17_glikozydy_nasercowe.pdf

GLIKOZYDY NASERCOWE

Budowa glikozydów nasercowych:

§ glikozydy nasercowe są substancjami pochodzenia roślinnego o wybitnym działaniu farmakologicznym –

wspólną cechą tych związków jest bezpośrednie działanie na mięsień sercowy

§ substancje te zaliczane są do wykazu A – substancji bardzo silnie działających, dlatego ich stosowanie może

odbywać się jedynie pod kontrolą lekarza

§ pod względem chemicznym należą one do steroidów – glikozydy te są połączeniami części aglikonowej o

charakterze steroidowym z różnymi cukrami

§ aglikony glikozydów nasercowych, zwane geninami mają układ dimetylosteranu (układ steranu zawierający

dwie grupy metylowe w pozycji C10 i C13

§ do części steroidowej w pozycji 17 przyłączony jest nienasycony pierścień laktonowy 5- lub 6-członowy – w

zależności od budowy pierścieniach laktonowego wyróżnia się dwa układy glikozydów

CH 3

kardenolidy

zawierają pięcioczłonowy, pojedynczo nienasycony

pierścień laktonowy butenolidowy

bufadienolidy

zawierają sześcioczłonowy podwójnie nienasycony

pierścień laktonowy kumalinowy

§ do elementów stałych w cząsteczce glikozydu zalicza się:

ü grupę alkoholową przy C3 przez którą aglikon łączy się z częścią cukrową

ü grupa hydroksylowa przy C14

§ część cukrową tworzą różne cukry: glukoza, ramnoza, a także deoksycukry – jeżeli w cząsteczce glikozydu

obok deoksycukrów występuje glukoza to zawsze jest ona na końcu łańcucha

Wpływ budowy glikozydu na jego działanie farmakologiczne

§ układ przestrzenny pierścieni części steroidowej ma istotne znaczenie aktywności biologicznej - konfiguracja

jest następująca: pierścień A – B mając układ cis , B i C – trans, C i D – cis; jeżeli układ pierścieni A i B jest trans

wówczas związek nie będzie wykazywał wpływu na serce

§ istotne znaczenie dla działania biologicznego ma obecność nienasyconego pierścienia laktonowego w

położeniu 17β i obecność wolnej grupy hydroksylowej przy C14: allozwiązki z pierścieniem laktonowym w

położeniu 17α mają bardzo słabe działanie kardiotoniczne

§ uwodornienie pierścienia laktonowego, podobnie jak eteryfikacja lub eliminowanie grupy hydroksylowej przy

C14, powoduje utratę aktywności

§ glikozydy kardenolidowe z grupą aldehydową przy C10 np. glikozydy z rodzaju Strophantus i Convallaria , w

roztworach wodnych i w obecności tlenu ulegają utlenieniu – w wyniku reakcji powstają kwasy C19

karboksylowe o małej aktywności kardiotonicznej

Grupa digitoksygeniny:

R 2

CH 3

R 1

digitoksygenina: R 1 , R 2 = H, gitoksygenina: R 1 =OH, R 2 = H, digoksygenina: R 1 = H, R 2 = OH,

diginatygenina: R 1 , R 2 = OH

Grupa strofantydyny i strofandynolu:

CH 3

R 1

CH 3

R 2

CH 2

strofantydyna (5-hydroksy-19-oksodigitoksygenina)

strofandynol R 1 = R 2 = H, uabagenina R 1 = R 2 = OH

CH 3

adonitoksygenina (ziele miłka wiosennego – Adonidis vernalis herba)

Grupa peryplogeniny:

CH 3

peryplogenina: R = H, bipindogenina R = OH

Grupa bufadienolidów:

CH 3

OCOCH 3

scylarenina: R = CH 3

scyliglaukozydyna R = CHO

scylirozydyna

Deoksycukry wchodzące w skład glikozydów nasercowych:

H 3

CH 3

H 3

OCH 3

L-ramnoza

D-fukoza

D-digitoksoza

D-cynaroza

H 3

OCOCH 3

3-acetylo-D-digitoksoza

Właściwości fizykochemiczne glikozydów nasercowych:

§ są to substancje krystaliczne o gorzkim smaku

§ rozpuszczalne w wodzie (rozpuszczalność rośnie w miarę zwiększania liczb cukrowych w cząsteczce

glikozydu), niższych alkoholach, chloroformie oraz octanie etylu – nierozpuszczalne są natomiast w eterze

