywne marzenia senne
- pobudzenie(psychozy, hipomaniak..)
- dysforie
Zespół ON-OFF- rozwija się po >5 latach leczenia:
Off- „wyłączenie” z hipokinezą, ON- „włączenie”- poprawa, z ruchami mimowolnymi
Po podaniu samej DA 90% podlega dekarboksylacji.
Benserazyd i karbidopa – inhibitory dekarboksylazy, .... obj. niepożąd. na obwodzie, można zredukować dawkę DA do 1/5.
-nie przenikają do OUN, działąją tylko na obwodzie
1) agoniści rec. DA- łącznie z L-DA
- bromokryptyna-2,5 mg, stopniowo do 7,5mg 3 dziennie
- pergolid
- lisuryd
- tergurid
inne: ropinol,promipeksol- wątpliwa skuteczność
2) AMANTYDYNA
- Vipegyt, Amantix
- Lek p/wirusowy, nasila uwalnianie endogennej DA, hamuje niekompetycyjnie rec.glutaminergiczne typu NMDAà zmniejsza bradykinezje i napięcie mięśniowe
- Obj.uboczne: obrzęki stóp, depresja, zatrzymanie moczu, stany psychotyczne
- dawkowanie:100mg co 8 h (max 600mg/dobe)
3) nadaktywność układu cholinergicznego uzasadnia wprowadzenie do terapii ch.P. leków M-cholinolitycznych:
- Atropina, wyciąg z beladonny
- TRIHEKSYFANIDYL (Parkopan)-1-5mg 3x dz; gdy głównym objawem są drżenia. Gwałtowne przerwanie nasila obj. uboczne: suchość, porażenie akomodacji,zatrzymanie moczu,zapacia, zab.psychiczne
- Bezatropina (Cogentin)
- Pridinal (Polmesilat)
- Procyklidyna
- Matiksen
- Etopropazyna (cholino-hist-adr-lityk)
4) inhibitory MAO
à zwiększenie DA w mózgu, ochrona przez toksyna MPTP, łaczenie z wit E
- Selegilina (Deprenyl, Jumex):słabe dział neuroprotekcyjne, zwalnia tempo rozwoju, w monoterapii lub z L-DA
- Lazabemid- podobnie
5) Inhibitory COMT (Catecho-O-metylo-transferaza)
- Entakapon (Contan) słaby, pomocniczo, +L-Dopa
- Nitekapon
- Tolkapon (wycofany)
6) inne:
- propranolol (20-200mg/dobe)- zmniejszenie drżenia, po 48h
- 3-pierścieniowe l. p/depresyjne (Imipramina, Amitryptylina)-gdy obj depresji
- atypowe neurolepyki (klozapina,kwetiapina)- w leczeniu halucynacji
- Penazyna, Promazyna- w małych dawkach, czasami
Błędy w terapii:
-równoległe podawanie leków nasilających obj ch.P.:
- neuroleptyki
- l. p/depresyjne
- l poprawiające krążęnie mózgowe (cinnarizyna, flunartizina)
- metoklopramid
-nagłe odstawienie leków p/parkinson (np. zapomni przyjąc lek)à złośliwy zespół obj. neuroleptycznych (neuroleptic malignant like syndrom)
- gorączka
- tachykardia
- zab. ciśnienia
- zab.świadomości
- rabdomioliza
- nwd nerek
- zgon
- à leczenie anty Parkins. i objawowe
Cel terapii
- wyrównać niedobór DA w zwojach
- zrównoważenie funkcjon. Interakcji DA-Ach-GABA
Najefetywniejszy lek:
L -DOPA
- w połaczeniu z inhibitorami MAO (po kilku latach mniej efekt)
- inhibitory COMT
leki M-cholinolityczne -w P. polekowym
Systemy przekaźników:
- Projekcje DA-ergiczne nigrostriatalne i nigrokortykalne
- projekcje GABA-ergiczne
- projekcje glutaminergiczne
30-45rż, genetyczna, uszkodzeniu ulega prążkowiowo-nigralny szlak neuronów GABA-ergicznych à zmiany przeciwstawne do tych w ch.P.
- nadaktywność ruchowa
- otępienie
leczenie: zahamowanie transmisji DA-ergicznej:
- Haloperidol
- Chlorpromazyna
- Tiorydazyna
- Rezerpina(Raupasil)
- Propranolol (w towarzyszącym drżeniu)
alicjatechnikfarm