Zatrucia lekami stanowią stale wzrastający procent ostrych zatruć. Największy liczbę zatruć lekami powodują związki działające na układ nerwowy. Zgony w wyniku zatruć lekami wynoszą około 1-2% ogólnej liczby zatruć.
Lek
Każda substancja lub produkt stosowany u ludzi zgodnie ze wskazaniami lekarskimi w celach leczniczych, zapobiegawczych lub diagnostycznych, względnie dla zmodyfikowania czynności fizjologicznych. Podawanie leków jest związane z ryzykiem wystąpienia efektów ubocznych i niepożądanych działań leku.
Efekt uboczny
Każdy niepożądany efekt, występujący u pacjenta, niezależnie czy uznany jest za związany z danym produktem medycznym, czy też nie.
To taki, który doprowadza do śmierci, stanowi zagrożenie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu, lub też wymaga hospitalizacji, albo ją przedłuża. Ponadto za poważne efekty uboczne uznawane są zawsze wady wrodzone lub wystąpienie nowotworów złośliwych.
Niepożądane działanie leku
Każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje przy jego podaniu, w dawce stosowanej zwykle u człowieka w celach profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorób lub w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych. Każde szkodliwe i niezamierzone działanie, wynikające z przedawkowania, nadużycia, uzależnienia oraz interakcji z innymi lekami uznać należy za niepożądane działania leku.
Każdy lek jest dla żywego organizmu ciałem obcym i może wywołać liczne objawy niekorzystne i szkodliwe (gr. pharmakon oznacza zarówno lekarstwo, jak i truciznę). Ryzyko wystąpienia tych objawów jest często tym większe, im lek wykazuje silniejsze działania lecznicze. Wystąpienie objawów toksycznych jest również związane z wielkością dawki. Praktycznie każdy lek, w odpowiednio dużej dawce, może wywołać szkodliwe działanie i stać się trucizną. Działanie toksyczne może także wystąpić w wyniku długotrwałego podawania leczniczych dawek leków. Znaczne zwiększenie częstości stosowania leków sprawia, iż znacznie się zwiększa liczba powikłań polekowych i występowanie tzw. chorób jatrogennych.
Niektóre niepożądane działania leków związane są z zasadniczym działaniem leku. Przykładem jest działanie leków porażających czynności parasympatycznego układu nerwowego. Oprócz działania rozkurczowego w przypadku kolki żółciowej lub nerkowej działanie leku występuje także w innych układach i narządach, np. w oku, czynności serca lub w mięśniówce pęcherza.
Inne działania niepożądane leków nie są związane z podstawowym działaniem leku.
Dla przykładu aminoglikozydy wykazujące bakteriobójcze działanie w stosunku do bakterii gram-ujemnych i prątków gruźlicy wykazują ototoksyczne i nefrotoksyczne działanie nie mające nic wspólnego z ich podstawowym działaniem przeciwbakteryjnym. W zakresie niekorzystnego działania leków można wyróżnić działania niepożądane leku, zwane dawniej ubocznymi, oraz działanie toksyczne leku.
Są to te wszystkie objawy, które lek wywołuje poza swoim zasadniczym działaniem leczniczym, po podaniu go w dawkach terapeutycznych.
Są to te wszystkie objawy niepożądane, które występują po przedawkowaniu leku. Jest to zatrucie ostre lub przewlekłe.
Niekiedy niepożądane działanie leku lub jego działanie toksyczne występuje tylko u niektórych osób. Ma to miejsce w przypadku niewydolności nerek, chorób wątroby, genetycznie uwarunkowanego działania leków, podczas ciąży, u dzieci lub w wieku podeszłym oraz przy wystąpieniu uczulenia na lek lub interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Działania niepożądane i toksyczne mogą mieć wieloraki charakter i przejawiać się w różnych postaciach. Bardzo niebezpieczne są występujące po podaniu leku reakcje alergiczne. Dużym zagrożeniem dla chorego są preparaty lecznicze, które mogą wykazywać działania rakotwórcze. U ciężarnych kobiet lek może wywierać na płód działanie teratogenne lub embriotoksyczne. W wyniku przedawkowania leków, ich kumulacji lub zwiększonej z różnych przyczyn wrażliwości chorego może dojść do zatrucia ostrego lub przewlekłego.
Przyczyny zatruć lekami
Działanie toksyczne leków występuje przede wszystkim w wyniku stosowania większych dawek niż dawki lecznicze lub kumulacji leku w organizmie podczas długotrwałego jego podawania.