§ aglikony trudno rozpuszczają się w wodzie, dobrze w alkoholu, chloroformie

§ są to związki wrażliwe na hydrolizę kwasową, enzymatyczną oraz alkaliczną – za pomocą odpowiednio

dobranych czynników hydrolizujących można otrzymać z bardziej złożonych glikozydów glikozydy pośrednie

o mniejszej liczbie cząsteczek cukru, aż do całkowitej hydrolizy (hydroliza częściowa przy użyciu słabych

kwasów i zasad)

ü w wyniku hydrolizy kwasowej dochodzi do odszczepienia całego łańcucha cukrowego i

otrzymania wolnych węglowodanów i geniny (pękanie wiązania glikozydowego przy C3)

ü hydroliza enzymatyczna uwalnia jedynie terminalny cukier znajdujący się na końcu łańcucha

cukrowego

ü w wyniku hydrolizy alkalicznej dochodzi do otwarcia pierścienia laktonowego – prowadzi to do

całkowitej destrukcji glikozyd lub jego izomeryzację do nieczynnego biologicznie 14,21-

epoksykardenolidu

§ dają reakcje barwne z wieloma odczynnikami:

ü reakcje dla układu stera nowego:

§ ze stężonymi kwasami mineralnymi w środowisku bezwodnym (lodowaty kwas octowy)

– dochodzi do odwodnienia układu, wytwarzają się podwójne wiązania, zmienia się

fluorescencja steranu i powstaje jasnożółte, fioletowe lub bordowe zabarwienie w

zależności od użytego kwasu

§ z odczynnikiem Liebermana-Burkharda (czerwono-fioletowe lub czerwono-brunatne

zabarwienie)

ü reakcje dla ugrupowania laktonowego:

§ z kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym w obecności KOH – reakcja Kellera-Kilianiego

ü dla dezoksycukrów:

§ z ksanthydrolem w środowisku kwaśnym – powstają barwne połączenia

Rozpowszechnienie glikozydów nasercowych w świecie roślinnym:

§ glikozydy nasercowe występują zarówno w gatunkach zaliczanych do kwasy jedno-, jak i dwuliściennych

§ występują w 11 rodzinach botanicznych m.in. w:

ü Apocynaceae – toinowate

ü Cruciferae – krzyżowe

ü Liliaceae – liliowate

ü Scrophulariaceae – trędownikowate

ü Ranunculaceae – jaskrowate

§ w świecie zwierzęcym występują w ropuchach z rodzaju Buffo , w salamandrach oraz niektórych owadach

(karaluchy, stonogi)

Działanie farmakologiczne glikozydów nasercowych:

§ aktywność kardenolidów warunkuje struktura geniny (nośnikiem aktywności są aglikony) – obecność

składnika cukrowego jedynie pogłębia to działanie

§ wszystkie glikozydy, niezależnie od budowy i surowca, z którego są pozyskiwane, mają podobne właściwości

farmakologiczne:

ü wywierają efekt inotropowy dodatni (zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego)

ü wykazują również efekt chronotropowy ujemny (przedłużają fazę diastoliczną, spoczynkową

między skurczami)

§ daje to zwiększenie objętości wyrzutowej serca i zwolnienie tętna – serce pompuje

wolniej, ale wydatniej

§ dzięki przedłużaniu spoczynku zwiększa się dopływ krwi z układu żylnego, co powoduje

spadek ciśnienia żylnego, lepsze ukrwienie narządów miąższowych, zwiększoną filtrację

nerek, wzrost diurezy, a więc jednocześnie zmniejszenie obrzęków

ü wywierają efekt tonotropowy dodatni (wzrost napięcia mięśni sercowych)

ü efekt dromotropowy ujemny (spadek przewodnictwa)

§ w dawkach toksycznych glikozydy kardenolidowe porażają mięsień sercowy, dochodzi do zatrzymania

mięśnia sercowego w stanie skurczu, co prowadzi do śmierci

§ pośrednio pobudzają pracę mięśnia sercowego, dlatego stosowane są w niewydolności mięśnia sercowego

oraz w obrzękach

§ podawane są doustnie oraz dosercowo

§ mechanizm działania glikozydów nasercowych:

ü hamują aktywność ATP-azy sodowo-potasowej - dochodzi do zaburzeń w przepływie Na+, K+ (K+

na zewnątrz, a Na+ płynie do wewnątrz)

