Toksykologia Leków chemioterapeutycznych.doc

LEKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE

ANTYBIOTYKI

Antybiotyki stosowane są w zakażeniach wywoływanych przez bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy. Toksyczność ich jest bardzo wybiórcza. Jest znacznie większa w stosunku do bakterii niż do komórki ludzkiej. Ich działanie na drobnoustroje chorobotwórcze polega na hamowaniu niezbędnych do życia i rozwoju układów enzymatycznych.

Toksyczność antybiotyków dla człowieka wynika z ich działania na układy enzymatyczne, które są podobne do występujących w drobnoustrojach. Najbardziej toksyczne są te antybiotyki, których mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych. Biosynteza ta przebiega bowiem u ludzi tak samo jak u drobnoustrojów. Są to antybiotyki polienowe, polipeptydowe oraz większość antybiotyków przeciwnowotworowych.

Antybiotykami o umiarkowanej toksyczności dla ludzi są tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy i ryfamycyny. Mechanizm ich działania na komórkę drobnoustrojów polega na hamowaniu biosyntezy białka, która w organizmie ludzkim przebiega w nieco inny sposób.

Najmniejszą toksyczność dla ludzi wykazują te antybiotyki, które hamuj ą biosyntezę ściany komórki bakteryjnej. Są to penicyliny i cefalosporyny.

Działanie toksyczne jest niekiedy bardzo typowe dla pewnych grup antybiotyków. Aminoglikozydy uszkadzaj ą ucho wewnętrzne, co może prowadzić przy długotrwałym podawaniu tych antybiotyków do trwałej głuchoty. Ototoksyczne działanie wywieraj a także polimyksyny i wankomycyna.

Także działanie nefrotoksyczne wywołane jest przede wszystkim przez aminoglikozydy. Podobne działanie obserwuje się przy długotrwałym podawaniu polimyksyn i arnfoterycyny. Działanie nefrotoksyczne obserwuje się także przy podawaniu cefalosporyn pierwszej generacji.

Niektóre antybiotyki wywierać mogą toksyczne działanie na wzrost kości. Należą do nich tetracykliny. Fluorochinolony natomiast uszkadzają chrzestne powierzchnie stawów. Uszkodzenie szpiku kostnego prowadzące do wystąpienia niedokrwistości aplastycznej wywołać może chloramfenikol.

Liczne antybiotyki prowadzą do uszkodzenia komórek wątroby. Należą do nich makrolidy, tetracykliny, ryfamycyny i amfoterycyna.

Uczulenia stanowią częste powikłanie stosowania antybiotyków i mogą wystąpić po zastosowaniu różnych preparatów. Szczególnie często uczulenie związane jest ze stosowaniem penicylin. Po tych antybiotykach zdarzają się też najczęściej wstrząsy anafilaktyczne, które są zagrożeniem życia chorego.

W wyniku stosowania antybiotyków, szczególnie preparatów o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, dochodzi do zahamowania wzrostu nie tylko bakterii chorobotwórczych, lecz także licznych drobnoustrojów saprofitycznych, które stanowią fizjologiczną florę organizmu ludzkiego. Zaburzenie to nazywane dysbakteriozą prowadzi do licznych patologicznych zmian błon śluzowych przewodu pokarmowego oraz umożliwia pojawienie się nadkażeń. Są to przede wszystkim zakażenia grzybicze.

Penicyliny

Penicyliny to grupa antybiotyków beta-laktamowych obejmująca, oprócz naturalnej penicyliny benzylowej z jej różnymi postaciami, także penicyliny półsyntetyczne.

Benzylopenicylina (Penicylina G, sól potasowa penicyliny benzylowej). Jest to antybiotyk wytwarzany przez Penicillium notatum i P. chrysogenum. Aktywność biologiczna jest uwarunkowana obecnością wiązania beta-laktamowego między dwoma aminokwasami. Penicyliny działaj ą bakteriobójczo, hamując biosyntezę ściany komórkowej bakterii (hamowanie wbudowanego kwasu muraminowego do ściany).

Benzylopenicylina jest podawana pozajelitowe, gdyż w żołądku pod wpływem kwasu solnego hydrolizuje. Wchłania się szybko po podaniu domięśniowym i w 30-60 min osiąga stężenie terapeutyczne we krwi. W około 40-60% wiąże z białkami. Biologiczny okres półtrwania wynosi 30 min -1 h.

