REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
þ jest naturalnym mechanizmem autoregulacji funkcji układu odpornościowego poprzez bezpośredni kontakt między komórkami ustroju lub przez cytokiny w celu nasilenia lub osłabienia odpowiedzi immunologicznej,
þ znajomość tych mechanizmów pozwala na zrozumienie wielu patologii i podjęcie prób sterowania siłą reakcji odpornościowej.
Istnieją trzy mechanizmy oddziaływania:
I. wspomaganie: wzmaganie odpowiedzi immunologicznej poprzez bezpośredni kontakt komórek prekursorowych z limfocytami Th i/lub cytokinami. Proces aktywacji produkcji przeciwciał przez limfocyty B obejmuje: aktywację limfocyta przez antygen i IL-4, proliferację pod wpływem IL-4, -5, -2, a następnie różnicowanie pod wpływem IL-5, -6, -4, -2, INF-g.
II. supresja: zahamowanie odpowiedzi immunologicznej przez indukcję aktywności limfocytów CD8 antygenowo swoistych lub nieswoistych oraz przez makrofagi (PG) i czynniki takie jak IFN-g, TGF-b, IL-10. W wielu reakcjach uczestniczą 3. typy komórek supresorowych: Ts1, Ts2 i Ts3 oddziaływując na siebie za pośrednictwem czynników TsF1, 2, 3. TsF2 ma charakter antyidiotypowy /blokuje idiotypy TCR/. TsF3 działają jako grupa czynników antygenowo nieswoiście.
limfocyty Ts:
Äantygenowo swoiste z selektywnym hamowaniem odpowiedzi na jeden określony antygen,
Äantygenowo nieswoiste z hamowaniem np. syntezy określonej klasy przeciwciał.
III. kontrasupresja: zahamowanie procesu supresji odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty Tcs chronią Th przed sygnałem supresyjnym. Rozwój kontrasupresji odbywa się trójetapowo:
1. indukcyjny Tcs wydziela czynnik humoralny,
2. działający aktywująco na komórkę transdukcyjną która przemienia się,
3. i działa jako efektorowy limfocyt Tcs.
Kontrasupresja najczęściej indukuje lokalną odpowiedź immunologiczną na antygen ogólnie tolerowany. Na tej zasadzie odpowiedź immunologiczna może rozwijać się w określonym narządzie, np. przewodzie pokarmowym, mimo uogólnionej supresji na dany Ag /np. odpowiedź w przewodzie pokarmowym na określony Ag przy ogólnoustrojowej tolerancji na jego wnikanie/.
Uważa się, że kontrasupresja jest odpowiedzialna za rozwój odpowiedzi autoimmunologi-cznej i hiperimmunizacji.
2. typy limfocytów Tcs:
Ä śledzionowe sprzyjające wytwarzaniu IgM i IgG,
Ä obecne w tkance limfatycznej przewodu pokarmowego chroniące odpowiedź w zakresie IgA.
@ ingerencja lekarska w układ odpornościowy
þ jest zamierzonym działaniem mającym na celu:
ð zwiększenie odpowiedzi immunologicznej (immunostymulacja)
ð osłabienie tej odpowiedzi (immunosupresja)
ð przywrócenie osłabionej reaktywności (immunorekonstrukcja)
Efekt oddziaływania na układ odpornościowy nie jest jednoznaczny, często zależy od:
þ dawki preparatu,
þ drogi podania,
þ aktualnego stanu odporności pacjenta.
Superantygen
þ jest to antygen (najczęściej enterotoksyna gronkowcowa, gronkowcowe białko M, Ag wirusa Epsteina-Barra, wirusa HIV, mykoplazm) posiadający zdolność poliklonalnej aktywacji wielu limfocytów poprzez nieswoiste wiązanie się z zewnętrzną powierzchnią odcinka V łańcucha b receptora TCR na limfocytach T lub do zewnętrznej powierzchni cząsteczki MHC klasy II. W prezentacji takiego antygeny nie ma ograniczenia układem MHC, a więc nawet allo- i ksenogeniczne APC mogą prezentować taki antygen limfocytom T i B,
þ efekt oddziaływania superantygenu jest wypadkową pobudzenia limfocyta T przez klasyczny antygen a mitogen wskutek czego wszystkie klony limfocytów posiadające dany łańcuch b receptora TCR będą pobudzane,
þ powoduje to efekt toksyczny związany z masywnym uwalnianiem cytokin przez dużą populację limfocytów T, obserwowany np. w zespole wstrząsu toksycznego pod wpływem enterotoksyn gronkowcowych,
þ limfocyty pobudzane przez superantygen do proliferacji szybko wchodzą w stan anergii lub giną.
?jednym z czynników regulacji odpowiedzi immunologicznej jest nasilanie procesu naciekania leukocytów do miejsca reakcji zapalnej. Ważną rolę w tym procesie pełnią molekuły adhezyjne.
Adhezyny
þ molekuły na powierzchni komórek biorące udział w adhezji, agregacji krwinek do komórek śródbłonka lub kooperacji krwinek pomiędzy sobą (ważne w procesie prezentacji antygenu).
1. receptory zasiedlania: molekuły na krwince białej (homing receptors);
LAM-1 - rozpoznający HEV w węzłach,
CD44 rozpoznający HEV w węzłach limfatycznych i kępkach Peyera,
LFA-1 rozpoznający ICAM na naczyniach pobudzonych zapaleniem,
2. adresyny: molekuły na śródbłonku;
ICAM-1, -2,
VCAM-1,
ELAM-1,
ekspresja wzrasta po IL-1, TNF-a, INF-g.
Integryny
þ cząstki biorące udział w adhezji krwinek między sobą lub do macierzy międzykomórkowej, wyróżniamy integryny b1, b2 i b3, posiadające jeden z trzech łańcuchów b i różne łańcuchya
LFA-1 (CD11a/CD18) na limf. B, T, monocytach i neutrofilach, łączą się z ICAM,
CR3 (CD11b/CD18) na monocytach i neutrofilach, łączą się z ICAM, fibrynogenem, iC3b,
CR4 (CD11c/CD18) na monocytach i neutrofilach, łączą się z ICAM, iC3b.
Selektyny
þ molekuły adhezyjne (lektyny) biorące udział w łączeniu się leukocytów z oligosacharydami na płytkach krwi i śródbłonku naczyń, selektyna L, E, P.
LAM - na większości leukocytów, wiąże się z glikoproteidami śródbłonka,
ELAM - na śródbłonku wiąże aminoglikany na neutrofilach,
GMP-140 lub PADGEM w ziarnistościach a płytek i ciałkach Weibala-Palade’a śródbłonka, wiąże neutrofile i monocyty, w stanach zapalenia i krzepnięcia.
Perspektywy leczenia poprzez blokowanie molekuł adhezyjnych na krwinkach lub ich ligandów na komórkach śródbłonka: ograniczanie nacieków leukocytarnych w zapaleniu, poniedokrwiennym uszkodzeniu narządów, powstawaniu przerzutów nowotworowych.
OddziaŁywanie wzajemne komórek pierwszej fazy zapalenia i komórek odpowiedzi immunologicznej
A. NEUTROFILE
I. Regulacja funkcji neutrofilów przez cytokiny
pobudzanie /+/, hamowanie /-/
ü chemotaksja /+/ IL-1, IL-8 /-/ TNF-a, IL-2, INF
ü adhezja /+/ TNF-a, IL-3 /-/ IL-1, -2)
ü degranulacja /+/ IL-2, TNF-a, G-CSF, INF /-/ ?
ü fagocytoza /+/ IL-1, 2, 4, INF, G-CSF /-/ ?
ü wybuch oddechowy (CL) wszystkie wymienion pobudzają
II. Regulacja funkcji neutrofilów przez mediatory reakcji zapalnej
ü chemotaksja
/+/ LTB4, PAF, peptydy bakteryjne, CRP
/-/ opioidy, CS
ü adhezja, fagocytoza i CL
/+/ C3b, C5a, KI, peptydy bakteryjne, LTB4, PAF, CRP
/-/ adenozyna, CS, opioidy, PG
Regulacja funkcji neutrofilów przez:
ü katecholaminy,
ü histaminę,
ü adenozynę,
ü PG
odbywa się przez aktywację CA, wzrost cAMP i hamowanie funkcji komórek.
HSP - działanie ochronne na funkcję neutrofili.