Oprócz przedawkowania', bezwzględnego, może też wystąpić zatrucie w wyniku przedawkowania względnego, tj. wówczas, gdy podawane choremu dawki lecznicze są dla niego zbyt duże. Przyczyn tego stanu może być wiele, np. uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek, osobnicza wrażliwość na działanie leków.
Zatrucia przypadkowe
Do groźnych następstw może prowadzić omyłkowe podanie i przyjęcie niewłaściwego leku. Omyłki mogą powstać różnych miejscach wytwarzania leku: w przemyśle farmaceutycznym, spółdzielni cheniiczno-farmaceutycznej, w aptece lub podczas jego stosowania, tj. w przychodni, szpitalu i przy łóżku chorego. Ponieważ przemysł farmaceutyczny nie produkuje i nie rozprowadza leków zawsze w takich samych opakowaniach, z takimi samymi oznaczeniami, powoduje to często pomyłki. Dochodzi do nich także wskutek zwykłej nieuwagi personelu aptek lub szpitali. Niejednokrotnie w pojemnikach po lekach znajdują się inne płyny niż podane na etykietce, np. do butelki po płynach do wlewów kroplowych dożylnych może być nalany inny płyn, co może spowodować omyłkowe zatrucie.
Podanie leku wymaga czasem doprowadzenia go do odpowiedniej, nadającej się do podania formy i postaci (np. rozpuszczenie substancji do wstrzyknięcia w odpowiednim rozpuszczalniku). Także w tych przypadkach zdarzają się w szpitalach i przychodniach tragiczne pomyłki.
Inną przyczyną zatrucia może być spożycie leku przeterminowanego, zawierającego toksyczne produkty jego rozpadu. Typowym przykładem jest toksyczne działanie metabolitów tetracyklin, które mogą spowodować niewydolność cewek nerkowych (zespół Fanconiego).
Leki zafałszowane lub niewłaściwie wykonane mogą doprowadzić do zaburzeń organizmu. Znajdujące się w nich np. śladowe ilości antybiotyków, w oryginalnych opakowaniach producenta, mogą spowodować wytworzenie szczepów opornych, a niejałowe leki do wstrzyknięć —powstanie ropni i zakażeń.
Zatrucia są także jedną z przyczyn umieralności dzieci, a zwłaszcza niemowląt. Zazwyczaj są to nie zamierzone nieszczęśliwe wypadki. Aktywność małych dzieci sprawia, że poruszają się po mieszkaniu, biorąc wszystko do ust, co zwiększa znacznie ryzyko zatrucia.
Zatrucia rozmyślne
Przyczyną umyślnego zatrucia może być próba samobójstwa, niezwykle groźna w przypadku równoczesnego wypicia większych ilości alkoholu. Dochodzi wtedy zazwyczaj do śmierci zatrutego. Przyczyną zatruć lekami może też zbrodniczy zamiar spowodowania uszkodzenia ciała, a nawet zabójstwa.
Umyślne działanie toksyczne może też wywołać człowiek nadużywając leków w celu wywołania euforii. Prowadzi to do wystąpienia uzależnienia lękowego zarówno psychicznego, jak i fizycznego.
Reakcje uczuleniowe
Cząsteczki leków lub ich metabolitów mają właściwości haptenów. Po połączeniu z endogennym białkiem powstają antygeny. Przy pierwszym kontakcie z układem immunologicznym dochodzi do jego uwrażliwienia i proliferacji tworzących przeciwciała limfocytów T i B. Pozostają one jako tzw. komórki pamięci immunologicznej. Podczas kolejnego kontaktu przeciwciała są już obecne. Występuje odczyn immunologiczny, który może przebiegać w czterech różnych typach reakcji jako reakcja anafilaktyczna, reakcja cytotoksyczna, zapalenie naczyń wywołane kompleksem immunologicznym oraz kontaktowe zapalenie skóry.