W celu dłuższego utrzymania we krwi terapeutycznego stężenia penicyliny stosowane jest połączenie penicyliny benzylowej z prokainą (penicylina prokainowa). Umożliwia ono utrzymanie stężenia przeciwbakteryjnego przez 4 h.

Ze względu na mechanizm działania penicyliny wykazuj ą nie wielką w stosunku do innych antybiotyków toksyczność. Penicyliny wykazuj ą natomiast, zwłaszcza benzylopenicylina, silne właściwości uczulające, co sprawia, iż przed zastosowaniem tych leków istnieje obowiązek wykonania próby uczuleniowej za pomocą preparatu zawierającego antygen penicylinowy.

Najpoważniejszą reakcją uczuleniową jest wstrząs polekowy. W obrazie klinicznym obserwuje się bladość i sinicę skóry, zimne poty i zamroczenie. Stwierdza się krótki, przyspieszony oddech, przyspieszenie tętna oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej.

Często objawem uczulenia są tylko niegroźne wysypki i rumienię skórne, gorączka lub zapalenie nerwów obwodowych. Wbrew powszechnemu przekonaniu o małej toksyczności penicylin duże dawki mogą spowodować uszkodzenie tętniczek i kłębuszków nerkowych, powodując ostrą niewydolność nerek. Może także wystąpić hamowanie agregacji płytek, co wpływa na przedłużenie czasu krwawienia. Duże dawki penicyliny podane dożylnie mogą spowodować wystąpienie drgawek.

Wstrzyknięcie domięśniowe preparatów penicyliny może wywołać typowe zespoły polekowe.

1. Zespół Nicolaua. Występuje przede wszystkim u dzieci. Charakteryzuje się wystąpieniem zaburzeń z zatorem tętnic kończyn dolnych. Przyczyną wystąpienia tego zespołu jest niewłaściwe wstrzyknięcie penicyliny, powodujące przedostanie się kryształków leku do tętnicy.

2. Zespół Hoigne'a. Występuje także po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, szczególnie prokainowej, i związany jest z przenikaniem kryształków penicyliny do żył i wystąpieniem mikrozatorów. Objawy dotyczą przede wszystkim o.u.n. i narządów zmysłu. Opisane powyżej niepożądane działania penicylin, z wyjątkiem opisanych 2 zespołów występujących po niewłaściwym wstrzyknięciu penicyliny, mogą też wystąpić, chociaż w znacznie mniejszym nasileniu, po podawaniu tych leków przez dłuższy czas.

Penicyliny półsyntetyczne, podawane przede wszystkim doustnie, wywołuj ą znacznie mniej działań niepożądanych. Bardzo rzadkie są reakcje uczuleniowe, a zwłaszcza wstrząs polekowy. Przeważają objawy ze strony przewodu pokarmowego, występujące podczas długo trwającego podawania leku. Mogą także wystąpić inne działania toksyczne — obserwowano śródmiąższowe zapalenie nerek po metycylinie, uszkodzenie układu krwiotwórczego po metycylinie i ampicylinie, hamowanie agregacji płytek po karbenicylinie oraz nadkażenia, zwłaszcza po penicylinach o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego.

Penicyliny z inhibitorami

W walce z opornością bakterii wykorzystano związki będące inhibitorami beta-laktamaz łącząc je z penicylinami. Do takich inhibitorów należą kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam.

Do najbardziej znanych i powszechnie stosowanych w terapii należą augmentyna, będąca połączeniem amoksycyliny i klawulanianu potasu, oraz Unasyn zawierający ampicylinę z sulbaktamem. Działanie niepożądane po tych preparatach obejmuje zaburzenia żołądkowo-j elito we oraz wysypki uczuleniowe.

Cefalosporyny

Do związków beta-laktamowych należą także cefalosporyny. Najsilniej działającą grupą na bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz beztlenowe są cefalosporyny III generacji. Wykazują też dużą oporność na działanie beta-laktamaz. Mechanizm działania cefalosporyn polega na hamowaniu biosyntezy ścian komórki bakteryjnej.

Większość cefalosporyn nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego przede wszystkim są stosowane pozajelitowo. Cefalosporyny wiążą się z białkami w bardzo różnym stopniu, różny jest też ich biologiczny okres półtrwania. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej.