ü następuje również wzrost stężenia Ca 2+ - wapń aktywuje aktynę i miozynę, dzięki czemu dochodzi

do skurczu serca

ü następuje wzrost inotropizmu (+) i zmniejszanie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen

§ mechanizm działania glikozydów nasercowych jest bardzo podobny, różnice aktywności poszczególnych

związków związane są z:

ü różną szybkością działania

ü stopniem wchłanialności glikozydu w przewodzie pokarmowym

ü zdolnością wiązania z albuminami surowicy krwi

ü szybkością wydalania z organizmu

ü stopniem kumulacji

§ kumulacja glikozydów nasercowych w organizmie związana jest z łączeniem się kardenolidów z albuminami

osocza w bardziej lub mniej trwały, pośredni lub bezpośredni sposób – najsilniej i najszybciej działają te, które

się nie kumulują, najdłużej zaś te, które ulegają kumulacji

§ glikozydy nasercowe stosowane są jako leki nasercowe i tonizujące mięsień sercowy (Remedia cardiaca et

cardiotonica)

§ są to leki silnie i bardzo silnie działające (wykaz A i B)

§ w lecznictwie stosowane są wyizolowane glikozydy z surowców roślinnych oraz preparaty galenowe i nalewki

§ jednostka biologiczna – najmniejsza ilość badanego surowca lub preparatu z mg, która w przeliczeniu na 1kg

ciała zwierzęcia, w określonych warunkach eksperymentalnych, powoduje zatrzymanie akcji serca w stanie

skurczu – oznaczenie przeprowadza się w jednostka gołębich lub kocich (np. 12,5 jednostek gołębi oznacza, że

1g związku uśmierci 12,5kg gołębia)

R 2

CH 3

R 1

H 3

OR 4

CH 3

OR 3

purpureaglikozyd A

purpureaglikozyd B

lanatozyd A

lanatozyd B

lanatozyd C

R 1 = R 2 = R 3 = H, R 4 = β-glukoza

R 1 = OH, R 2 = R 3 = H, R 4 = β-glukoza

R 1 = R 2 = H, R 3 = COCH 3 , R 4 = β-glukoza

R 1 = OH, R 2 = H, R 3 = COCH 3 , R 4 = β-glukoza

R 1 = H, R 2 = OH, R 3 = COCH 3 , R 4 = β-glukoza

! Surowiec: Digitalis purpureae folium – liść naparstnicy purpurowej

Gat. Digitalis purpurea – naparstnica purpurowa

Rodz. Scrophulariaceae – trędownikowate

§ surowce farmaceutycznych są liście naparstnicy purpurowej, suszone natychmiast po zbiorze – do

preparatów i do receptury używa się liści mianowanych – Folium Digitalis purpureae titratum

§ surowiec w naturze występuje bardzo rzadko, surowiec pochodzi wyłącznie z upraw

§ naparstnica purpurowa jest rośliną chronioną, dwuletnią, rosnącą na stanowiskach leśnych

§ w pierwszym roku wytwarza rozetę przyziemnych liści, w drugim pęd kwiatonośny; kwiaty

dzwonkowate, jasnopurpurowe, kielich pięciodziałowy, 4 pręciki dwusilne

§ owocem jest torebka, liście podłużnie jajowate, bezogonkowe lub z rynienkowatym ogonkiem; nasada

zaokrąglona, brzeg ząbkowany, szczyt zaostrzony

§ Cechy diagnostyczne:

ü aparaty szparkowe typu Ranunculaceae

ü brak szczawianu wapniowego

§ Skład chemiczny:

ü glikozydy kardenolidowe (0,25-0,45%)

§ kardenolidy pierwotne = purpureaglikozydy zbudowane z geniny oraz trzech cząsteczek

digitoksozy oraz cząsteczki glukozy jako cukru terminalnego

· purpureaglikozyd A - digitoksygenina

· purpureaglikozyd B - gitoksygenina

§ kardenolidy wtórne – digitoksyna (główny kardenolid)

ü pochodne pregnanu – brak działania (dionina)

ü saponiny steroidowe pochodne spirostanu – digitonina

ü flawonoidy – pochodne apigeniny i luteoliny

ü garbniki

ü cukry

§ Wykorzystanie:

ü surowiec wykorzystywany jest do otrzymywania glikozydów nasercowych, bardzo dobrze się

wchłania i kumuluje

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: