cukrzyca.pdf

2. Cukrzyca 25

ROZdZIAł

2 Cukrzyca

Marco Roi i Michael Brandle

punkty kluCzowe

Zgony związane z cukrzycą stanowią ponad dwie trzecie

cja jest częściowo wyjaśniana przez gorszy proil ryzyka

i częściowo przez mniejszy stopień realizacji zamierzeń

terapeutycznych zgodnych z evidence-based medicine .

Równocześnie, pacjenci z cukrzycą wykazują większe

korzyści niż osoby bez cukrzycy z intensywnego postę-

powania, włączając w to wczesną strategię inwazyjną,

z za st osowaniem antagonistów receptora GP llb/llla

i pierwotnej angioplastyki wieńcowej.

Powiązanie pomiędzy intensywnymi strategiami kontro-

zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, a ich liczba

rośnie wykładniczo wraz z szerzeniem się „epidemii” cu-

krzycy, co jest obserwowane w populacji krajów zachod-

nich.

Cukrzyca jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego jest

równoważna starzeniu się o 15 lat.

Choroba wieńcowa jest częstsza, bardziej zaawansowana

i występuje w młodszym wieku u pacjentów z cukrzy-

cą. Przewlekły stan hiperglikemii, dyslipidemii i insuli-

nooporności jest powiązany z przyspieszeniem procesu

aterogenezy, który charakteryzuje się stanem prozakrze-

powym, stanem nasilonego zapalenia i zaburzeniami

funkcji śródbłonka.

Pacjenci z cukrzycą poddawani zabiegom rewaskulary-

li glikemii a redukcją potencjalnych powikłań cukrzycy

było analizowane w klinicznych badaniach dotyczących

powikłań typu mikroangiopatii, ale nie makroangiopatii.

Niemniej jednak, optymalizacja poziomu glukozy pozo-

staje głównym celem w leczeniu cukrzycy.

Modyikacja dodatkowych czynników ryzyka, w tym kon-

zacji na naczyniach wieńcowych mają gorsze rokowanie

i mniej korzystne wyniki w porównaniu z pacjentami bez

cukrzycy, zarówno w przypadku zabiegów angioplastyki

wieńcowej (PCI, percutaneous coronary interventions ), jak

i operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG,

coronary artery bypass grafting ).

Analiza randomizowanych badań i rejestrów sugeruje,

trola ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu, zaprze-

stanie palenia tytoniu, redukcja masy ciała i aktywność

izyczna, to kluczowy element prewencji sercowo-naczy-

niowej.

Modulacja przemian metabolicznych pod wpływem

tiazolidinedionów została powiązana w badaniach ex

vivo z właściwościami przeciwzapalnymi i przeciwkrze-

pliwymi. Ponadto, rosiglitazon wydaje się zapobiegać

cukrzycy u osób z upośledzoną tolerancją glukozy.

Jednakże, redukcja częstości zdarzeń sercowo-naczy-

niowych związana z tą grupą leków nie została jeszcze

udowodniona.

Ostateczny cel w terapii cukrzycy sprowadza się do le-

że CABG wykazuje przewagę w stosunku do PCI u pa-

cjentów z cukrzycą i chorobą wielonaczyniową. Obecnie

trwają randomizowane badania z udziałem pacjentów

z cukrzycą, które mogą wyjaśnić te kontrowersyjne kwe-

stie.

Pacjenci z cukrzycą z ostrym zespołem wieńcowym bez

uniesienia odcinka ST i zawałem serca z uniesieniem

odcinka ST charakteryzowali się wyższymi wskaźnikami

krótko- i długoterminowej zachorowalności i śmiertel-

ności w odniesieniu do osób bez cukrzycy. Ta obserwa-

czenia choroby przez regenerację masy komórek beta

i/lub poprawy funkcji komórek beta trzustki. Rola ko-

mórek pluripotencjalnych w tym zastosowaniu wymaga

dalszych badań.