Uczulenie na lek występuje częściej u osób z genetyczną predyspozycją, może jednak wystąpić u każdego chorego. Charakterystyczne jest to, iż w reakcjach uczuleniowych dochodzi do wystąpienia odmiennych działań farmakologicznych niż typowe dla danego leku. Często też reakcja na lek jest nieproporcjonalnie silna w stosunku do dawki leku. Uczulenie na lek może występować w różnych postaciach. Najczęściej obserwuje się polekowe alergiczne objawy skórne, o charakterze swędzącego rumienią, wyprysku lub pokrzywki. Następstwem reakcji uczuleniowych może też być uszkodzenie układu krwiotwórczego i elementów morfotycznych krwi, prowadzące do wystąpienia niedokrwistości, granulocytopenii, agranulocytozy lub trombocytopenii. Mogą też wystąpić objawy obrzęku naczyniowego lub dychawicy oskrzelowej. Uogólnionym odczynem alergicznym jest choroba posurowicza, a najcięższą postacią uczulenia polekowego jest wstrząs anafilaktyczny, który wymaga natychmiastowego postępowania leczniczego w celu ratowania życia chorego.
Uczulenie występuje po różnych lekach, najczęściej po antybiotykach (penicylina), sulfonamidach, salicylanach, pochodnych pirazolonu, środkach miejscowo znieczulających, surowicach.
Szczególnym przypadkiem uczulenia na leki są odczyny fotoalergiczne. Skojarzone działania światła i egzogennych substancji fotoalergizujących prowadzi do powstania skórnych zmian chorobowych, określanych jako wyprysk kontaktowy. Promienie nadfioletowe powodują przekształcenie leku w hapten i połączenie się z białkiem w pełny antygen. Do leków, po podaniu których może wystąpić ten typ uczulenia, należą: sulfonamidy, związki tiazydowe i pochodne fenotiazyny. Znacznie częściej zmiany te powstają po zewnętrznym zastosowaniu środków antyseptycznych i leków przeciwgrzybiczych.
Odczyny fototoksyczne
Nadwrażliwość na światło mogą też wywołać liczne leki, stosowane zewnętrznie lub ogólnie, bez wywołania uczulenia. Są to odczyny fototoksyczne, które mogą wystąpić po licznych lekach (tetracyklinach, lekach przeciwgrzybiczych, sulfonamidach i związkach tiazydowych). Obraz kliniczny ma charakter oparzenia słonecznego.
Działanie rakotwórcze
Ze względu na duże niebezpieczeństwo występowania nowotworów złośliwych po długotrwałym podawaniu leków, do lecznictwa dopuszczane są tylko takie preparaty, które zostały przebadane na zwierzętach. Badania te wykonywane są zazwyczaj na młodych szczurach, chomikach lub myszach. Powinny być wykonywane na dwóch rodzajach zwierząt i trwać 2 lata. Pozytywny wynik takich badań nie wyklucza jednak możliwości, iż badany lek może się okazać rakotwórczy dla człowieka.
Do potencjalnych czynników rakotwórczych należy wiele leków. Długotrwale podawane środki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne mogą prowadzić do rozwoju procesu nowotworowego. Podobnie substancje zawierające ugrupowanie steroidowe. Do potencjalnych czynników rakotwórczych należą m.in. sulfonamidy, pochodne fenylobutazonu i kwasu izonikotynowego, preparaty stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy oraz gryzeofulwina.
Silne działania rakotwórcze wykazują nitrozoaminy. Powstają one w organizmie ze spożywanym w pokarmie azotynów i amin oraz niektórych leków.
Działanie teratogenne i embriotoksyczne
Leki stosowane u kobiet w ciąży mogą wywierać, ze względu na dużą wrażliwość rozwijających się tkanek płodu, niekorzystny wpływ na jego rozwój. Dlatego też wszystkie nowe leki, wprowadzane do lecznictwa, bada się na 3 gatunkach zwierząt w celu wykluczenia ich działania teratogennego i embriotoksycznego. Ponieważ istnieją duże różnice gatunkowe, ujemny wynik doświadczeń nie wyklucza tego działania u ludzi.
Działanie teratogenne
To toksyczne działanie leku na zarodek i płód ludzki w okresie jego organogenezy. Jest to okres pierwszych 3 miesięcy ciąży. Lek podany kobiecie w tym okresie ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub jego uszkodzenie, w następstwie którego rozwijają się wady wrodzone.
W drugim okresie ciąży, w okresie rozwoju płodu, obejmującym okres pozostałych 6 miesięcy, leki mogą spowodować obumarcie płodu, poronienie lub różnego rodzaju uszkodzenia. Jest to działanie embriotoksyczne.
Leki podane matce w okresie poprzedzającym bezpośrednio poród mogą utrudnić rozwój fizjologiczny i czynności organizmu dziecka tuż po urodzeniu. Wiele leków podanych z mlekiem matki może uszkodzić organizm noworodka.