Toksyczność cefalosporyn, zwłaszcza III generacji, jest niewielka. Obserwowano działanie nefrotoksyczne, prowadzące do martwicy kanalików nerkowych. Dotyczy to szczególnie cefalosporyn I generacji. Czasami stwierdza się uszkodzenie układu krwiotwórczego oraz wątroby. Częste są objawy uczuleniowe w postaci odczynów skórnych, gorączki, choroby posurowiczej. Rzadko zdarza się wstrząs anafilaktyczny. Antybiotyki te podawane dożylnie mogą wywołać, wskutek działania drażniącego, zakrzepowe zapalenie żył. Podane doustnie powodować mogą nudności i wymioty.

Makrolidy

Makrolidy są to antybiotyki, których cząsteczka składa się z wieloczłonowego pierścienia laktonowego. Podstawowe makrolidy to: erytromycyna, oleandomycyna i spiramycyna. Antybiotyki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Z białkami krwi wiążą się w 70%. Dość szybko są eliminowane z organizmu. Metabolizm ich odbywa się w wątrobie; są wydalane głównie przez wątrobę i żółć. Makrolidy hamują biosyntezę białek na poziomie rybosomów.

Wykazuj ą działania bakteriostatyczne, przede wszystkim w stosunku do bakterii Gram-dodatnich. Działanie niepożądane makrolidów ogranicza się do występowania wysypek skórnych, nudności, wymiotów i biegunki. W sporadycznych przypadkach obserwować można jednak wystąpienie żółtaczki, będącej wynikiem uszkodzenia wątroby.

Stosunkowo częste działania niepożądane występujące po podaniu erytromycyny i uniemożliwiające niekiedy stosowanie tego antybiotyku nie występują już w tym nasileniu po nowych makrolidach jak azitromycyna lub klarytromycyna.

Chloramfenikol

Jest to antybiotyk o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego otrzymywany syntetycznie. Działa bakteriostatycznie. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu biosyntezy białek i lipidów w komórce bakteryjnej.

Chloramfenikol wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami krwi w ok. 50%. Podczas biotransformacji łączy się z kwasem glukuronowym. Wydala się głównie z moczem. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 3 h.

Toksyczność chloramfenikolu jest duża. Głównym niebezpieczeństwem jego działania jest uszkodzenie szpiku kostnego. Po podaniu dużych dawek leku dochodzi do wystąpienia niedokrwistości oraz leukopenii, co jest prawdopodobnie wyrazem zahamowania syntezy białek w mitochondriach. Uszkodzenia te są odwracalne po przerwaniu podawania leku. Innym typem uszkodzenia szpiku jest niedokrwistość aplastyczna prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie. Może ona wystąpić nawet po l dawce leku, a może też pojawić się w wiele tygodni po zakończeniu leczenia. Jest to uszkodzenie nieodwracalne i kończy się śmiercią chorego.

Ponadto mogą też występować zaburzenia czynności przewodu pokarmowego jak: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie żołądka i jelit. W wyniku dłuższego podawania chloramfenikolu wystejmją dysbakteriozy oraz hipowitaminozy, zwłaszcza witamin B i K. Dochodzi do rozwoju grzybic.

U niemowląt lek ten może spowodować wystąpienie tzw. zespołu szarości (Gray syndrom), charakteryzującego się sinicą, obniżeniem temperatury ciała, dusznością i zapaścią. Wystąpienie tego zespołu jest spowodowane niezdolnością układu enzymatycznego wątroby niemowląt do sprzęgania tego leku z kwasem glukuronowym oraz upośledzeniem wydalania nerkowego.

Występują też czasem skórne zmiany uczuleniowe oraz zaburzenia czynności o.u.n. w postaci bólów i zawrotów głowy oraz zaburzeń widzenia.

Aminoglikozydy

Jest to grupa antybiotyków, których podstawę chemiczną stanowią glikozydowe połączenia aminosacharydów. Antybiotyki I generacji: streptomycyną, kanamycyna i neomycyna, antybiotyki II generacji: gentamycyna, tobramycyna i amikacyna. Aminoglikozydy nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, stosowane są więc jedynie pozajelitowo. Są wydalane z moczem w postaci nie zmienionej. Mechanizm działania aminoglikozydów polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych i uszkodzeniu struktury błony cytoplazmatycznej.