Termin cukrzyca deiniuje grupę metabolicznych zaburzeń,

które charakteryzują się zaburzeniami w wydzielaniu lub

działaniu insuliny albo występowaniu obu tych nieprawidło-

wości jednocześnie. W wyniku tych odchyleń występujący

przewlekły stan hiperglikemii może spowodować uszkodze-

nie różnych narządów, w tym oczu, nerek, układu nerwowe-

go i sercowo-naczyniowego. W ostatnich dekadach wzrost

częstości występowania cukrzycy o charakterze epidemii

został zaobserwowany w krajach zachodnich oraz z opóź-

nieniem również w krajach rozwijających się. Choroby ser-

cowo-naczyniowe (CVD, cardiovascular disease ) związane

z cukrzycą obejmują makro- i mikroangiopatie. Rozdział

ten poświęcony jest głównie powikłaniom naczyniowym

o typie makroangiopatii, szczególnie chorobie wieńcowej

(CAD, coronary artery disease ). W sposób marginalny zosta-

nie przedstawiony problem mikroangiopatii, tj. nefropatii,

neuropatii czy retinopatii. Zwiększyło się ryzyko sercowo-

naczyniowe (CV), które stwierdza się u osób z cukrzycą,

co jest w części konsekwencją powiązanych metabolicznych

zaburzeń. Ponadto tłumaczone jest obecnością dodatko-

wych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak

nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia i otyłość centralna. Na

dobór pacjentów

potrzeby rozdziału określenie „cukrzyca” odnosić się będzie

głównie do cukrzycy typu 2, która stanowi 90–95% wszyst-

kich przypadków cukrzycy w krajach zachodnich.

140

Udar mózgu

Choroby sercowo-

-naczyniowe

Nowotwory

Cukrzyca

130

120

Istota problemu CukrzyCy

110

Na całym świecie szacowana częstość występowania cukrzy-

cy łącznie dla wszystkich grup wiekowych w 2000 r. wynosi-

ła 2,8%, a w 2030 r. wynosić będzie 4,4%. 1 W konsekwencji

liczba osób z cukrzycą może podwoić się z 171 mln do 366

mln. W Stanach Zjednoczonych według American Diabetes

Association (ADA) cukrzyca występowała u 20,6 mln ludzi

w 2005 r. (9,6% wszystkich osób powyżej 20 roku życia). 2

W tym samym roku, rozpoznano 1,5 mln nowych przypad-

ków cukrzycy. Co istotne, w przybliżeniu u jednej trzeciej

chorych cukrzyca pozostaje niezdiagnozowana. 2 Uwzględ-

niając płeć, połowę z nich stanowią kobiety. 3 W 2004 r. U.S.