WADY WRODZONE BĘDĄCE WYNIKIEM DZIAŁANIA LEKÓW DZIELI SIĘ NA 3 GRUPY:
1. Ciężkie wady rozwojowe — są to wady, które zniekształcają cały organizm, uniemożliwiając rozpoznanie zasadniczych przejawów ludzkiego fenotypu.
2. Malformacje — są to zmiany morfologiczne narządów lub ciała zarodka przekraczające zmienności osobnicze w obrębie rodzaju.
3. Anomalie — są to morfologiczne odchylenia od powszechnie przyjętych norm przy zachowaniu prawidłowej czynności poszczególnych narządów.
OPRACOWANA ZOSTAŁA KLASYFIKACJA DZIAŁANIA LEKÓW W CZASIE CIĄŻY (WG FDA).
Kategoria A.
Kontrolowane badania u kobiet w ciąży nie wykazały, aby stosowanie leku w I trymestrze przedstawiało wzrost ryzyka powstania wad rozwojowych u płodu (nie ma też dowodów na wzrost tego ryzyka w późniejszych trymestrach), a możliwość szkodliwego wpływu na płód wydaje się szczątkowa.
Kategoria B.
Badania na zwierzętach nie wykazały wzrostu ryzyka teratogennego dla płodu, ani też nie wykazały istnienia efektów ubocznych przy stosowaniu danego leku u zwierząt (z wyjątkiem zmniejszonej płodności). Dane te jednak nie są potwierdzone kontrolowanymi badaniami kobiet w I trymestrze ciąży (nie ma także dowodów na ich szkodliwe lub nieszkodliwe działanie w późniejszych trymestrach ciąży).
Kategoria C.
Badania na zwierzętach dowiodły niekorzystnych następstw dla płodu (teratogennych, embriotoksycznych lub innych), nie ma jednak kontrolowanych badań nad kobietami w ciąży lub nie są one dostępne. Lek powinien być podawany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Kategoria D.
Istnieją dowody potencjalnego ryzyka wad rozwojowych dla płodów ludzkich przy zażywaniu leku, jednakże korzyści płynące ze stosowania leku u ciężarnych mogą sprawić, że ryzyko to staje się akceptowalne (np. jeśli lek jest niezbędny w sytuacji bezpośredniego zagrożenia życia lub w ciężkich schorzeniach, w których bezpieczny lek nie może być użyty lub nie jest wystarczająco efektywny.
Kategoria X.
Doświadczenia na zwierzętach oraz te uzyskane z analiz materiału dotyczącego ciąży u człowieka jednoznacznie wskazują na zagrożenie powstaniem wad rozwojowych u płodu, a ryzyko użycia leku u kobiety ciężarnej w oczywisty sposób przeważa jakiekolwiek możliwe korzyści. Lek jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (wskazana szczególna ostrożność u kobiet w wieku reprodukcyjnym).
Lekami o potencjalnym działaniu teratogennym są leki przeciwnowotworowe i antybiotyki, zwłaszcza tetracykliny i aminoglikozydy. Niebezpieczne są także hormony płciowe, które mogą wywołać liczne zaburzenia endokrynologiczne płodu. Uszkodzenie płodu mogą wywołać steroidy. Uszkodzenia gruczołu tarczowego i przysadki mogą być wynikiem stosowania leków przeciw nadczynności gruczołu tarczowego. Niebezpieczne są także leki hamujące czynności o.u.n.
Obowiązuje zasada, aby kobietom w ciąży nie podawać żadnych leków, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach ciąży, oczywiście z wyjątkiem stanów groźnych dla życia.
Leki przenikające do mleka
Odrębnym zagadnieniem jest wrażliwość noworodków i niemowląt, karmionych mlekiem matki, na leki zażywane przez karmiącą kobietę. Podczas laktacji przepływ krwi przez gruczoł sutkowy jest zwiększony. W gruczole sutkowym znajduje się też dużo tkanki tłuszczowej, w której gromadzą się leki Leki te, przechodzące z mlekiem matki do organizmu dziecka, mogą doprowadzić do wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych.
Z antybiotyków w niewielkich ilościach do mleka przechodzą penicyliny i cefalosporyny. Istnieje raczej możliwość wystąpienia reakcji uczuleniowych niż działania toksycznego. W małych ilościach pojawiają się także w mleku matek tetracykliny.
Antybiotyki aminoglikozydowe nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego noworodka i stąd nie stanowią niebezpieczeństwa. Niektóre chemioterapeutyki występują w mleku matek karmiących w znacznie większym stężeniu niż w surowicy krwi. Należą do nich erytromycyna, kotrimoksazol, metronidazol i hydrazyd kwasu izonikotynowego. Podczas stosowania wskazana jest więc szczególna ostrożność.