Aminoglikozydy wykazują dużą toksyczność. Działają silnie ototoksycznie i nefrotoksycznie. W wyniku działania ototoksycznego polegającego na nagromadzeniu się antybiotyków w prążku naczyniowym ucha środkowego dochodzi do uszkodzenia nerwu przedsionkowego i słuchowego, występowania zaburzeń równowagi oraz upośledzenia słuchu, a nawet głuchoty. W wyniku działania nefrotoksycznego uszkodzeniu ulega nabłonek kanalików nerkowych. Antybiotyki gromadzą się tutaj w rąbku szczoteczkowym kanalików nerkowych, a następnie w lizosomach. Wszystkie te uszkodzenia są odwracalne, jeżeli antybiotyki zostaną w porę odstawione. W przeciwnym razie dochodzi do trwałych uszkodzeń.

Opisane objawy toksyczne wy stępuj ą bardzo często po podaniu dużych dawek antybiotyków. Ważny jest także okres podawania tych leków. Przy podawaniu aminoglikozydów występują także często objawy uczulenia w postaci zmian skórnych i gorączki. Antybiotyki te wykazuj ą działanie kuraropodobne. Występuje też działanie neurotoksyczne, charakteryzujące się parestezją i drżeniem.

Tetracykliny

Są to antybiotyki bakterio statyczne o szerokim zakresie działania. Mechanizm działania tetracyklin polega m.in. na hamowaniu biosyntezy białka bakteryjnego oraz proliferacji komórki bakteryjnej. Występują też zaburzenia przepuszczalności ich błony cytoplazmatycznej.

Większość tetracyklin (z wyjątkiem doksycykliny) wchłania się z przewodu pokarmowego w ok. 50%. Są one jednak w zasadzie podawane doustnie, gdyż podane pozajelitowe drażnią tkanki. Biologiczny okres półtrwania tych leków wynosi ok. 8-18 h.

Tetracykliny wywołuj ą liczne działania niepożądane. Najbardziej uchwytne i często występujące są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, wywołane drażniącym działaniem leków na błonę śluzową. Występuj ą nudności, wymioty i bóle brzucha. Rozwinąć się też może uszkodzenie nabłonka jelitowego, charakteryzujące się zanikiem kosmków jelitowych i rozwojem zespołu złego wchłaniania. Większe dawki tetracyklin podawane przez dłuższy okres (zwłaszcza dożylnie) mogą doprowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby i wywołać ostrą niewydolność tego narządu. Dotyczy to szczególnie kobiet w ciąży.

Zastosowanie preparatów tetracyklin po upływie terminu ich ważności prowadzi do wystąpienia zespołu Fanconiego. Dochodzi tutaj do całkowitej niewydolności bliższego (proksymalnego) kanalika nerkowego i związanych z tym objawów.

Tetracykliny u dzieci powodują odkładanie się kompleksu tetracyklinowo—wapniowo-fosforanowego w kościach, zębinie i szkliwie, powodując m.in. trwałe szarawobrunatne przebarwienie zębów oraz zwiększają ich podatność na rozwój próchnicy.

Antybiotyki przeciwgrzybicze

Podstawowymi antybiotykami tej grupy są: amfoterycyna B oraz gryzeofulwina. Mechanizm działania tych antybiotyków polega na uszkodzeniu błony komórkowej grzybów.

Objawy toksyczne po amfoterycynie występują ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, wymiotów i bólów brzucha. Występuj ą także bóle głowy oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz silne działanie toksyczne na o.u.n., wątrobę, nerki i szpik kostny.

Mniejszą toksycznością charakteryzuj e się gryzeofulwina, która powoduje skórne reakcje uczuleniowe oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Duży postęp w terapii powierzchniowych i układowych zakażeń grzybiczych stanowią pochodne imidazolowe — ketokonazol i mikonazol. Ujemną cechą tych związków jest jednak ich duża toksyczność. Prowadzą one do uszkodzenia wątroby i zaburzenia jej czynności. Szczególnym czynnikiem ryzyka jest dłuższy niż 5 tygodni czas terapii. W porównaniu do nich mniejszym ryzykiem działań niepożądanych charakteryzują się nowe pochodne triazolowe — flukonazol i itrakonazol.