Department of Health and Human Services (USDHHS) osza-

cował, że ok. 40% dorosłych osób w USA w wieku 40–74 lat

lub 41 mln ludzi miało stan przedcukrzycowy, zaburzenia

metabolizmu glukozy predysponujące do jawnej cukrzycy,

chorób serca i udaru mózgu. 3

Cukrzyca stanowiła szóstą główną przyczynę zgonów

w Stanach Zjednoczonych na podstawie sporządzonych

świadectw zgonów w 2002 r. 2 Najprawdopodobniej pozycja

ta jest znacznie niedoszacowana z uwagi na niską świado-

mość znaczenia cukrzycy, ponieważ cukrzyca rzadko jest

raportowana jako przyczyna zgonu. Dorośli z cukrzycą mają

dwu- lub nawet czterokrotnie zwiększony wskaźnik śmier-

telności z przyczyn sercowo-naczyniowych niż osoby bez

cukrzycy. Po uwzględnieniu płci skorygowane ryzyko zgonu

z przyczyn sercowo-naczyniowych u mężczyzn z cukrzycą

jest trzy razy wyższe niż u mężczyzn zdrowych, u kobiet

z cukrzycą ryzyko to jest do sześciu razy wyższe. 4 Podczas

gdy w USA skorygowany o wiek wskaźnik śmiertelności

z powodu innych głównych chorób (np. choroby serca, uda-

ry, nowotwory) pozostawał stabilny przez ostatnie 20 lat,

w tym samym czasie „epidemia” cukrzyca doprowadziła do

30-procentowego wzrostu zgonów związanych z tą chorobą

(ryc. 2-l). 5 Całkowity szacowany koszt związany z leczeniem

cukrzycy w Stanach Zjednoczonych w 2002 wyniósł 132

mld dolarów, w tym 92 mld dolarów na wydatki bezpośred-

nie i 40 mld na koszty pośrednie (np. niepełnosprawność,

strata pracy, przedwczesna śmiertelność). Całkowite koszty

opieki zdrowotnej związane z cukrzycą mogą wzrosnąć do

192 mld dolarów do 2020 r. 6

100

1980 1982 1984 1986 1988 1990

1992

1994

1996

rycina 2-1. Wzrost śmiertelności związanej z cukrzycą (po

uwzględnieniu wieku) w Stanach Zjednoczonych w latach

1980–1996. (Źródło: McKinlay J, Marceau L: US public health and

the 21st century: diabetes mellitus. Lancet 2000;356:757–761).

zy. Chociaż poziom hemoglobiny glikowanej Alc (HbAlc)

w surowicy odzwierciedla średnie stężenie glukozy w suro-

wicy w okresie 2–3 miesięcy poprzedzających, użycie tego

parametru dla rozpoznawania cukrzycy nie jest aktualnie

zalecane. 7 Przed rozwojem cukrzycy najpierw występują

stany upośledzonego metabolizmu glukozy, tzn. niepra-

widłowa glikemia na czczo (IFG), albo upośledzonej tole-

rancji glukozy (IGT) (zob. tab. 2-1). Te dwa metaboliczne

zaburzenia usposabiają do cukrzycy oraz CVD i ostatnio

są określane jako stan przedcukrzycowy. Czynniki ryzyka

związane z zaburzeniami lipidowymi (lub bez tych niepra-

widłowości), które pozostawały w powiązaniu etiologicz-

nym z insulinoopornością, takie jak nieprawidłowy metabo-

lizm glukozy, otyłość, nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia,

zostały określone mianem „zespołu metabolicznego” . Kilka

instytucji naukowych proponowało deinicje zespołu meta-

bolicznego, które różnią się nie tylko w zespole zawartych

kryteriów, ale także w wartościach odcięcia, deiniujących

obecność lub nieobecność indywidualnej części składowej

zespołu (tab. 2-2). Jednakże, zarówno pojęcie, jak i uży-

teczność kliniczna zespołu metabolicznego były ostatnio

krytycznie oceniane 8 .

patofIzjologIa mIażdżyCy w CukrzyCy

kryterIa dIagnostyCzne CukrzyCy,

stanu przedCukrzyCowego

I zespołu metabolICznego

U pacjentów z cukrzycą choroba wieńcowa występuje czę-

ściej, ma cięższy przebieg, jest bardziej zaawansowana i po-

jawia się w młodszym wieku. Kilka zaburzeń metabolicz-

nych, obejmujących przewlekłą hiperglikemię, dyslipidemię

i insulinooporność, zostało powiązanych z przyspieszonym

procesem miażdżycy obserwowanym w przebiegu cukrzy-

cy, co mogłoby tłumaczyć zwiększoną częstość występowa-

nia zdarzeń sercowo-naczyniowych, także spontanicznych,

i konieczności przeprowadzania zabiegów rewaskularyza-

cyjnych (ryc. 2-2). 9 Oprócz zaburzeń metabolicznych cu-

Kryteria diagnostyczne cukrzycy rekomendowane przez

ADA przedstawia tabela 2-1. W przypadku braku jedno-

znacznej hiperglikemii jedno z tych kryteriów musi zostać

potwierdzone w kolejnym dniu w celu postawienia diagno-

2. Cukrzyca 27

tabela 2-1. Kryteria diagnostyczne dla rozpoznania

cukrzycy, nieprawidłowej glikemii na czczo i upośledzonej

tolerancji glukozy według AdA (American diabetes

Association)

żące u podstaw zapoczątkowania i progresji procesu miaż-

dżycowego pozostają ostatecznie niezdeiniowane.

