Ćwiczenie nr 2
mgr Agnieszka Szczepańska
Lek
Repetytorium
1. Lek – definicja.
2. Klasyfikacja środków leczniczych.
3. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków.
4. Rodzaje działania leku.
5. Mechanizm działania leków. Receptory farmakologiczne.
Interakcje leków.
6. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne.
Farmakopea.
7. Wpływ czynników fizykochemicznych na trwałość środków leczniczych.
8. Drogi wprowadzania leków do ustroju. Dawki i dawkowanie leków.
9. Wiązanie się leków w ustroju. Metabolizm leków w ustroju. Drogi wydalania leków.
10. Biodegradacja leków. Toksyczność leków.
11. Uzależnienie i nadużywanie leków.
12. Aspiryna
13. Chromatografia, podział i zasady
Część praktyczna
1. Izolacja i oznaczanie substancji czynnych ziela dziurawca
2. Oznaczanie kofeiny w leku.
3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków.
4. Izolacja substancji czynnych z tymianku.
1. Lek – definicja
Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która reaguje z żywym organizmem zmieniając jego czynności w ten sposób, że zmiany te mogą być wykorzystane do zapobiegania chorobom lub do ich leczenia. W początkach cywilizacji lekami były przeważnie produkty naturalne, takie jak części roślin, narządy zwierzęce lub minerały. Były one stosowane wyłącznie na podstawie doświadczenia lub obserwacji skutków jakie wywoływały u zwierząt. Z biegiem lat poznano sposoby sporządzania dla celów leczniczych odwarów, nalewek, maści i proszków. Sposoby te zostały opisane przez rzymskiego lekarza i farmaceutę Galena już w II wieku n.e.
Alchemia stworzyła podwaliny rozwoju chemii w ogóle, a także ukierunkowanej chemii lekarskiej zwanej jatrochemią (od greckiego iatros –lekarz). Twórcą jatrochemii był Paracelsus. Wprowadził on do lecznictwa rtęć jako lek przeciwkiłowy, a także siarkę i sól. Wysunął ponadto hipotezę, że rośliny lecznicze zawdzięczają swoje właściwości związkom chemicznym w nich zawartym. Z jego inspiracji jatrochemicy podjęli próby izolacji substancji czynnych z roślin metodami fizycznymi. Opracowane przez jatrochemików metody pozwoliły Setürnerowi w 1806 roku na wyodrębnienie po raz pierwszy morfiny z opium. Było to wydarzenie o ogromnym znaczeniu dla lecznictwa. Tę pierwszą izolację jednorodnej chemicznie substancji leczniczej z surowca roślinnego przyjmuje się za początek chemii leków.
Chemia leków – zwana również chemią farmaceutyczną jest nauką zajmującą się związkami biologicznie czynnymi, z których po odpowiednim przygotowaniu otrzymuje się leki. Chemia leków zajmuje się właściwościami fizykochemicznymi, sposobami otrzymywania oraz chemiczną oceną jakościową i ilościową środków leczniczych a także przemianami chemicznymi, tych związków w ustroju i poza nim.
2. Klasyfikacja środków leczniczych
Współcześnie dysponujemy kilkoma tysiącami leków, przy czym liczba ta nieustannie się powiększa. Różnorodność substancji chemicznych stosowanych we współczesnej terapii stwarza konieczność ścisłego i przejrzystego ich uporządkowania. Podstawą klasyfikacji substancji leczniczych może być ich budowa chemiczna lub działanie farmakologiczne. Oba te systemy mają swoje wady i zalety. Większość podręczników i monografii chemii leków stosuje podział farmakologiczny a w obrębie poszczególnych grup farmakologicznych - podział chemiczny. Istotnym problemem jest ujednolicenie potocznego nazewnictwa związanego z lekiem. Panuje, jak wiadomo duża swoboda lansowana głównie przez firmy farmaceutyczne, które nadają preparatom różne zastrzeżone nazwy handlowe, wprowadzając ponadto synonimy a więc różne nazwy dla tego samego leku. W ten sposób jeden lek może mieć dziesiątki, a nawet setki różnych nazw synonimowych. Jednoznacznym sposobem określenia leku jest podanie jego pełnej nazwy chemicznej według przyjętych obecnie zasad nomenklatury chemicznej (IUPAC). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) próbując ujednolicić to mianownictwo i uprościć to zagadnienie wprowadza tzw. nazwy rodzajowe lub międzynarodowe (international non-proprietary names - INN), które nie są zastrzeżone i obowiązują we wszystkich krajach. Na przykład związek przedstawiony wzorem
posiada wg INN obowiązującą nazwę międzynarodową Epinephrinum (spolszczona epinefryna), synonimami są: Suprarenina, Leworenina. Nazwy firmowe to: Adrenal i Adnephrine. Nazwa łacińska Adrenalinum. Pełna nazwa chemiczna wg Chemical Abstracts to: R(-)-4-[1-hydroksy-2-(metyloamino)-etylo]1,2-benzodiol lub uproszczona dihydroksyfenylometyloaminoetanol.
3. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków
Otrzymywanie leków można podzielić na dwie zasadnicze grupy:
A. Metody polegające na wyodrębnianiu substancji czynnych z surowców pochodzenia naturalnego (roślinnego i zwierzęcego).
B. Szeroko pojęta synteza chemiczna i biosynteza.
Metody wyodrębniania surowców biologicznie czynnych z produktów pochodzenia naturalnego polega głównie na ekstrakcji tych substancji przy użyciu odpowiednich rozpuszczalników.
Wymagają one ponadto przeprowadzenia wielu dodatkowych procesów fizykochemicznych jak różne rodzaje destylacji, krystalizacja, metody chromatograficzne i inne). Przykładem leków wyodrębnionych przez ekstrakcję z produktów pochodzenia roślinnego są alkaloidy i glikozydy.
Alkaloidy makowca, głównie morfina, uzyskiwane są przez ekstrakcję z opium, tj. wysuszonego soku mlecznego niedojrzałych makówek lub słomy makowej. Z korzeni pokrzyku wilczej jagody Atropa belladonna można wyodrębnić alkaloidy tropinowe. Podobnie otrzymuje się zespół alkaloidów sporyszu z przetrwalnika grzyba zwanego buławinką czerwoną Claviceps purpurea, rezerpinę z Rauwolfia serpentina, metyloksantyny z łusek kakaowych lub ziaren kawy, chininę z kory drzew chinowych.
Najlepszym przykładem leków uzyskiwanych wyłącznie z surowców roślinnych są glikozydy nasercowe – przede wszystkim glikozydy naparstnicy purpurowej Digitalis purpurea i wełnistej Digitalis lanata.
Przez ekstrakcję produktów pochodzenia zwierzęcego otrzymuje się wiele preparatów organicznych, hormonów i enzymów. Wprawdzie postępy współczesnej chemii pozwalają na otrzymanie licznych hormonów syntetycznie, jednak metody wyodrębniania z narządów i gruczołów zwierzęcych są dalej stosowane ponieważ są tańsze. Przykładem może być otrzymanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z przedniego płata przysadki mózgowej zdrowych zwierząt. Natomiast oksytocynę i wazopresynę (hormony tylnego płata przysadki mózgowej) otrzymuje się syntetycznie.
Insulinę – peptydowy hormon trzustki stosowany w leczeniu cukrzycy uzyskuje się na skalę przemysłową z trzustek zwierzęcych. Obecnie insulinę otrzymuje się także metodami inżynierii genetycznej. W ostatnich latach tą metodą otrzymano szereg leków naturalnych, np. somatotropinę, interferon, erytropoetynę, interleukinę–2.
Druga grupą jest synteza chemiczna. Substratami mogą być proste związki organiczne (synteza od podstaw), lub związki naturalne modyfikowane syntetycznie. W ostatnich latach dynamicznie rozwija się biosynteza – wykorzystująca do syntezy chemicznej szczepy bakteryjne. Coraz większego znaczenia nabierają metody inżynierii genetycznej, przy pomocy której modyfikuje się drobnoustroje niejako zmuszając je do produkcji interesujących leków.
Opracowanie nowego leku jest złożonym problemem wymagającym bardzo dużych nakładów finansowych i gruntownych badań w wielu dyscyplinach naukowych. Statystycznie można wykazać, ze dopiero po uzyskaniu kilkunastu tysięcy związków jeden z nich w wyniku niezwykle kosztownych badań może stać się wartościowym lekiem.
4. Rodzaje działania leku
Lek po wprowadzeniu do ustroju w odpowiedniej dawce wywołuje charakterystyczne działanie.
Leki, które mogą resorbować się z miejsca podania do krwi a następnie przenikać przez błony komórkowe do tkanek wywierają działanie ogólne.
Leki, które nie wchłaniają się z miejsca podania i nie przenikają do krwi –działają miejscowo.
Niektóre leki po wchłonięciu działają bezpośrednio na komórki nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Działanie to nazywamy ośrodkowym.
Działaniem obwodowym nazywamy wpływ leku na komórki nerwowe obwodowego układu nerwowego.
Niektóre leki po wprowadzeniu do ustroju wywierają działanie tylko na określone narządy. Tak np. glikozydy nasercowe podane w dawkach leczniczych działają głównie na mięsień sercowy. Mówimy wówczas o działaniu wybiórczym leku.
Leki podajemy bądź w celu zmniejszenia nasilenia lub wyeliminowania groźnych objawów choroby – bądź w celu usunięcia przyczyn, które doprowadzają do występowania tych objawów.
Przy bakteryjnym ostrym zapaleniu migdałków podniebiennych (tonsillitis) objawami choroby są: podwyższona temperatura, ból głowy i gardła, trudności w przełykaniu. Zastosowane leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe będą działały objawowo. W celu usunięcia przyczyny tej choroby stosujemy leki bakteriobójcze – jak antybiotyki. Działanie tych leków nazywamy przyczynowym (etioterapeutycznym)
Stosowane w lecznictwie środki chemiczne działają na różne narządy lub tkanki. Po podaniu leku obserwujemy efekty oczekiwane i zamierzone jak również efekty niezamierzone, których nie jesteśmy w stanie wyeliminować.
Te niepożądane i niezamierzone efekty wywołane przez leki nazywamy ubocznymi a działanie – ubocznym działaniem leku. Np. w zawale mięśnia sercowego pacjent odczuwa ból i strach. Zastosowana morfina uśmierza ból i znosi uczucie strachu. Często jednak u pacjentów pojawiają się nudności i wymioty – jako następstwo pobudzającego działania morfiny na ośrodek wymiotny. W tym wypadku wymiotne działanie morfiny jest działaniem niepożądanym – szkodliwym, ubocznym. Każdy lek w mniejszym lub większym stopniu posiada działanie uboczne.
Lek wprowadzony do ustroju w dawce przekraczającej dawkę maksymalną może uszkodzić komórki niektórych narządów. Tak np. luminal przyjęty w bardzo dużej dawce może zahamować zupełnie czynność komórek ośrodka oddechowego doprowadzając w następstwie do bezdechu i zejścia śmiertelnego. Takie działanie leku nazywamy toksycznym.
Kilka leków wprowadzonych razem do ustroju może działać w stosunku do siebie synergistycznie lub antagonistycznie. Synergizm – jest to zgodne jednokierunkowe działanie leków.
Synergizm addycyjny wystąpi wówczas, kiedy działanie leków podanych równocześnie będzie sumą działania poszczególnych składników. Ten typ działania synergistycznego można obserwować przy podaniu leków o podobnym punkcie uchwytu; np. mieszaniny leków nasennych, narkotyków chirurgicznych.
Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) polega na tym że dwa leki zastosowane równocześnie wywierają efekt terapeutyczny znacznie większy niż wynikałoby to z sumowania działania poszczególnych leków. Synergizm hiperaddycyjny występuje najczęściej przy zastosowaniu leków o różnym punkcie uchwytu działania. Np. jony wapnia i glikozydy nasercowe zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego. Podając te leki jednocześnie uzyskujemy znacznie większy efekt niż można byłoby się spodziewać z sumowania działania wapnia i glikozydów nasercowych zastosowanych oddzielnie.
Antagonizm jest to działanie przeciwne – różnokierunkowe dwu lub więcej leków. Odróżniamy kilka postaci antagonizmu.
Antagonizm czynnościowy – polega na tym, że dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne objawy. Noradrenalina pobudzając zakończenia nerwów sympatycznych – wywołuje skurcz naczyń. Papaweryna natomiast powoduje rozkurcz naczyń poprzez działanie bezpośrednie na mięśnie gładkie naczyń. Papaweryna będzie działała antagonistycznie do noradrenaliny.
Antagonizm konkurencyjny wystąpi wówczas gdy jeden lek konkurując o receptor będzie znosił działanie drugiego reagując z tym samym receptorem Np. atropina będzie znosiła działanie acetylocholiny.
Antagonizm chemiczny polega na tym, że dwa leki reagujące ze sobą tworzą związek słabiej działający biologicznie lub nieczynny zupełnie. To zjawisko jest wykorzystywane w leczeniu zatruć. W zatruciu solami baru stosuje się siarczan sodu, który znosi objawy zatrucia wytrącając nierozpuszczalny w wodzie i nieaktywny siarczan baru. Tiosiarczan sodu znosi zatrucia cyjankami zmieniając je na mniej toksyczne rodanki. Antagonizm chemiczny występuje między związkami chelatującymi, np. między EDTA i jonami metali ciężkich.
5. Mechanizm działania leków. Receptory farmakologiczne. Interakcje leków
Wyjaśnienie mechanizmu działania leków jest procesem złożonym. Działanie leku jest nie tylko funkcją jego właściwości fizykochemicznych lub budowy lecz uzależnione jest także od stanu organizmu, na który lek działa
(masy ciała, wieku, płci chorego, stanu procesu chorobowego i jego zaawansowania). Szybkość procesu wchłaniania leku, jego rozmieszczenie w organizmie, biotransformacja i wydalanie pozostają także w ścisłym związku z działaniem.
Mówiąc o właściwościach fizykochemicznych leku mamy na myśli jego rozpuszczalność, współczynnik podziału n-oktanol – woda, aktywność kapilarną i powierzchniową i inne. Natomiast rozpatrując budowę chemiczną należy uwzględnić nie tylko typy wiązań chemicznych występujących w cząsteczce leku, lecz także rozmieszczenie w niej elektronów, zjawisko rezonansu, efekty indukcyjne i izosteryczne, oraz potencjał oksydoredukcyjny wreszcie budowę przestrzenną cząsteczki leku. Wszystkie te czynniki maja decydujące znaczenie w procesach wzajemnego oddziaływania lek – żywy organizm.
Przykładowo analizując wziewne środki do znieczulenia ogólnego można wyróżnić kilka właściwości fizykochemicznych pozostających w określonej zależności z ich działaniem. Jednym z nich jest współczynnik podziału n-oktanol – woda ustalany przez pomiar stężenia substancji czynnej w fazie lipofilnej i wodnej. Związki, których współczynnik podziału jest mniejszy od 1 są słabymi środkami do znieczulenia ogólnego. Optymalna wartość współczynnika podziału dla leków do znieczulenia ogólnego zawarta jest w granicach 1 – 15. Gdy współczynnik ten jest większy obserwuje się gromadzenie środków znieczulających w narządach bogatych w lipidy jak tkanka podskórna, wątroba, serce, nerki, co może być powodem działań niepożądanych.
Chemiczny mechanizm działań leków
Leki o tym mechanizmie działania są związkami bardzo aktywnymi chemicznie. Działanie to jest wynikiem łączenia cząstek leku z określonymi mikrostrukturami komórkowymi, które nazwano receptorami, lub też wpływem na aktywność enzymów, która najczęściej pod wpływem leku ulega zahamowaniu. Są leki wpływające na procesy transportu lub też aktywujące lub blokujące kanały jonowe. Innym typem działania leków jest ich działanie jako antymetabolitów – hamujących metabolizm komórkowy. Istnieją także leki, których działanie jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych np. reakcji zobojętniania czy kompleksowania.
Receptorowa teoria działania leku
Według tej teorii warunkiem wystąpienia działania farmakologicznego jest połączenie się cząsteczki określonego leku z właściwym dla niego miejscem na błonie komórkowej lub z odpowiednią mikrostrukturą komórki. Receptor można zidentyfikować jako biopolimer o strukturze białkowej posiadający określone fragmenty, które są w stanie rozpoznać specyficzne ligandy. Ligandami mogą być zarówno związki endogenne np. neuroprzekaźniki jak i substancje egzogenne np. leki. Receptor posiada zdolność tworzenia kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i elektronowych w receptorze a także w ligandzie, co prowadzi do określonego efektu biologicznego. Upraszczając nieco zagadnienie można przyjąć, że białkowa struktura receptora stanowi jakby negatyw przestrzennej struktury leku. Porównując obrazowo receptor do zamka, który może być otwarty jedynie przez dopasowany do niego klucz – lek jest takim kluczem. Niekiedy lek pasujący do określonego receptora jest jak fałszywy klucz do zamka – blokuje go jedynie co stwarza określony efekt farmakologiczny. Z punktu widzenia chemicznego interesujące jest wyjaśnienie w jaki sposób następuje wiązanie leku z receptorem.
Większość leków łączy się z receptorem poprzez wiązania jonowe, wodorowe, oddziaływania dipolowe, P-elektronowe oraz hydrofobowe.
Związki aktywne chemicznie o receptorowym mechanizmie działania można podzielić na dwie grupy: agonistów i antagonistów.
Agonista to lek, który wiąże się chemicznie z receptorem, ale jednocześnie pobudza ten receptor. Antagonista to lek, który po związaniu z receptorem powoduje unieczynnienie (zablokowanie) tego receptora.
Interakcje lekowe mogą zachodzić według bardzo różnych mechanizmów. Najogólniej można je podzielić na chemiczne, farmakologiczne i farmakodynamiczne oraz enzymatyczne. O interakcji leków mówimy wtedy kiedy efekty działania jednego leku ulegają zmianie w wyniku uprzedniego lub jednoczesnego stosowania innego leku.
Interakcja chemiczna to proces, w którym leki reagują ze sobą in vitro tak, że jeden lub obydwa ulegają inaktywacji. Nie mają tu miejsca mechanizmy farmakologiczne ale chemiczne. Przykładem może być tworzenie nieaktywnego kompleksu pomiędzy tiopentalem (lek nasenny) i suksametonium (lek zwiotczający). Leki te podawane są często w znieczuleniu operacyjnym i nie mogą być mieszane w jednej strzykawce. Heparyna (lek przeciwkrzepliwy) jest silnie kwaśnym lekiem i dlatego reaguje z wieloma lekami o odczynie zasadowym. Heparyna jest stosowana do utrzymania drożności kaniul dożylnych i może inaktywować leki zasadowe jeżeli są one podawane bez wcześniejszego przepłukania kaniuli solą fizjologiczną.
Interakcje farmakologiczne mogą zachodzić na wiele sposobów łącznie z omówionym wcześniej synergizmem i antagonizmem. Istnieje też wiele mechanizmów interakcji. Przykładowo stosowanie leków moczopędnych zmniejsza stężenie potasu w surowicy krwi. Niski poziom potasu nasila działanie niektórych glikozydów nasercowych i predysponuje do zatrucia glikozydowego. Warfaryna (lek przeciwkrzepliwy) konkuruje z witaminą K zapobiegając syntezie w organizmie wielu czynników krzepnięcia krwi. Jeżeli produkcja witaminy K w jelicie jest zahamowana między innymi na skutek podawania antybiotyków per os, to działanie przeciwkrzepliwe warfaryny nasila się co może prowadzić do krwotoków. Przykładem reakcji farmakokinetycznej jest działanie wapnia (również żelaza) z antybiotykami (tetracykliny) powodującego powstanie nierozpuszczalnych kompleksów przez co opóźnia się wchłanianie tetracyklin podanych doustnie. Cholestyramina (żywica) wiążąca kwasy żółciowe stosowana w hipercholesterolemii wiąże także niektóre leki jak warfarynę i digoksynę.
Przykładem interakcji enzymatycznej jest następujący przypadek: Pacjent zażywa dikumarol - lek zmniejszający krzepliwość krwi. Lek ten jest metabolizowany przez jedną z form cytochromu P-450. Następnie okazuje się, że chory wymaga stosowania fenobarbitalu (luminal) z powodu padaczki. Zgodnie z oczekiwaniem po pięciu dniach stosowania fenobarbitalu stężenie cytochromu P-450 w hepatocytach wzrasta 3 – 4 krotnie. Oznacza to, że dikumarol ulega szybciej metabolizacji przez co zmniejszyło się jego działanie przeciwzakrzepowe. Aby uzyskać właściwy efekt dawkę podawanego dikumarolu należy zwiększyć.. Nowy problem powstaje wtedy gdy chory przestaje zażywać fenobarbital lecz kontynuuje zażywanie dikumarolu w zwiększonej dawce. U takiego chorego mogą wystąpić objawy skazy krwotocznej spowodowanej przedawkowaniem dikumarolu i nagłym spadkiem poziomu cytochromu P-450 inaktywującego ten lek.
6. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne. Farmakopea
Wpływ struktury związków chemicznych na ich aktywność biologiczną jest przedmiotem zainteresowania wielu dyscyplin naukowych. W obecnym stanie wiedzy próby korelacji mogą dotyczyć jedynie pojedynczych związków bądź grup o bardzo zbliżonej strukturze i właściwościach fizykochemicznych. Niejednokrotnie drobne zmiany chemicznie w budowie związku o określonym działaniu mogą wpłynąć na zmianę działania terapeutycznego. Jednym z elementów rozważanych przy zależności struktury i działania jest wielkość cząsteczki zależna od liczby, rozmiarów i rozmieszczenia atomów. Od wielkości cząsteczki zależne jest wchłanianie leku czy umiejscowienie w ustroju. Czynnikiem wpływającym pośrednio na aktywność biologiczną leku jest także jego zdolność jonizacji oraz rozpuszczalność w wodzie i lipidach (lipofilność). Dość dobrze poznanym zagadnieniem jest wpływ izomerii przestrzennej na aktywność biologiczną. W rozwijanych aktualnie badaniach podejmowane są próby ilościowego ujęcia miedzy strukturą a działaniem. Wykorzystywane są parametry ściśle fizyczne jak rozpuszczalność w wodzie czy współczynniki podziału między fazy, oraz chemiczne (efekty przestrzenne, dane uzyskiwane z pomiarów widm w nadfiolecie, podczerwieni czy rezonansu magnetycznego). Badania te określa się skrótem QSAR (Quantitative Structure- Activity Relationship).
Nową, niezwykle dynamicznie rozwijającą się dziedziną chemii leków jest chemia kombinatoryjna (combinatorial chemistry). Przy zastosowaniu zautomatyzowanych metod syntezy można otrzymać (w niewielkich ilościach) wiele serii nowych związków, mających wspólny element struktury a różniących się miedzy sobą podstawnikami lub innymi fragmentami cząsteczki. Badanie aktywności biologicznej produktów reakcji pozwala na szybkie określenie, który z nich ma obiecujące właściwości. Wybrane produkty są syntetyzowane w laboratorium i poddawane testom prowadzącym do określenia ich profilu farmakologicznego.
Innymi współcześnie stosowanymi metodami wykorzystywanymi przy projektowaniu nowych leków są techniki modelowania komputerowego. Pozwalają one na stworzenie trójwymiarowego modelu molekuły związku potencjalnie aktywnego farmakologicznie i optymalizację energii tej cząsteczki. Następnie, jeśli jest znana budowa przestrzenna centrum aktywnego receptora, na który ten związek oddziałuje, wprowadza się do niego ów model cząsteczki. Spośród serii związków, ten, który „pasuje” najlepiej, teoretycznie powinien być najlepszym lekiem.
Metody QSAR, modelowanie cząsteczkowe i chemia kombinatoryjna są ciągle udoskonalane - ich celem jest wyznaczenie kierunku poszukiwań w którym istnieje największe prawdopodobieństwo znalezienia substancji farmakologicznie czynnej. Pozwalają na racjonalne zaprojektowanie syntezy i ograniczenie ilości związków produkowanych w laboratoriach chemicznych i farmaceutycznych.
Urzędowym spisem leków surowców leczniczych w każdym kraju jest Farmakopea. Zawiera ona spis alfabetyczny leków, obowiązujące normy czystości, skład, sposoby przyrządzania, oznaczania zawartości, badanie tożsamości, wykrywanie zanieczyszczeń i zafałszowań, dawkowanie, sposób przechowywania i ocenę
7. Wpływ czynników fizykochemicznych na trwałość środków leczniczych
Trwałość leku to jego odporność na działanie czynników fizycznych i chemicznych. Ma to dla leku szczególne znaczenie - gdyż każda zmiana w budowie i właściwościach fizykochemicznych może spowodować zmiany farmakologiczne – obniżenie lub utratę aktywności a nawet zwiększenie toksyczności związku. Z tych względów dla każdej substancji leczniczej i formy leku ustala się ścisłe normy jakościowego i ilościowego stwierdzenia zachodzących zmian, oraz sposoby zabezpieczania przed rozkładem.
Zmiany prowadzące do rozkładu leków mogą zachodzić w wyniku procesów fizycznych, chemicznych lub biologicznych (światło, temperatura, wilgotność, pH środowiska, enzymy).
Wśród reakcji chemicznych, jakie towarzyszą tym procesom należy wymienić hydrolizę, utlenianie, redukcję, dekarboksylację i karboksylację oraz polimeryzację.
Hydroliza jest jedną z najczęstszych przyczyn rozkładu substancji leczniczych. Oprócz niektórych soli hydrolizie mogą ulegać estry, amidy i cykliczne imidy, laktamy oraz wiązania eterowe w glikozydach. Hydrolizę może przyspieszyć podwyższona temperatura oraz środowisko kwaśne lub zasadowe.
W reakcjach utleniania powstające produkty są z reguły pozbawione aktywności biologicznej a nawet bardziej toksyczne od wyjściowego leku. Na utlenianie wrażliwe są związki zawierające grupę aldehydową, fenolową, pochodne fenotiazyny oraz niektóre alkaloidy. Czynnikami przyspieszającymi proces utleniania są: podwyższona temperatura, obecność katalizatorów (jony Cu2+, Fe3+) enzymy typu oksydaz i środowisko kwaśne. Z pozostałymi procesami chemicznymi powodującymi rozkład leku mamy do czynienia rzadziej.
Przemianami chemicznymi, które nie prowadzą do rozkładu leku, lecz wpływają na obniżenie aktywności terapeutycznej są przekształcenia stereochemiczne. Czynnikami przyśpieszającymi ten proces mogą być: światło, temperatura i odczyn środowiska. Aktywność farmakologiczna niektórych leków jest związana tylko z jedną formą optycznie czynną. Klasycznym przykładem może być adrenalina, której forma lewoskrętna jest 20 razy aktywniejsza od prawoskrętnej. Lekom stawia się coraz wyższe wymagania jakościowe, dlatego szczegółowe badania ich trwałości stanowią istotny element w całościowej ocenie preparatu.
8. Drogi wprowadzenia leków do ustroju. Dawki i dawkowanie leków
Szybkość efektu leczniczego oraz jego intensywność zależy w dużym stopniu od drogi wprowadzenia leku. Najczęściej podajemy lek doustnie. Ta droga jest bezpieczna i wygodna. Przy podawaniu doustnym leki wykazują jednak stosunkowo słabe i wolne działanie. Wchłanianie do krwioobiegu odbywa się przeważnie dopiero w górnym odcinku jelita cienkiego. Niektóre tylko substancje mogą wchłaniać się już w jamie ustnej (nitrogliceryna, nikotyna) lub w żołądku (alkohol etylowy). Szybkość wchłaniania się leku z przewodu pokarmowego zależy w dużym stopniu od wypełnienia jelit treścią pokarmową. Leki podane na czczo będą działać szybciej i silniej.
Postać leku również decyduje o jego szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Najszybciej wchłaniają się roztwory, po czym kolejno coraz wolniej zawiesiny, proszki, kapsułki i tabletki powlekane. Substancje lecznicze wchłonięte z jelit dostają się poprzez żyłę wrotną do wątroby. Wiele leków ulega tu unieczynnieniu – zatem tylko część wprowadzonego leku będzie wywoływać działanie lecznicze. Niektóre leki mogą mieć bardzo przykry smak, lub działać drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego doprowadzając niekiedy do dużych zmian patologicznych.
Leki takie mogą być wprowadzane doodbytniczo. Przy takim podaniu wchłaniają się on do krwioobiegu szybciej i wywierają silniejszy efekt farmakologiczny, ponieważ są wchłonięte do krążenia ogólnego z pominięciem wątroby. Poza tym leki podane per rectum nie ulegają przemianom pod wpływem fermentów obecnych w górnym odcinku przewodu pokarmowego.
Leki możemy również wprowadzać parenteralnie. Najbardziej niezawodną drogą jest wstrzyknięcie dożylne. Nie zachodzi tu zjawisko wchłaniania gdyż roztwór substancji leczniczej miesza się bezpośrednio z krwią. Duża zatem część leku w bardzo krótkim czasie zostaje rozmieszczona w tkankach powodując szybkie i silne działanie. Roztwór wprowadzonego dożylnie leku powinien być jałowy oraz izo- lub słabo hypertoniczny. Rzadko stosowane są wstrzyknięcia dotętnicze lub dosercowe. Stosunkowo często lek wprowadzamy do ustroju drogą wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych. Leki podawane podskórnie wchłaniają się do krwioobiegu w ciągu 15 – 20 minut. Tą droga podajemy roztwory wodne jałowe izotoniczne o pH zbliżonym do obojętnego. Ostatnio wszczepia się pod skórę stałe postacie leków tzw. pelotki np. niektóre hormony. Tak implantowany lek powoli rozpuszcza się w lipidach i wchłania wolno do krwioobiegu. Szybko wchłaniające się leki podawane są we wstrzyknięciach domięśniowych. Roztwory tak wprowadzone muszą być jałowe. Rzadko podajemy leki doszpikowo, dolędźwiowo czy dootrzewnowo. Leki lotne jak pary i gazy szybko mogą wchłaniać się przez układ oddechowy. Te postacie środków leczniczych wdychane przez pacjenta przenikają do pęcherzyków płucnych i dyfundują do krwi. Podobnie wchłaniają...
chomiczkaAnka