Leki przeciwgruźlicze

Wśród leków tuberkulostatycznych podstawowe znaczenie mają: izoniazyd, rifampicyna i etambutol. Podstawową zasadą leczenia gruźlicy jest równoczesne stosowanie kilku leków przeciwgruźliczych. To skojarzone leczenie jest spowodowane łatwością wytwarzania się prątków.

Izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego). Jest to najsilniej działający lek przeciwprątkowy. Hamuje prawdopodobnie syntezę kwasów nukleinowych i uszkadza otoczkę lipidową prątków. Wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Przenika łatwo do wszystkich tkanek. Biotransformacja polega na acetylacji w wątrobie. Jej szybkość zależy od fenotypu acetylacji. Istnieją osoby szybko i wolno acetylujące. U wolnych acetylatorów znacznie częściej dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych. Wolny sposób acetylacji jest dziedziczony autosomalnie jako cecha recesywna. Nieczynna, zacetylowana postać leku wydala się z moczem.

Izoniazyd jest także inhibitorem monoaminooksydazy. Wywołuje u chorych pobudzenie psychiczne i wzmożoną pobudliwość nerwową, a także bóle i zawroty głowy. Wskutek hamowania aktywności fosforanu pirydoksalu występują także zapalenia wielonerwowe.

Ostre zatrucie izoniazydem, gdy dawka leku przyjęta często w celach samobójczych przekracza 150 mg/kg mc., przebiega bardzo dramatycznie. Po kilkunastu minutach od zażycia, leku występuje niepokój psychosomatyczny i halucynacje. Bardzo szybko rozwija się śpiączka oraz występuj ą drgawki kloniczno-toniczne. Obserwuje się przyspieszenie czynności serca oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. W wyniku zatrucia może dojść do uszkodzenia wątroby i nerek. Zatruci giną w wyniku obrzęku mózgu oraz ostrej niewydolności krążenia. Dawka śmiertelna izoniazydu wynosi 200 mg/kg mc. Jeżeli dawka przyjętego leku nie przekracza 150 mg/kg mc., to objawy zatrucia są mniej nasilone. Występują bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty. Pojawić się mogą drgawki, trudności w mówieniu oraz zaburzenia widzenia.

Ryfampicyna. Jest to półsyntetyczny antybiotyk działający na bakterie Gram-dodatnie i prątki kwasooporne. Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy kwasów nukleinowych w wyniku aktywności polimerazy RNA.

Ostre zatrucie ryfampicyną wywołuje ból głowy, suchość w jamie ustnej, dreszcze, bóle mięśniowe, gorączkę i bóle brzucha z wymiotami i biegunką. Charakterystyczny jest wygląd skóry, która przybiera kolor jaskrawoczerwony z pojawiającymi się wybroczynami. Również mocz jest czerwony. Dochodzi do uszkodzenia wątroby i wystąpienia żółtaczki. Wszystkie te objawy mogą się cofnąć. W przypadku przyjęcia bardzo dużej dawki leku, przekraczającej 1,5 g/24 h może dojść do śmierci zatrutego w wyniku ostrej niewydolności wątroby.

Przewlekłe zatrucia ryfampicyną wywołują jedynie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz skórne odczyny uczuleniowe.

Sulfonamidy

Sulfonamidy są pochodnymi kwasu sulfanilowego. Mechanizm działania tych leków polega na ich antagonistycznych właściwościach w stosunku do kwasu p-aminobenzoesowego, w wyniku czego komórka bakteryjna nie może syntetyzować; kwasu foliowego, który jest niezbędnym czynnikiem do rozwoju bakterii. Sulfonamidy działają bakteriostatycznie, hamując wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Wyróżnia się sulfonamidy krótko działające oraz o przedłużonym działaniu, sulfonamidy nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego (stosowane w jego zakażeniach) oraz preparaty złożone o działaniu bakteriobójczym.

Większość sulfonamidów wchłania się dobrze po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi uzyskuje się po 2-3 h. W dużym procencie są acetylowane w wątrobie, a szybkość acetylacji związana jest z fenotypem. Częściowo łączą się z kwasem glukuronowym. Wydalane są głównie przez nerki.

Toksyczne działanie sulfonamidów rozpoczyna się od stężeń terapeutycznych powyżej, 10 mg/100 cm3. Bardzo często powodem zatrucia jest nieprawidłowe dawkowanie. Dotyczy to przede wszystkim preparatów o przedłużonym działaniu, które omyłkowo podaje się w dużych ilościach, tak jak preparaty krótko działające.