Insulinooporność

Cukrzyca

Objawy cukrzycy (np. poliuria, polidypsia, niewyjaśniona utrata

masy ciała) i przypadkowe oznaczenie glukozy ≥ 200 mg/dL

(11,1 mmol/L)

LUB

Stężenie glukozy na czczo ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)

LUB

Stężenie glukozy ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) po 2 godzinach w te-

ście obciążenia glukozą (OGTT)

Upośledzona tolerancja glukozy (IGT)

Stężenie glukozy ≥ 140 mg/dL (7,8 mmol/L), ale < 200 mg/dL

(11,1 mmol/L) po 2 godzinach w teście obciążenia glukozą (OGTT)

Nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG)

definicja z 2001 r.: Stężenie glukozy na czczo ≥ 110 mg/dL

(6,1 mmol/L), ale < 126 mg/dL (7 mmol/L)

definicja z 2004 r.: Stężenie glukozy na czczo ≥ 100 mg/dL

(5,6 mmol/L), ale < 126 mg/dL (7 mmol/L)

Razem z dyslipidemią, nadciśnieniem i otyłością insulino-

oporność jest główną cechą zespołu metabolicznego. Po-

nadto jest to pierwsze mierzalne zaburzenie metaboliczne

u osób, u których później rozwinie się cukrzyca typu 2.

Insulinooporność opisuje zmniejszoną wrażliwość tkanek

na działanie insuliny, w tym wychwyt glukozy przez tkan-

kę mięśniową i tłuszczową oraz podwyższone wątrobowe

wytwarzanie glukozy. W konsekwencji, wyższe stężenia

insuliny są potrzebne by pobudzić obwodowy wychwyt

glukozy i supresję wątrobowej produkcji glukozy u pacjen-

tów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z sytuacją, która ma

miejsce u osób bez cukrzycy. Rozpatrując zjawisko na po-

ziomie biologicznym, insulinooporność została powiązana

z nasilonymi procesami prozakrzepowymi, prozapalnymi

i zaburzeniami funkcji śródbłonka. 10 U osób z insulinoopor-

nością wazodylatacja zależna od śródbłonka jest zmniejszo-

na, a stopień dysfunkcji koreluje ze stopniem insulinoopor-

ności. Nieprawidłowa wazodylatacja zależna od śródbłonka

w przypadku insulinooporności może być wyjaśniona przez

zmiany w śródkomórkowym sygnalizowaniu zmniejszają-

cym produkcję tlenku azotu (NO). Insulinooporność jest

związana także z podwyższeniem stężenia wolnych kwasów

tłuszczowych, które mogą przyczynić się do zmniejszonej

Źródło: Diagnosis and classiication of diabetes mellitus, Diabetes Care

2006;29(Suppl 1):S43–S48, Copyright American Diabetes Association.

krzyca zmienia funkcję wielu linii komórki, zawierających

komórki endotelialne, komórki mięśni gładkich i płytek

krwi. Pomimo opisów kilku właściwości charakteryzujących

proces miażdżycowy w cukrzycy, dokładne mechanizmy le-

tabela 2-2. deinicja zespołu metabolicznego

wHo (1999)

nCep atp III (2001)

Idf (2004)

Igt lub cukrzyca i/lub insu-

linooporność* plus co naj-

mniej 2 spośród poniższych

czynników:

Co najmniej 3 spośród poniż-

szych 5 czynników:

otyłość brzuszna (specyfika et-

niczna) plus co najmniej 2 spo-

śród poniższych czynników:

Stężenie glukozy na czczo

–

≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L)**

≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) lub wcze-

śniej rozpoznana cukrzyca

Ciśnienie tętnicze

≥ 140/90 mm Hg

≥ 130/≥ 85 mm Hg

≥ 130 lub ≥ 85 mm Hg lub leczenie

uprzednio zdiagnozowanego

nadciśnienia tętniczego

Triglicerydy

≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L)

≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) lub ukie-

runkowana terapia

Cholesterol HdL

i/lub

Mężczyźni: < 35 mg/dL

(0,9 mmol/L);

Kobiety: < 39 mg/dL (1,0 mmol/L)

Mężczyźni: < 40 mg/dL

(1,03 mmol/L);