Sulfonamidy nie przechodzą zazwyczaj do mleka matek w dużych ilościach, jednakże w przypadku większego ich dawkowania mogą, wskutek wypierania bilirubiny z jej połączeń z białkami, prowadzić do wystąpienia u noworodków żółtaczki. •'
Nienarkotyczne leki przeciwbólowe przechodzą do mleka matki w małej ilości, me stanowiąc w zasadzie zagrożeń dla dziecka. Dotyczy to także narkotycznych leków przeciwbólowych oraz pochodnych kwasu barbiturowego. Podobne obserwacje poczyniono w zakresie leków przeciwzakrzepowych (heparyna w ogóle nie przenika do mleka).
U niemowląt, których matki zażywały środki przeczyszczające, występowała biegunka. Do pokarmu matki przechodzi alkohol etylowy, co może doprowadzić do zatrucia dziecka. Kofeina może doprowadzić do zwiększonej pobudliwości dziecka i wywołać bezsenność.
Działanie leków na organizm dziecka
Działania niepożądane i toksyczne leku mogą wystąpić nawet po podaniu dawek terapeutycznych. Fizjologiczna i biochemiczna zmienność procesów życiowych w rozwijającym się organizmie sprawia, że kolejne fazy przemiany leku przebiegają w odmienny sposób w zależności od wieku dziecka. Metabolizm leków odbywa się głównie w wątrobie, w jej układzie mikrosomalnym. Aktywność biotransformacji zwiększa się wraz z wiekiem dziecka. U noworodków i niemowląt układ mikrosomalny wątroby ma bardzo małą aktywność i dlatego wiele leków podanych dzieciom działa bardzo silnie. Istnieje duże niebepieczeństwo wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Zdolność metabolizowania leków zwiększa się z wiekiem dziecka i osiąga pełną sprawność dopiero w okresie dojrzewania.
Działanie leków na organizm w wieku podeszłym
Chorzy mogą reagować w wieku podeszłym na leki w sposób odmienny w wieku dojrzałym. Wraz z wiekiem zmniejsza się bowiem aktywność enzymów metabolizujących leki w wątrobie. Upośledzenie biotransformacji sprawia, że podane chorym w dawkach typowych dla wieku dojrzałego mogą się okazać za duże i działać toksycznie. W wieku podeszłym dochodzi także do zmniejszenia czynności wydalniczej nerek. Jest to dodatkowy czynnik, który może doprowadzić do przedawkowania leków podanych w dawkach terapeutycznych.
Wpływ płci na działanie leków
Działanie niepożądane i toksyczne leków występuje częściej u kobiet niż mężczyzn. Jest to prawdopodobnie związane z indukowaniem biotransformacji leków przez testosteron. Kobiety reagują silniej na niektóre leki, np. leki pobudzające o.u.n. i układ adrenergiczny, leki uspokajające i nasenne. W okresie miesiączkowania obserwuje się często toksyczne działanie środków przeczyszczających.
Także w okresie ciąży zmienia się wrażliwość kobiet na leki: główną przyczyną tego stanu jest upośledzenie czynności detoksykacyjnych wątroby. Jest ona prawdopodobnie wynikiem działania gestagenów, które są silnymi inhibitorami biotransformacji leków. Pod koniec ciąży zmniejsza się także czynność wydalnicza nerek.
Uwarunkowania genetyczne
Genetycznie uwarunkowane reakcje na lek mogą prowadzić do wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych. Przyczyną nieprawidłowych reakcji na lek są enzymopatie. Na przykład występowanie u niektórych chorych genetycznie uwarunkowanego niedoboru acetylocholinoesterazy prowadzi do znacznie opóźnionego rozkładu suksametonium. Wywołuje to długotrwały bezdech o tragicznych nieraz konsekwencjach. Różna aktywność acetylotransferazy powoduje, iż u połowy ludzi w Polsce dochodzi do przedłużonego rozkładu leków ulegających acetylacji, np. hydrazydu kwasu izonikotynowego, co powoduje wystąpienie działania toksycznego po tych lekach. Odmienny fenotyp oksydacji (zmniejszona aktywność cytochromu P-450) sprawia, iż u wielu chorych jest zwolniony metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Sprzyja to wystąpieniu objawów toksycznych, typowych dla przedawkowania tych leków.
Methemoglobinemię, na skutek braku reduktazy methemoglobiny, wywołują następujące leki: sulfonamidy, chloramfenikol, fenacetyna, chinina, chinidyna, sole bizmutu oraz azotyny i azotany. Te same leki mogą spowodować hemolizę u chorych z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Porfirię wątrobową, u chorych z genetycznymi zaburzeniami syntezy porfiryn, mogą wywołać pochodne kwasu barbiturowego, pochodne benzodiazepiny, sulfonamidy i leki steroidowe.
Stan patologiczny narządów i układów
Stan patologiczny narządów i układów organizmu wpływa na działanie leków. Choroby wątroby, a zwłaszcza te, które przebiegają z uszkodzeniem miąższu, upośledzają w znacznym stopniu metabolizm leków, co prowadzi do kumulacji leków i znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działania toksycznego po podaniu dawek terapeutycznych dostosowanych do wieku chorego.
Duże znaczenie w mechanizmie działania leku ma jego wydalanie. Choroby nerek mogą spowodować zmniejszenie wydalania leków, wskutek czego przedłuża się ich biologiczny okres półtrwania, zwiększa działanie oraz ryzyko wystąpienia działania toksycznego. Dotyczy to przede wszystkim tych leków, które wydalane są z organizmu głównie przez nerki, np. antybiotyki (aminoglikozydy, tetracykliny).
Interakcja leków
Współczesna terapia rzadko ogranicza się do stosowania pojedynczego leku. Najczęściej są stosowane równocześnie 2 lub kilka leków. Ta polipragmazja, w przeciwieństwie do monoterapii, zwiększa znacznie ryzyko wystąpienia działania toksycznego w wyniku wzajemnego oddziaływania leków, czyli ich interakcji.
W zakresie interakcji farmakokinetycznych, w których wzajemne oddziaływanie leków występuje podczas kolejnych etapów przemian leków w organizmie, istnieją możliwości zwiększenia siły działania leku aż do wystąpienia działania niepożądanego i toksycznego. Podczas dystrybucji leków może dojść do wypierania cząsteczek leków z ich wiązań z białkami krwi przez cząsteczki innych równocześnie podanych leków. Pochodne kwasu salicylowego mogą wypierać z połączeń z białkami sulfonamidy przeciwcukrzycowe, wywołując w ten sposób nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi, które może doprowadzić do wystąpienia objawów niedocukrzenia (hipoglikemii), aż do drgawek włącznie. Działanie niepożądane może być spowodowane przez inhibitory enzymatyczne hamujące biotransformację leków. Zwiększa to siłę ich działania, a także częstość występowania działania niepożądanego i toksycznego. Przykładem takiego działania jest hamujący wpływ leków przeciwzakrzepowych na metabolizm fenytoiny. Podobnym inhibitorem w stosunku do metabolizmu fenytoiny jest fenylobutazon. Pochodne kwasu salicylowego hamują rozkład chloropromazyny.
ANTYBIOTYKI
Antybiotyki stosowane są w zakażeniach wywoływanych przez bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy. Toksyczność ich jest bardzo wybiórcza. Jest znacznie większa w stosunku do bakterii niż do komórki ludzkiej. Ich działanie na drobnoustroje chorobotwórcze polega na hamowaniu niezbędnych do życia i rozwoju układów enzymatycznych.
Toksyczność antybiotyków dla człowieka wynika z ich działania na układy enzymatyczne, które są podobne do występujących w drobnoustrojach. Najbardziej toksyczne są te antybiotyki, których mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych. Biosynteza ta przebiega bowiem u ludzi tak samo jak u drobnoustrojów. Są to antybiotyki polienowe, polipeptydowe oraz większość antybiotyków przeciwnowotworowych.
Antybiotykami o umiarkowanej toksyczności dla ludzi są tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy i ryfamycyny. Mechanizm ich działania na komórkę drobnoustrojów polega na hamowaniu biosyntezy białka, która w organizmie ludzkim przebiega w nieco inny sposób.
Najmniejszą toksyczność dla ludzi wykazują te antybiotyki, które hamuj ą biosyntezę ściany komórki bakteryjnej. Są to penicyliny i cefalosporyny.
Działanie toksyczne jest niekiedy bardzo typowe dla pewnych grup antybiotyków. Aminoglikozydy uszkadzaj ą ucho wewnętrzne, co może prowadzić przy długotrwałym podawaniu tych antybiotyków do trwałej głuchoty. Ototoksyczne działanie wywieraj a także polimyksyny i wankomycyna.
