Posocznica - epidemiologia, rozpoznawanie i leczenie.doc

POSOCZNICA - EPIDEMIOLOGIA, ROZPOZNAWANIE I LECZENIE

Dr n. med. Marek Migdał
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii IPCZD Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Szreter

Streszczenie

Posocznica pozostaje istotnym problemem u dzieci, nadal obarczonym wysoką śmiertelnością. W artykule omówiono znaczenie kliniczne zespołu uogólnionej reakcji zapalnej, posocznicy, ciężkiej posocznicy i wstrząs septyczny. Szczegółowo omówiono ich epidemiologię, podział, patofizjologię i współczesne możliwości lecznicze.

Abstract

Sepsis remains a major clinical problem in children, with a high mortality rate. This paper reviews clinical importance of Systemic Inflammatory Response Syndrome, sepsis, severe sepsis and septic shock. Epidemiology, definitions, pathopysiology and current treatment of sepsis are reviewed.

Wstęp

Posocznica a szczególnie jej ciężka postać pozostaje nadal jednym z najważniejszych problemów klinicznych. Dane szacunkowe dotyczące Stanów Zjednoczonych (1) mówią o 750 000 przypadkach ciężkiej posocznicy w roku 1995 (w przeliczeniu na populację mieszkańców odpowiada to 3 przypadkom na 1000 mieszkańców), w 215 000 (28,6%) zakończonych zgonem. Zwiększająca się inwazyjność procedur medycznych, rosnąca ilość pacjentów z obniżoną odpornością, zwiększające się zużycie antybiotyków o szerokim spektrum oraz starzenie się społeczeństw są głównymi przyczynami rosnącej ilości posocznic - szacunkowo o 1,5% rocznie. Oprócz aspektów medycznych podkreślane jest znaczenie ekonomiczne leczenia ciężkich posocznic - koszty leczenia tylko w roku 1995 w Stanach Zjednoczonych oszacowano na 16,7 miliarda dolarów. Wszystko to powoduje zwiększone zainteresowanie badaniami nad występowaniem posocznic, ich patofizjologią oraz nowymi sposobami leczenia. W Polsce w roku 2002 powołano Polską Grupę Roboczą ds. Sepsy pod przewodnictwem prof. Andrzeja Kublera. Jednym z głównych celów tej grupy jest oszacowanie częstości występowania posocznic oraz skuteczności ich leczenia w oddziałach intensywnej terapii w Polsce. Wcześniej, w roku 2000, rekomendacje dotyczące leczenia posocznic bakteryjnych u noworodków opublikowały Polskie Towarzystwo Medycyny Perinatalnej i Polskie Towarzystwo Neonatologiczne (2).

Definicje

W ostatnich latach w sposób istotny zmieniono zasady rozpoznawania posocznic. Posocznicą do niedawna nazywano zagrażającą życiu bakteryjną infekcję przestrzeni wewnątrznaczyniowej, której mogły towarzyszyć ogniska wtórne (3). Istotnym elementem rozpoznawania posocznicy oprócz oceny stanu ogólnego były badania laboratoryjne oraz posiewy krwi. Podejście takie powodowało, że często stwierdzenie obecności bakterii w krwi krążącej czyli bakteriemia było równoznaczne z rozpoznaniem posocznicy.
Bone i wsp. w roku 1989 pokazali, że tylko w 45% klinicznie potwierdzonych przypadkach zespołu septycznego uzyskano dodatnie posiewy z krwi, natomiast w tej grupie aż w 64% przypadkach obserwowano objawy wstrząsu i w 25% rozpoznano zespół zaburzeń oddychania typu dorosłych (ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome) (4). W roku 1992 dwa amerykańskie towarzystwa: American College of Chest Physicians i Society of Critical Care Medicine zaproponowały nowe definicje dla posocznicy i wstrząsu septycznego oparte na ocenie zespołu objawów powstających jako uogólniona odpowiedź immunologiczna organizmu na zakażenie lub inne czynniki np. uraz, oparzenia (5). Podkreślono istniejącą sekwencję rozwoju objawów klinicznych: zespół uogólnionej reakcji zapalnej, posocznica, ciężka posocznica, wstrząs septyczny oraz zespół dysfunkcji wielonarządowej. Poniżej przedstawiono szczegółowe definicje, parametry dla dzieci podano wg FiserŐa (6):

·         Zespół uogólnionej reakcji zapalnej
(SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome)
(rozpoznawany bez względu na przyczynę wywołującą ,jeżeli stwierdza się obecność co najmniej 2 objawów):

o        temperatura ciała >38,0 C lub <36,0 C

o        tachykardia:
młodzież, dorośli - częstość akcji serca >90/min
dzieci - częstość akcji serca >150/min
niemowlęta - częstość akcji serca >160/min

o        tachypnoe:
młodzież, dorośli - częstość oddechów >20/min
dzieci - częstość oddechów >50/min
niemowlęta - częstość oddechów >60/min
zaburzenia hematologiczne:
leukocytoza >12 000/mm3 (dzieci >15 000/mm3)
leukocytoza <4000/mm3 lub
lub >10% form niedojrzałych (pałek)

·         Posocznica (Sepsis)
Zespół uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS) w odpowiedzi na ustaloną infekcję.
Oprócz ustalonego źródła infekcji konieczne stwierdzenie obecności co najmniej 2 objawów SIRS (lista jak wyżej).

·         Ciężka posocznica (Severe Sepsis)
Posocznica z towarzyszącymi zaburzeniami czynności narządów, upośledzeniem przepływu tkankowego krwi lub hipotonią. Objawami upośledzonego lub zaburzonego przepływu krwi mogą być: kwasica mleczanowa, skąpomocz (diureza <0,5 ml/kg co najmniej przez 1 godzinę) lub zaburzenia świadomości. Hipotonia definiowana jest jako spadek ciśnienia skurczowego <90 mmHg lub jego obniżenie o 40 lub więcej mmHg.

·         Wstrząs septyczny (Septic Shock)
Objawy ciężkiej posocznicy z hipotonią (definicja jak wyżej) utrzymującą się pomimo przetaczania wystarczającej ilości płynów (20-30 ml/kg w ciągu 30 minut) z obecnością zaburzonego przepływu krwi (jak wyżej). Wstrząs septyczny rozpoznawany jest również u chorych bez hipotonii przy stosowaniu leków inotropowych lub obkurczających naczynia krwionośne z jednoczesnymi objawami zaburzonego przepływu krwi lub dysfunkcji narządowej.

·         Zespół dysfunkcji wielonarządowej (MODS - Multiple
Organ Dysfunction Syndrome)
Zaburzenia czynności narządów podstawowych dla życia, wymagające interwencji terapeutycznych dla utrzymania homeostazy.

Powyższe definicje pokazują dynamiczny proces przemiany zespołu uogólnionej reakcji zapalnej w posocznicę i jej najcięższą postać jaką jest wstrząs septyczny. Istotne jest, że nie wprowadzono w tych definicjach żadnych ograniczeń czasowych, co odpowiada sytuacjom klinicznym kiedy u części pacjentów rozwój posocznicy następuje niezwykle gwałtownie. Również umieralność dobrze koreluje z objawami zespołu uogólnionej reakcji zapalnej, a następnie posocznicą i wstrząsem septycznym. W badaniach prowadzonych przez Uniwersytet Iowa umieralność chorych leczonych w oddziałach intensywnej terapii wynosiła odpowiednio: w grupie z 2 objawami SIRS - 7%, z 3 objawami - 10%, z 4 objawami - 17%, z posocznicą - 16%, ciężką posocznicą 20% oraz wstrząsem septycznym - 46% (7).

Patofizjologia posocznicy

Ostatnie lata przyniosły istotny postęp w rozumieniu patofizjologii posocznic, szczególnie zależności pomiędzy stanem zapalnym a zaburzeniami hemostazy doprowadzającymi wspólnie do niewydolności wielonarządowej. Uogólnio-na odpowiedź immunologiczna organizmu na zakażenie lub inne czynniki takie jak uraz czy oparzenia obejmuje aktywację szeregu mediatorów zarówno pro- jak i antyzapalnych. Obecność mediatorów prozapalnych, głównie TNF (tumor necrosis factor - kachektyna) oraz interleukin (głównie IL-1 i IL-6) wraz ze zmienioną, z powodu uszkodzenia przez endotoksyny, aktywnością endotelium naczyń doprowadza do nasilenia procesów krzepnięcia i hamowania endogennej fibrynolizy. Następstwem zaburzenia równowagi pomiędzy procesami tworzenia i rozpuszczania skrzeplin jest powstawanie mikrozakrzepów, następnie zwiększanie ich rozmiarów (DIC - rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe) doprowadzające do zmniejszonej perfuzji tkankowej, martwicy tkanek i rozwoju niewydolności wielonarządowej, mogącej ostatecznie powodować zgon. Badania prowadzone w osta-tnich latach wykazały, że jednym z najważniejszych markerów stopnia zaburzenia hemostazy w przebiegu posocznicy jest stwierdzenie zmniejszonej aktywności białka C (8). Powyżej przedstawiono schemat graficzny wzajemnych zależności pomiędzy procesami zapalnymi i hemostazy w przebiegu posocznicy za: Impact of sepsis and new thinking about its pathophysiology. Eli Lilly 2000.

Leczenie

Leczenie chorego z ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym powinno być prowadzone w oddziale intensywnej terapii. Podstawowym celem leczenia jest utrzymanie właściwego utlenowania tkankowego. Wyniki leczenia zależą od skuteczności i szybkości reagowania na zachodzące zmiany stąd niezwykle istotne jest prowadzenie właściwego monitorowania i diagnostyki.
Monitorowanie powinno obejmować we wszystkich przypadkach stały pomiar:

·         częstości serca

·         zapisu ekg

·         częstości oddechów

·         utlenowania krwi tętniczej metodą pulsoksymetrii

·         pomiaru ciśnienia tętniczego metodą nieinwazyjną (co 15-20 minut)

·         ciepłoty ciała

·         diurezy (poprzez założony cewnik)

·         ośrodkowego ciśnienia żylnego (kaniulacja żyły centralnej) (co 1 godzinę)

U dzieci z objawami wstrząsu septycznego monitorowanie powinno być rozszerzone o:

·         bezpośredni pomiar ciśnienia tętniczego (konieczność kaniulacji tętnicy - najczęściej promieniowej)

·         pomiar ciśnienia krwi w tętnicy płucnej (bardzo ograniczone zastosowanie u dzieci - konieczność wprowadzenia przezskórnie cewnika Swana-Ganza)

Diagnostyka obejmuje regularne powtarzanie oznaczeń (częstość zależy od stanu chorego):

·         morfologii krwi (leukocyty z rozmazem, erytrocyty, Hct, Hg, płytki) - co 12 godzin,

·         gazometrii (krew tętnicza) - początkowo co 1-2 godziny, następnie co 8 godzin lub częściej

·         mleczanów - co 12 godzin

·         elektrolitów - co 8 godzin lub częściej

·         glikemii - co 6 godzin lub częściej

·         osmolarności osocza - co 12 godzin

·         pełnego układu krzepnięcia (z poziomem fibrynogenu, czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji = czas kaolinowo-kefalinowy, produktów degradacji fibrynogenu - FDP lub D-dimerami, jeśli możliwe to antytrombiny III i aktywności białka C) - co 12 godzin

·         białka C-reaktywnego - co 12 godzin

·         kreatyniny - co 12 godzin

·         transaminaz - co 12 godzin

·         białka całkowitego - co 24 godziny

·         badania ogólnego moczu - co 24 godziny

Diagnostyka mikrobiologiczna obejmuje pobranie (jeśli to możliwe przed włączeniem antybiotyków):

·         krwi (co najmniej 2 razy)

·         BAL-u (płukanie pęcherzykowo-oskrzelowe)

·         moczu

·         wymazu z odbytu

·         płynu mózgowo-rdzeniowego (przy objawach oponowych)

·         materiału z jam ciała (przy obecności drenów), ran

·         kaniul, cewników (przy ich wcześniejszej obecności)

Ponadto u każdego chorego konieczne jest wykonanie przy przyjęciu do OIT i później w razie potrzeby następujących badań:

·         Rtg klatki piersiowej

·         USG jamy brzusznej

·         Echo serca.

W leczeniu chorych z ciężką posocznicą i wstrząsem septycznym należy uwzględnić:

·         poprawę perfuzji tkankowej - poprzez wlewy dożylne krystaloidów (0,9% NaCL, płyn Ringera) lub koloidów (5% albuminy, plazma) - 20-30 ml/kg w ciągu 30 minut, jeżeli brak poprawy - ponowne przetoczenie krystaloidów lub koloidów (20-30 ml/kg w ciągu 30 minut), brak poprawy - przetaczanie dalszych objętości krystaloidów lub koloidów pod kontrolą pomiaru ośrodkowego ciśnienia żylnego (utrzymanie CVP>10 mmHg) lub pomiaru ciśnienia krwi w tętnicy płucnej (utrzymanie ciśnienia w tętnicy płucnej na poziomie 12-15 mmHg). W sumie w pierwszych godzinach leczenia wstrząsu septycznego objętości przetaczanych u dzieci krystaloidów lub koloidów wynoszą 100-200 ml/kg. W razie spadku hematokrytu <30% wskazane przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych.

·         terapię oddechową - od początku tlenoterapia bierna przez maskę. Intubacja dotchawicza i stosowanie oddechu zastępczego, gdy narastają objawy zaburzeń utlenowania: tachypnoe + spadek Sat O2<92% przy oddychaniu powietrzem, znaczny wysiłek oddechowy, spadek prężności tlenu w krwi tętniczej <70 mmHg, wzrost różnicy pęcherzykowo-tętniczej >40 mmHg. Intubacja konieczna również przy utrzymującej się hipotonii i konieczności przetaczania dużych objętości płynów (po ok. 60 ml/kg) z powodu zagrażającego obrzęku płuc.

·         podaż katecholamin - leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od wlewu dopaminy w dawkach od 10 do 20 mcg/ /kg/min wlewu, w razie konieczności dołączany jest wlew epinefryny (w dawce wzrastającej od 0,05 do 0,3 mcg/kg/min wlewu, wyjątkowo dawka może być zwiększana do 5 mcg/kg/min) lub norepinefryny w dawce od 0,05 do 5 mcg/kg/min wlewu. Leczenie jest kontynuowane poprzez dołączenie do wlewu dopaminy lub norepinefryny wlewu dobutaminy w dawce 5-25 mcg/kg/min.

·         antybiotykoterapia - w terapii empirycznej u dzieci cefalosporyny III generacji (ceftriakson 100 mg/kg co 24 godziny, cefotaksym 50 mg/kg co 8 godzin lub cefuroksym 50 mg/kg co 8 godzin) często w połączeniu z aminoglikozydami, następnie leczenie celowane. W razie podejrzenia zakażenia gronkowcami lub enterokokami dołączenie vancomycyny lub przy niewydolności nerek teikoplaniny, przy podejrzeniu zakażeń beztlenowcami - dołączenie metronidazolu. W przypadku posocznic o etiologii Gram (-) wywołanej przez szczepy oporne na penicyliny i cefalosporyny (szczepy wytwarzające beta-laktamazę) konieczne stosowanie penicyliny z inhibitorem (piperacylina+tazobaktam) lub karbapenemów (imipenem, meropenem). Ostateczny wybór antybiotykoterapii zależy od stanu pacjenta, przyczyn wywołujących (uraz, oparzenie, zakażenie), zaburzeń odporności (neutropenia), wcześniejszego leczenia (zabiegi operacyjne), wcześniejszych hospitalizacji, niewydolności nerek lub wątroby.

·         wyrównywanie zaburzeń elektrolitowych, kwasowo-zasadowych, poziomu glikemii oraz hemoglobiny

·         wyrównywanie zaburzeń hemostazy - u dzieci bez cech rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego wlew heparyny 5-15 jednostek/kg/godzinę pod kontrolą czasu kaolinowo-kefalinowego (ok. 35-45 sekund), w przypadku objawów rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego przetaczanie świeżo mrożonego osocza (10 ml/kg co 8 godzin). W obu fazach ciężkiej posocznicy próbowano stosować antytrombinę III, do chwili obecnej brak jednoznacznych wyników potwierdzających skuteczność. W roku 2001 opublikowano wyniki pierwszego wieloośrodkowego badania klinicznego u chorych dorosłych z ciężką posocznicą u których stosowano rekombinowane, ludzkie, aktywowane białko C (drotrecogin alfa) (9). Wykazano w tym badaniu istotne statystycznie obniżenie śmiertelności w grupie chorych otrzymujących badany preparat w porównaniu do placebo. Do chwili obecnej brak jest opublikowanych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania aktywowanego białka C u dzieci.

·         immunoterapia - ma na celu zmniejszenie aktywności lub produkcji mediatorów zapalnych. Próby stosowania przeciwciał monoklonalnych przeciwko TNF, endogennych antagonistów interleukiny czy kortykosteroidów nie dały do chwili obecnej wystarczających dowodów by stosować je w sposób standardowy w leczeniu ciężkich posocznic (10). Prace w tym kierunku są nadal prowadzone. W Polsce Lauterbach i wsp. od wielu lat zajmują się badaniami dotyczącymi stosowania pentoksyfiliny jako środka wpływającego na blokowanie syntezy cytokin. Szczegółowe dane dotyczące dawkowania pentoksyfiliny znajdują się w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Medycyny Perinatalnej i Polskiego Towarzystwa Neona-tologicznego.

Odrębności postępowania w posocznicach bakteryjnych u noworodków zostały szczegółowo omówione w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Medycyny Perinatalnej i Polskiego Towarzystwa Neonatologicznego.