W ciężkich zatruciach dochodzi do zaburzeń psychicznych, niezborności ruchów, zaburzeń widzenia i hipertermii. Wy stępuj ą porażeni a mięśniowe i bóle stawów. Obserwuje się zapalenie nerwów obwodowych. Na skórze pojawia się pokrzywka i rumień wielopostaciowy. W bardzo ciężkich zatruciach dochodzi do uszkodzenia wątroby i nerek oraz rozwoju niedokrwistości hemolitycznej.

Powikłaniem o podłożu alergicznym jest zespół Stevensa-Johnsona. Jest to jedna z postaci rumienią wielopostaciowego, w której występują liczne zmiany w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych. Zespół ten pojawia się najczęściej po stosowaniu sulfonamidów o przedłużonym działaniu. Może też wystąpić zespół Lyella, w którym występuje martwicze oddzielenie się naskórka. Oba te zespoły mogą zakończyć się śmiertelnie.

Sulfonamidy podawane w dawkach terapeutycznych przez dłuższy czas mogą wywołać: zaburzenia przewodu pokarmowego, skórne objawy uczuleniowe i uszkodzenia układu krwiotwórczego w postaci granulocytopenii.

Oddzielnym zagadnieniem jest wpływ sulfonamidów na nerki. Niektóre sulfonamidy, a zwłaszcza ich acetylopochodne, są trudno rozpuszczalne w moczu i mogą krystalizować w kanalikach krętych, prowadząc do uszkodzenia miąższu nerek.

LEKI PRZECIWBÓLOWE, PRZECIWGORĄCZKOWE, I PRZECIWZAPALNE

Ból powstaje na skutek podrażnienia receptorów czuciowych. Związkami wywołującymi uczucie bólu są min. histamina, serotonina, bradykinina i prostaglandyny. W terapii stosowane leki można podzielić na 2 grupy. Do pierwszej grupy należą opioidowe silnie działające leki o ośrodkowym mechanizmie działania. Ich nadużywanie może prowadzić do przyzwyczajenia i wystąpienia narkomanii.

Do drugiej grupy zalicza się nienarkotyczne leki przeciwbólowe. Wśród nich podstawową grupę stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierające działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Opioidowe leki przeciwbólowe

Do grupy tej należą alkaloidy opium i ich pochodne oraz syntetyczne narkotyczne leki przeciwbólowe. Morfina jest to narkotyczny lek przeciwbólowy z grupy alkaloidów fenantrenowych opium. Szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Łatwo przenika do wszystkich tkanek, sprzęga się z kwasem glukuronowym i wydala przez nerki.

W zatruciu ostrym, które jest najczęściej spowodowane próbami samobójczymi, dochodzi do utraty przytomności. Obserwuje się: zwolnienie i spłycenie oddechu, szpilkowate źrenice, sinicę, skurcz błony mięśniowej przewodu pokarmowego i dróg żółciowych oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zgon, z powodu niewydolności oddechowej, może nastąpić w 2-4 h po zatruciu. Dawka śmiertelna morfiny wynosi ok. 200 mg, ale obserwowano zgony po dawce 130 mg podanej podskórnie. W zatruciach przewlekłych występują nudności, wymioty, zaparcie, trudności w oddawaniu moczu, zawroty głowy i zmiany nastroju. Zatrucia te są wynikiem uzależnienia (narkomanii). Podstawowym bowiem niebezpieczeństwem podawania morfiny jest rozwój uzależnienia z występującym po podaniu leku stanem euforii. Po dłuższym stosowaniu morfiny dochodzi do rozwoju tolerancji i chory przyjmuje coraz większe dawki, dochodzące nawet do kilku gramów dziennie.

U osób uzależnionych, oprócz wymienionych już powyżej objawów, dochodzi do uszkodzenia i zwyrodnienia narządów miąższowych. Występuje przewlekły nieżyt błony śluzowej przewodu pokarmowego i związane z tym utrudnione wchłanianie pokarmów, prowadzące do niedożywienia chorego. Wskutek zmniejszonego wydzielania gruczołów dochodzi do wysuszenia skóry i zaniku błony śluzowej dróg oddechowych. Rozwija się też bezpłodność u kobiet oraz impotencja u mężczyzn. Występuj ą także zmiany psychofizyczne oraz charakteropatie.

Nagłe odstawienie morfiny prowadzi do wystąpienia objawów abstynencji. Występuj ą ostre objawy żołądkowo-jelitowe, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, łzawienie, pocenie, zwiększenie częstości oddechowej i rozszerzenie źrenic. Może także wystąpić zapaść sercowo-naczyniowa. Wyjątkowo odstawienie morfiny może prowadzić do śmierci

Antagonistą morfiny jest nalokson. Znosi on objawy zatrucia środkami opioidowymi. W przypadku uzależnienia podanie naloksonu wywołuje objawy abstynencji. Podobne objawy występują także po syntetycznych narkotycznych środkach prze­ciwbólowych (petydyna, metadon, fentanyl, pentazocyna). Do zatrucia doprowadzić też mogą interakcje morfiny z pochodnymi fenotiazyny oraz lekami przeciw-depresyjnymi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazuj ą słabsze działanie farmakologiczne niż narkotyczne leki przeciwbólowe. Wykazuj ą natomiast dodatkowo działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe.

Mechanizm działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego niesteroidowych leków przeciwzapalnych wiązany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn.

Mechanizm działania przeciwzapalnego natomiast związany jest z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy, co zapobiega syntezie cyklicznych nadtlenków, które są prekursorami prostaglandyn.

W terapii stosowane są liczne preparaty niesteroidowych środków przeciwzapalnych z różnych grup hemicznych. Wykazują one jednak liczne podobne działania niepożądane. Leki te drażnią błoną śluzową przewodu pokarmowego. Występują nudności i wymioty oraz biegunki. Mogą wywołać także owrzodzenie żołądka i dwunastnicy. Doprowadzić też mogą do uszkodzenia wątroby, wywołać zapalenie nerek. Występuje także hamowanie agregacji płytek krwi, co powodować może wydłużenie czasu krwawienia.

Szeroko stosowane są pochodne kwasu salicylowego. Wchłaniają się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego. Po 10 min od podania doustnego we krwi znajduje się ok. 50% podanej dawki. Wiążą się dobrze z albuminami (ok. 70%). Przenikają łatwo do tkanek i płynów ustrojowych. Przechodzą przez łożysko do tkanek płodu. Są metabolizowane w wątrobie, wydalają się głównie przez nerki (ok. 80%). Szybkość wydalania nie jest duża, ponieważ w ciągu 24 h z moczem wydala się ok. 40-50% dawki, pozostała ilość wydala się w ciągu następnych 4-5 dni. Istnieje więc niebezpieczeństwo kumulacji salicylanów. Alkalizacja moczu przyspiesza wydalanie prawie 3-krotnie.

Objawy toksycznego działania salicylanów pojawiają się przeważnie wówczas, gdy stężenie ich we krwi jest większe niż 30 mg/cm3, co odpowiada dziennej dawce 12 mg. Dawka śmiertelna salicylanów wynosi 0,3-0,5 g/kg mc.

Mechanizm działania toksycznego salicylanów jest stosunkowo dobrze poznany. Po dawkach toksycznych następuje bezpośrednio pobudzenie o.u.n. (tzw.encefaloparia salicylowa), czego efektem jest pobudzenie czynności ośrodka oddechowego. Oddech staje się głębszy i przyśpieszony, co powoduje utratę znacznych ilości dwutlenku węgla z wydychanym powietrzem i związane z tym zjawiskiem podwyższenie pH krwi (zasadowica oddechowa).

Z salicylanów stosowany jest przede wszystkim kwas acetylosalicylowy (Polopiryna, Aspirin). Stosowane też są: salicylan sodu i salicylamid. Oprócz typowych dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych objawów długotrwałe podawanie tych preparatów wywołać może zatrucie przewlekłe, w którym występują bóle i zawroty głowy, osłabienie, nudności i wymioty oraz zaburzenia słuchu i wzroku. U osób uczulonych wystąpić może astma aspirynozależna. U dzieci do 12 roku życia można obserwować wystąpienie zespołu Reya charakteryzującego się encefalopatią oraz stłuszczeniem i powiększeniem wątroby.

Dawki śmiertelne niektórych leków przeciwbólowych po podaniu doustnym