Także działanie nefrotoksyczne wywołane jest przede wszystkim przez aminoglikozydy. Podobne działanie obserwuje się przy długotrwałym podawaniu polimyksyn i arnfoterycyny. Działanie nefrotoksyczne obserwuje się także przy podawaniu cefalosporyn pierwszej generacji.
Niektóre antybiotyki wywierać mogą toksyczne działanie na wzrost kości. Należą do nich tetracykliny. Fluorochinolony natomiast uszkadzają chrzestne powierzchnie stawów. Uszkodzenie szpiku kostnego prowadzące do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej wywołać może chloramfenikol.
Liczne antybiotyki prowadzą do uszkodzenia komórek wątroby. Należą do nich makrolidy, tetracykliny, ryfamycyny i amfoterycyna.
Uczulenia stanowią częste powikłanie stosowania antybiotyków i mogą wystąpić po zastosowaniu różnych preparatów. Szczególnie często uczulenie związane jest ze stosowaniem penicylin. Po tych antybiotykach zdarzają się też najczęściej wstrząsy anafilaktyczne, które są zagrożeniem życia chorego.
W wyniku stosowania antybiotyków, szczególnie preparatów o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, dochodzi do zahamowania wzrostu nie tylko bakterii chorobotwórczych, lecz także licznych drobnoustrojów saprofitycznych, które stanowią fizjologiczną florę organizmu ludzkiego. Zaburzenie to nazywane dysbakteriozą prowadzi do licznych patologicznych zmian błon śluzowych przewodu pokarmowego oraz umożliwia pojawienie się nadkażeń. Są to przede wszystkim zakażenia grzybicze.
PENICYLINY
Penicyliny to grupa antybiotyków beta-laktamowych obejmująca, oprócz naturalnej penicyliny benzylowej z jej różnymi postaciami, także penicyliny półsyntetyczne.
Benzylopenicylina (Penicylina G, sól potasowa penicyliny benzylowej).
Jest to antybiotyk wytwarzany przez Penicillium notatum i P. chrysogenum. Aktywność biologiczna jest uwarunkowana obecnością wiązania beta-laktamowego między dwoma aminokwasami. Penicyliny działaj ą bakteriobójczo, hamując biosyntezę ściany komórkowej bakterii (hamowanie wbudowanego kwasu muraminowego do ściany).
Benzylopenicylina jest podawana pozajelitowe, gdyż w żołądku pod wpływem kwasu solnego hydrolizuje. Wchłania się szybko po podaniu domięśniowym i w 30-60 min osiąga stężenie terapeutyczne we krwi. W około 40-60% wiąże z białkami. Biologiczny okres półtrwania wynosi 30 min -1 h.
W celu dłuższego utrzymania we krwi terapeutycznego stężenia penicyliny stosowane jest połączenie penicyliny benzylowej z prokainą (penicylina prokainowa). Umożliwia ono utrzymanie stężenia przeciwbakteryjnego przez 4 h.
Ze względu na mechanizm działania penicyliny wykazuj ą nie wielką w stosunku do innych antybiotyków toksyczność. Penicyliny wykazuj ą natomiast, zwłaszcza benzylopenicylina, silne właściwości uczulające, co sprawia, iż przed zastosowaniem tych leków istnieje obowiązek wykonania próby uczuleniowej za pomocą preparatu zawierającego antygen penicylinowy.
Najpoważniejszą reakcją uczuleniową jest wstrząs polekowy. W obrazie klinicznym obserwuje się bladość i sinicę skóry, zimne poty i zamroczenie. Stwierdza się krótki, przyspieszony oddech, przyspieszenie tętna oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej.
Często objawem uczulenia są tylko niegroźne wysypki i rumienię skórne, gorączka lub zapalenie nerwów obwodowych. Wbrew powszechnemu przekonaniu o małej toksyczności penicylin duże dawki mogą spowodować uszkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych, powodując ostrą niewydolność nerek. Może także wystąpić hamowanie agregacji płytek, co wpływa na przedłużenie czasu krwawienia. Duże dawki penicyliny podane dożylnie mogą spowodować wystąpienie drgawek.
Wstrzyknięcie domięśniowe preparatów penicyliny może wywołać typowe zespoły polekowe.
1. Zespół Nicolaua. Występuje przede wszystkim u dzieci. Charakteryzuje się wystąpieniem zaburzeń z zatorem tętnic kończyn dolnych. Przyczyną wystąpienia tego zespołu jest niewłaściwe wstrzyknięcie penicyliny, powodujące przedostanie się kryształków leku do tętnicy.
2. Zespół Hoigne'a. Występuje także po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, szczególnie prokainowej, i związany jest z przenikaniem kryształków penicyliny do żył i wystąpieniem mikrozatorów. Objawy dotyczą przede wszystkim o.u.n. i narządów zmysłu. Opisane powyżej niepożądane działania penicylin, z wyjątkiem opisanych 2 zespołów występujących po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, mogą też wystąpić, chociaż w znacznie mniejszym nasileniu, po podawaniu tych leków przez dłuższy czas.
Podawane przede wszystkim doustnie, wywołuj ą znacznie mniej działań niepożądanych. Bardzo rzadkie są reakcje uczuleniowe, a zwłaszcza wstrząs polekowy. Przeważają objawy ze strony przewodu pokarmowego, występujące podczas długo trwającego podawania leku. Mogą także wystąpić inne działania toksyczne — obserwowano śródmiąższowe zapalenie nerek po metycylinie, uszkodzenie układu krwiotwórczego po metycylinie i ampicylinie, hamowanie agregacji płytek po karbenicylinie oraz nadkażenia, zwłaszcza po penicylinach o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego.
Penicyliny z inhibitorami
W walce z opornością bakterii wykorzystano związki będące inhibitorami beta-laktamaz łącząc je z penicylinami. Do takich inhibitorów należą kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam.
Do najbardziej znanych i powszechnie stosowanych w terapii należą augmentyna, będąca połączeniem amoksycyliny i klawulanianu potasu, oraz Unasyn zawierający ampicylinę z sulbaktamem. Działanie niepożądane po tych preparatach obejmuje zaburzenia żołądkowo-j elito we oraz wysypki uczuleniowe.
CEFALOSPORYNY
Do związków beta-laktamowych należą także cefalosporyny. Najsilniej działającą grupą na bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz beztlenowe są cefalosporyny III generacji. Wykazują też dużą oporność na działanie beta-laktamaz. Mechanizm działania cefalosporyn polega na hamowaniu biosyntezy ścian komórki bakteryjnej.
Większość cefalosporyn nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego przede wszystkim są stosowane pozajelitowo. Cefalosporyny wiążą się z białkami w bardzo różnym stopniu, różny jest też ich biologiczny okres półtrwania. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej.
Toksyczność cefalosporyn, zwłaszcza III generacji, jest niewielka. Obserwowano działanie nefrotoksyczne, prowadzące do martwicy kanalików nerkowych. Dotyczy to szczególnie cefalosporyn I generacji. Czasami stwierdza się uszkodzenie układu krwiotwórczego oraz wątroby. Częste są objawy uczuleniowe w postaci odczynów skórnych, gorączki, choroby posurowiczej. Rzadko zdarza się wstrząs anafilaktyczny. Antybiotyki te podawane dożylnie mogą wywołać, wskutek działania drażniącego, zakrzepowe zapalenie żył. Podane doustnie powodować mogą nudności i wymioty.
MAKROLIDY
Makrolidy są to antybiotyki, których cząsteczka składa się z wieloczłonowego pierścienia laktonowego. Podstawowe makrolidy to: erytromycyna, oleandomycyna i spiramycyna. Antybiotyki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Z białkami krwi wiążą się w 70%. Dość szybko są eliminowane z organizmu. Metabolizm ich odbywa się w wątrobie; są wydalane głównie przez wątrobę i żółć. Makrolidy hamują biosyntezę białek na poziomie rybosomów.
Wykazuj ą działania bakteriostatyczne, przede wszystkim w stosunku do bakterii Gram-dodatnich. Działanie niepożądane makrolidów ogranicza się do występowania wysypek skórnych, nudności, wymiotów i biegunki. W sporadycznych przypadkach obserwować można jednak wystąpienie żółtaczki, będącej wynikiem uszkodzenia wątroby.
Stosunkowo częste działania niepożądane występujące po podaniu erytromycyny i uniemożliwiające niekiedy stosowanie tego antybiotyku nie występują już w tym nasileniu po nowych makrolidach jak azitromycyna lub klarytromycyna.
CHLORAMFENIKOL
Jest to antybiotyk o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego otrzymywany syntetycznie. Działa bakteriostatycznie. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu biosyntezy białek i lipidów w komórce bakteryjnej.
...
Meg_an