Kobiety: < 50 mg/dL (1,29 mmol/L)

Mężczyźni: < 40 mg/dL (1,03 mmol/L)

Kobiety: < 50 mg/dL (1,29 mmol/L)

Otyłość

Mężczyźni: wskaźnik talia–biodra

> 0,90;

Kobiety: wskaźnik talia–biodra

> 0,85 i/lub BMI > 30 kg/m 2

Mężczyźni: obwód talii > 102 cm;

Europid*** Mężczyźni: obwód talii

≥ 94 cm;

Europid*** Kobiety: obwód talii ≥ 80

Kobiety: obwód talii > 88 cm

Mikroalbuminuria

≥ 20 µg/min lub wskaźnik albu-

mina–kreatynina ≥ 30 mg/g

–

BMI – wskaźnik masy ciała; HDL – lipoproteiny wysokiej gęstości; IDF – Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna; IGT – upośledzona tolerancja glukozy; NCEP ATP

III – III Raport z Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej; WHO – Światowa Organizacja Zdrowia.

* Insulinooporność resistance: insulinowrażliwość mierzona w warunkach hiperinsulinemii i normoglikemii, absorbcja glukozy poniżej najniższego kwartyla dla badanej

populacji.

** Według deinicji ADA (American Diabetes Association) z 2001 r. rozpoznanie nieprawidłowej glikemii na czczo można postawić, gdy stężenie glukozy na czczo wynosi

> 110 mg/dL (6,1 mmol/L). Kryteria te zostały zmodyikowane w 2004 r. i nieprawidłową glikemię na czczo można rozpoznać, gdy stężenie glukozy na czczo wynosi

≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L).

*** Różnice w zależności od grupy etnicznej są opisane w tekście zasadniczym.

Źródło: Alberti KG, Zimmet P, Shaw J: Metabolic syndrome: A new world-wide deinition, A Consensus Statement from the International Diabetes Federation, Diabet Med

2006;23:469–480.

dobór pacjentów

Stan zapalny

hsCRP ൹ , IL-6 ൹ , VCAM-1 ൹ , ICAM-1 ൹ , selektyna P ൹ ,

SCD40L ൹ , TNF- α ൹ , TSP-1 ൹

Stan prozakrzepowy

Receptory GP lIb/IlIa ൹ ,

Czynnik płytkowy 4 ൹ ,

Fibrynogen ൹ , TF ൹ , vWF ൹ ,

PA1-1 ൹ ,

Białko C ൹ , AT III ൻ

rycina 2-2. Patoizjologia choroby

wieńcowej związanej z cukrzycą. AGE –

końcowych produktów zaawansowanej

glikacji; AT – antytrombina; GP – gliko-

proteina; hsCRP – białko C-reaktywne

oznaczone metodą wysokoczułą;

ICAM-1 – cząsteczki adhezji między-

komórkowej-1; IL-6 – interleukina 6;

NO – tlenek azotu, PAI-1 – inhibitor dla

aktywatora plazminogen-1; PPAR-γ –

receptor dla proliferatora peroksysomów

γ; RAGE – receptor dla AGE; SCd40L

– rozpuszczalna forma ligandu Cd40;

TF – czynnik tkankowy; TNF-α – czynnik

martwicy nowotworu α; TSP-1 – trom-

bospondyna-1; VCAM-1 – naczyniowe

cząsteczki adhezji-1; vWF – czynnik von

Willebranda. (Źródło: Roi M, Topol EJ:

Percutaneous coronary intervention in

diabetic patients with non-ST-segment

elevation acute coronary syndromes.

Eur Heart J 2004;25:190–198).

Dysfunkcja ródbłonka

Hiperglikemia

Wolne kwasy tłuszczowe

Insulinooporno

RAGE/AGE ൹

Dyslipidemia

Biodost pno NO ൻ

Stres oksydacyjny

Choroba wie cowa

zwi zana z cukrzyc

Restenoza

Hiperinsulinemia,

RAGE/AGE ൹ ,

modulacja PPAR- γ ,

TSP-1 ൹

Współtowarzysz ce czynniki

Niewydolno nerek

Otyło

Choroba naczy obwodowych

Zaawansowanie mia dzycy

Rozsiane zmiany mia d ycowe

Choroba wielonaczyniowa

Negatywny remodeling

Niestabilno blaszki

Komórki progenitorowe ródbłonka ൻ

działalności syntazy NO i zmniejszonej produkcji NO w sta-

nie insulinooporności. 11 Odnośnie do klinicznych implika-

cji, insulinooporność została powiązana ze zwiększeniem

ryzyka sercowo-naczyniowego. Ostatnio, nawet u pacjentów

bez cukrzycy, wysokie stężenie insuliny w surowicy na czczo

okazał się niezależnym czynnikiem ryzyka śmiertelności

w obserwacji długotrwałej u osób z zawałem mięśnia ser-

cowego (MI) i czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności

serca u osób starszych bez rozpoznawanej wcześniej cho-

roby serca. 12,13

może też być spowodowana przez zwiększoną produkcję

czynników wazokonstrykcyjnych, szczególnie endoteliny-1.

Pomimo obserwacji podwyższonych stężeń endoteliny-1,

angiotensyny II i nieprawidłowej aktywności nerwowego

układu współczulnego, mechanizmy dysfunkcji komórek

mięśni gładkich naczyń i nadciśnienia tętniczego w cukrzy-

cy pozostają nadal nieznane.

Tworzenie AGE jest konsekwencją utleniania grup ami-

nowych przez glukozę. Dodatkowe procesy wywołane przez

podwyższoną produkcję AGE obejmują proliferację komó-

rek podśródbłonkowych i ekspresję macierzy, uwolnienie

cytokin, aktywację makrofagów i ekspresję czynników ad-

hezji. 14 Chociaż leżące u ich podłoża mechanizmy pozo-

stają nadal niezrozumiane, uważa się, że stres oksydacyjny

w wyniku przewlekłej hiperglikemii odgrywa ważną rolę

w etiologii powikłań cukrzycowych. Hiperglikemia może

wywołać produkcję reaktywnych cząsteczek tlenu w mito-

chondriach, zarówno bezpośrednio przez metabolizm glu-

kozy i autoutlenianie, jak i pośrednio przez tworzenie AGE

i łączenie się z receptorami dla AGE.

dysfunkcja śródbłonka

Patologia naczyniowa na tle cukrzycy jest wynikiem dys-

funkcji śródbłonka, biologicznej nieprawidłowości związa-

nej z hiperglikemią, zwiększeniem produkcji wolnych kwa-

sów tłuszczowych, zmniejszoną biodostępnością NO pocho-

dzącego ze śródbłonka, tworzeniem końcowych produktów

zaawansowanej glikacji (AGE, advanced glycation end pro-

ducts ), zmienionymi lipoproteinami, nadciśnieniem tętni-

czym i insulinoopornością. 11 Zmniejszona biodostępność

NO pochodzącego ze śródbłonka, z następową upośledzoną

wazodylatacją zależną od śródbłonka, została stwierdzona

u osób z cukrzycą nawet przed rozwojem wykrywalnych

zmian miażdżycowych. NO jest potencjalnym wazodylata-

torem i kluczowym elementem zależnych od śródbłonka

mechanizmów kontroli relaksacji naczyń. W dodatku ha-

muje to aktywację płytek krwi, ogranicza proces zapalny

przez hamowanie adhezji leukocytów do śródbłonka i ich

migracji przez ściany naczynia, a także zmniejsza namna-

żanie i migrację komórek mięśni gładkich naczyń. Oznacza

to, że prawidłowy metabolizm NO w ścianie naczynia ma

ochronny wpływ poprzez spowolnienie procesu miażdżycy.

Upośledzona wazodylatacja stwierdzana u osób z cukrzycą

stan prozakrzepowy

Obserwacja, że u pacjentów z cukrzycą występuje stan

prozakrzepowy, jest oparta na zwiększonym ryzyku zda-

rzeń zakrzepowych i nieprawidłowościach laboratoryjnych.