Neutrofile wydzielają:
czynniki pobudzające swoiste i nieswoiste procesy odpornościowe:
ü IL-1,
ü b2 mikroglobulina,
ü G-CSF,
ü M-CSF,
ü TNF-a,
ü INF-a,
ü IL-3,
ü IL-8,
czynniki supresyjne:
ü inhibitor IL-1,
ü laktoferryna,
ü LTB4,
ü PAF,
ü halogenki,
ü LT,
ü układ MPO.
Efekty:
- hamowanie aktywności komórek cytotoksycznych (NK, LAK, CTL) ® mechanizm zależny od PG, H2O2, MPO, proteaz, GF?
- modulacja odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów na mitogeny, allo- i ksenoantygeny ® efekt stymulacji lub supresji zależny głównie od liczby i stanu czynnościowego neutrofilów.
B. Makrofagi
wydzielają:
ü czynniki stymulujące - IL-1, IL-6, IL-8, INFg, TNF-a, G-CSF, M-CSF, czynnik nasilający angiogenezę,
ü czynniki supresyjne - TGF-b
Makrofagi pozostają pod wpływem cytokin:
- IL-4 zwiększającej ich cytotoksyczność, fagocytozę, niszczenie pasożytów, hamującego wydzielanie TNF-a, IL-1,
- INF-g aktywującego agregację i hamującego migrację.
regulacja immunologiczna
þ nasilanie odpowiedzi immunologicznej
ü interferony
- wzmagają transkrypcję i ekspresję antygenów MHC I klasy,
- INF-g dodatkowo nasila ekspresję II klasy antygenów na komórkach śródbłonka, nabłonka jelitowego, limfocytach T, fibroblastach,
ü TNF wywiera podobny efekt na ekspresję antygenów MHC I i II klasy i /lub nasila działanie INF-g,
ü LT generalnie nasilają procesy immunologiczne (wytwarzanie IFN-g, IL-1, aktywują komórki NK, odrzucania przeszczepu),
ü PAF zwiększa chemotaksję i fagocytozę.
þ hamowanie odpowiedzi immunologicznej
ü glikokortykoidy hamują ekspresję molekuł MHC klasy II,
ü TGF-b hamuje ekspresję molekuł MHC klasy II,
ü kompleksy antygen-p.ciało blokują limfocyty B i produkcję przeciwciał poprzez aktywację limfocytów Ts via receptor dla Fc /INF-g i IL-4 znoszą to zjawisko/,
ü ACTH i endorfiny hamują aktywność limfocytów Th, komórek cytotoksycznych, syntezę IFN-g i przeciwciał,
ü PG ogólnie hamują funkcje immunologiczne.
Immunoregulacja przez endogenne cytokiny
IL-1a i b
ü cytokiny zapalne które stymulują wiele istotnych funkcji immunologicznych,
ü wydzielane przez: makrofagi, neutrofile, keratynocyty, komórki śródbłonka, Langerhansa,
ü pod wpływem endotoksyn bakteryjnych, LPS, wirusów, INF-g, TNF-a, C5a,
ü aktywują:
- wydzielanie białek ostrej fazy w wątrobie,
- TNF-a i IL-1 w makrofagach,
- IL-6 w fibroblastach i makrofagach,
- INF-b w fibroblastach,
- INF-g, IL-2 i receptora Tac w limfocytach Th,
- przeciwciał w limfocytach B,
ü działa na OUN wywołując gorączkę (pyrogen endogenny) i senność,
ü pobudza wydzielanie ACTH,
ü aktywuje katabolizm białek w mięśniach,
ü pobudza hemopoezę i wzrost liczby neutrofilów,
ü nasila ekspresję molekuł adhezyjnych (adresyn) i adhezję leukocytów do śródbłonka.
IL-2
ü czynnik wzrostu limfocytów T (TCGF),
ü wydzielana przez Th i Ts/c stymulowane mitogenami, antygenami, IL-1 i IL-6,
ü stymuluje proliferację limfocytów T i różnicowanie w kierunku Ts/c, Th,
ü pobudza proliferację limf. B i różnicowanie w kooperacji z IL-4 i -5,
ü aktywuje komórki NK i makrofagi,
ü działa poprzez receptor p55 o niskim, p75 o pośrednim i kompleks p55/p75 o wysokim powinowactwie do IL-2,
þ...
Chrapciolek