W badaniach koronarograicznych wykonywanych u pacjen-

tów z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS, acute coronary

syndromes ) stwierdza się częstsze występowanie owrzodzeń

płytki miażdżycowej i skrzeplin wewnątrz tętnic wieńco-

wych u pacjentów z cukrzycą. Podobnie, obecność skrze-

plin była częstsza w próbkach z aterektomu uzyskanych od

pacjentów z cukrzycą niż w tych od chorych bez cukrzy-

c y. 15 U osób z cukrzycą występuje zwiększona aktywacja

i agregacja płytek krwi w odpowiedzi na stres oksydacyjny

2. Cukrzyca 29

i działanie agonistów płytek. 16 Ponadto została zaobserwo-

wana zwiększona ekspresja receptora glikoproteinowego

GP Ib na powierzchni płytek mediowana przez czynnik

von Willebranda, a także zwiększona ekspresja receptora

glikoproteinowego GP IIb/IIIa pośredniczącego w ukła-

dzie płytki-włóknik. Oprócz tego została udokumentowana

zmniejszona produkcja przez śródbłonek prostacyklin i NO

o właściwościach antyagregacyjnych oraz odnotowane pod-

wyższone poziomy czynników prozakrzepowych, takich jak

ibrynogen, czynnik tkankowy, czynnik von Willebranda,

czynnik płykowy 4 i czynnik VII, a także obniżone stę-

żenia endogennych antykoagulantów, takich jak białko C

i antytrombina III (zob. ryc. 2-2). 17 Poza tym podwyższone

poziomy inhibitora dla aktywatora plazminogen-1 (PAI-1,

plasminogen activator inhibitor-1 ) mogą osłabić proces i-

brynolizy mediowany przez endogenny tkankowy aktywa-

tor plazminogenu. 18 Ostatecznie cukrzycę charakteryzuje

zwiększona aktywacja płytek krwi, zmniejszona endogenna

inhibicja aktywności płytek i zwiększona gotowość proko-

agulacyjna krwi, przy jednoczesnym upośledzeniu endogen-

nego układu ibrynolizy. Badania ex vivo udokumentowały

u pacjentów z cukrzycą powiązanie pomiędzy poziomem

glukozy w surowicy krwi a obecnością skrzepliny zależnej

od płytek, jak również redukcję stanu prozakrzepowego po

uzyskaniu lepszej kontroli glikemii.

w lipidy i wyraźnie zaznaczonej przez makrofagi iniltracji

w porównaniu z próbkami uzyskanymi od osób bez cukrzy-

c y. 15 Receptor dla AGE (RAGE) może odgrywać ważną rolę

w procesach zapalnych i aktywacji śródbłonka naczynio-

wego, najprawdopodobniej przyspieszając procesy rozwoju

miażdżycy w tętnicach wieńcowych, zwłaszcza u pacjen-

tów z cukrzycą. Ostatnio udowodniono, że CRP, kluczowa

cytokina prozapalna u pacjentów z miażdżycą, stymuluje

RAGE w komórkach śródbłonka. W cukrzycy obserwacje

te potwierdzają związki między zapaleniem, dysfunkcją

śródbłonka i aterotrombozy oraz nasileniem restenozy, co

zostanie szczegółowo przedstawione dalej.

niestabilność blaszki i upośledzony proces gojenia się

Oprócz promowania procesów miażdżycowych cukrzyca

sprzyja niestabilności blaszki miażdżycowej. 21 Wykazano,

że w zmianach miażdżycowych u pacjentów z cukrzycą

występuje mniej komórek mięśni gładkich naczyń w po-

równaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Jako źródło ko-

lagenu komórki mięśni gładkich naczyń wzmacniają blaszkę

miażdżycową, zmniejszając prawdopodobieństwo jej pęk-

nięcia i wytworzenia skrzepu. W dodatku komórki śródbłon-

ka w przypadku cukrzycy mogą produkować nadmierną ilość

cytokin, które zmniejszają syntezę de novo kolagenu przez ko-

mórki mięśni gładkich naczyń. W końcu, cukrzyca wzmaga

produkcję metaloproteinaz macierzy, które prowadzą do roz-

padu kolagenu, potencjalnie zmniejszając mechaniczną stabil-

ność włóknistej czapeczki blaszki miażdżycowej. Ostatecznie,

cukrzyca zmienia funkcję mięśni gładkich naczyń w sposób,

który promuje uszkodzenia oraz niestabilność blaszki miażdży-

cowej i występowanie niekorzystnych zdarzeń klinicznych. 21

Wykazano, że pacjenci z cukrzycą mają większą obję-

tość blaszek bogatych w lipidy, które wydają się bardziej

skłonne do pękania. 15 Ponadto ostatnie obserwacje suge-

rują, że u pacjentów z cukrzycą ludzkie komórki proge-

nitorowe śródbłonka są ważnymi regulatorami gojenia się

ściany naczynia, wykazują upośledzoną proliferację, adhezję

i przyłączanie do struktur naczyniowych. 22 Oprócz opisywa-

nych zaburzeń liczba komórek progenitorowych śródbłonka

w hodowlach komórkowych uzyskanych od pacjentów z cu-

krzycą była zredukowana w porównaniu z grupą kontrolną

dopasowaną pod względem wieku i płci, a zmniejszenie tej

liczby było odwrotnie proporcjonalne do poziomu HbA1c. 23

Udokumentowano, że poziom komórek progenitorowych

śródbłonka był szczególnie niski u pacjentów z cukrzycą

i chorobą naczyń obwodowych (PAD, peripheral arterial dise-

ase ). Wysunięto hipotezę, że uszczuplenie tej linii komórko-

wej może być wynikiem ich udziału w patogenezie powikłań

cukrzycowych naczyń obwodowych. 24

stan zapalny

Stan zapalny jest opowiedzialny nie tylko za ostre incydenty

sercowo-naczyniowe, ale też za zapoczątkowanie i progresję

miażdżycy. Kilka czynników ryzyka sercowo-naczyniowe-

go, w tym cukrzyca, może wywołać stan zapalny. Chociaż

krwinki białe są zwykle uznawane za główne mediatory

zapalenia, to jednak w ostatnim czasie udowodniono klu-

czową rolę płytek w procesie zapalnym. Interakcja pomię-

dzy cukrzycą a zapaleniem wydaje się mieć kompleksowy

charakter. 19 Mimo że metaboliczne zaburzenia związane

z cukrzycą mogą powodować stan zapalny, to odwrot-

na relacja też może być prawdziwa. Odpowiednio, białko

C-reaktywne (CRP) zostało uznane za niezależny predy-

kator rozwoju cukrzycy typu 2. 20 Podwyższone poziomy

parametrów zapalnych w cukrzycy, jak również w kontek-

ście insulinooporności, nawet w przypadku braku jawnej

cukrzycy, obejmują białko C-reaktywne oznaczone metodą

wysokoczułą (hsCRP), interleukinę-6 (IL-6), czynnik mar-

twicy nowotworu α (TNF-α, tumor necrosis factor-α ) i krą-

żącą (rozpuszczalna) formę ligandu CD40 (sCD40L) (zob.

ryc. 2-2). Dodatkowo została zaobserwowana zwiększona

ekspresja cząsteczek przylegania, takich jak śródbłonkowa

selektyna E, naczyniowe cząsteczki adhezji-1 (VCAM-1, va-

scular cell adhesion molecule-1 ) i cząsteczki adhezji między-

komórkowej-1 (ICAM-1, i ntracellular adhesion molecule-1 ).

Morfologiczny substrat zwiększonej aktywności zapalnej

naczyń może być wykazany przez analizę próbek z tętnic

wieńcowych uzyskanych z aterektomu od pacjentów z ACS:

tkanka pochodząca od pacjentów z cukrzycą charaktery-

zuje się większą objętością jądra miażdżycowego bogatego

CHoroby układu serCowo-naCzynIowego

a CukrzyCa

Choroby serca i udar mózgu odpowiadają za ponad dwie

trzecie przyczyn wszystkich zgonów u pacjentów z cukrzycą. 2

Ostatnie badania populacyjne wykazały, że cukrzyca jako czyn-

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: