Gena wyklady2010-11.doc

I )     Podłoże genetyczne Zespołu Downa. Korelacje genotyp-fenotyp.

1)        Powstanie aberracji – zachodzi w czasie gametogenezy lub 1 podziału zygoty,

a)      Czynniki zaburzające podziały komórkowe:

>       promieniowanie jonizujące

>       czynniki chemiczne

>       hormony

>       wirusy

>       inne czynniki fizyczno-chemiczne (pole elektromagnetyczne? Komputer?)

b)      Aberracje

>       Liczbowe

●        Zwielokrotnienie – poliploidie

●        Odstępstwa – aneuploidie

>       Euploidia – prawidłowa liczba chromosomów

●        Strukturalnie zrównoważone

▫         Translokacja

▫         Inwersja

●        Strukturalnie niezrównoważone

▫         Izochromosom (np izochrom. dł. Ramion)

▫         Chromosom pierścieniowaty

▫         Delecja

▫         Insercja (wbudowanie)

▫         Duplikacja

2)        Zespół Downa

a)      Historia

>       1866 – 1 opis kliniczny – Langdon Down

>       1956 – identyfikacja trisomii chromosomu 21 jako przyczyny

b)      Fenotyp

>       ok 90% to zmiana przypadkowa, reszta to dziedzicznie

>       opóźnienie rozwoju umysłowego

>       niski wzrost

>       charakterycznyczne cechy dysmorficzne

●        skośne ustawienie szpar powiekowych

●        fałd nakątny

●        niska nasada nosa

●        nisko osadzone małżowiny uszne

●        duży podbrużdzony język

●        pojedynczy poprzeczny fałd zgięciowy dłoni – bruzda małpia

●        krótka szyja

●        spłaszczona potylica

●        nadmiar skóry na barku

>       szeroki odstęp między paluchem a pozostałymi palcami stopy -> cecha dysxxxtroficzna

>       wady wrodzone (serca w 40%, zwężenia przewodu pokarmowego 3-5%, przepukliny)

>       niedoczynność tarczycy (brak hormonów tarczycy, wiec wzrost TSH na skutek braku sprzężenia zwrotnego)

>       zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego (mężczyźni niepłodni, kobiety opóźnione dojrzewanie)

>       przedurodzeniowa utrata słuchu

>       zaburzenia narządu wzroku

>       objawy neurologiczne (hipotonia mięśni), także zmniejszone napiecie m. Krtani

>       progenia (przyśpieszone starzenie się) ze względu na szybsze skracanie telomerów, upośledzenie naprawy DNA

>       niska odporność nieswoista (u ok 30%)

>       zwiększona aktywność SOD

c)      Cytogenetyka

>       Klasyczna (wolna, prosta) trisomia 21

●        jednorodna: 47, XX, +21 (95%)

●        mozaikowa 47, XX, +21 / 46, XX (1-9%)

▫         część komórki ma dodatkowy 21, część jest prawidłowa)

▫         brak prawidłowego rozdziału chromosomu 21 pary w komórkach rozrodczych  lub w zygocie (w większości najpierw trisomia, potem staje się mozaika)

●        Kariotyp oceniamy na podstawie limfocytów

●        Częstosć

▫         krzywa dwugarbna (bimodalna)

▫         ryzyko

1) < 35 rż -> 1 dziecko 1/700 -> 2 dziecko 1/50

2) > 35 rz -> 1 dziecko 1/50   -> 2 dziecko 1/50

▫ im starsza kobieta tym więcej skumulowanych substancji szkodliwych

▫ im starsza kobieta tym mniejsza zdolność do odrzucania wadliwych zarodków

▫ Przyczyny zwiększonego ryzyka <35 rż

1) skłonność do nierozdzielania centrosomów

2) ukryta mozaika (1-5%)

3) mozaika gonadalna

4) Jeśli jeden rodzic ma mozaikę gonadalną to ryzyko dziecka to 50%

▫ Przyczyny zwiększonego ryzyka >35 rż

1) akumulacja błędów genetycznych w starej komórce jajowej

2) spada zdolność odrzucania zygot/płodów z trisomią 21

▫ Klasyczna trisomia 21 – ryzyka dla krewnych II i III stopnia nie większe niż populacyjnie

> Trisomia translokacyjna (4%)

● de novo

● dziedziczona po rodzicu-nosicielu translokacj zrównoważonej chromosomu 21 na inny chromosom (fuzja centryczna = translokacja robertsonowska z innym chromosomem akrocentrycznym, najczęściej 14)

● Kariotyp – t(14;21)(q10;q10), 21

● Związek zdrowy + nosiciel

▫ ryzyko poczęcia 1/6

▫ ryzyko urodzenia  : teoretycznie 1/3, empirycznie nosicielka matka -> 10-15%, nosiciel ojciec -> kilka procent

● Monosomie chromosomów są letalne, trisomie zazwyczaj też

● Ryzyko urodzenia dziecka z trisomią translokacyjną przez rodzica-nosiciela

▫ niezależne od wieku

▫ wzrost ryzyka dla krewnych II i III stopnia! (rodzinne nosicielstwo translokacyjne)

> Trisomia translokacyjna chromosomu 21 na chromosom 21

● 46, XY, t(21;21)(q10;q10),t21

● najczęściej de novo

● jeśli rodzic jest nosicielem praktycznie nie ma szansy na urodzenie zdrowego dziecka

● trob(21;21)

● ryzyko poczęcia : 50%

● ryzyko urodzenia : 100%

d)      Wykrywanie trisomii 21

>       kariotyp konstytucyjny (limfocyty T)

>       liczba analizowanych metafaz. 20-100

>       kariotyp innego listka zarodkowego

>       badanie molekularne FISH, PCR

e)      Region krytyczny Zespołu Downa

>       21q 22.2 – 21q 22.3

●        jeśli ten region jest zduplikowany to występują wszystkie objawy zespołu

f)       AAP – białko prekursorowe amyloidu

>       dodatkowa kopia genu dla niego w zespole Downa, większa produkcja, więc odkłada się więcej amyloidu

g)      Rozpoznanie

>       W 10-15 % przypadków rozpoznanie kliniczne zespołu jest fałszywie dodatnie

>       Rozpoznanie zespołu genetycznego – jedynie na podstawie badań genetycznych (możliwość fałszywie dodatnich lub błędnych rozpoznań klinicznych fenotypowych)

>       Konieczność ustalenia mechanizmu (prosta trisomia, mozaika) -> wpływ na wielkość ryzyka genetycznego

>       Pojedyncza cecha nie znaczy że ktoś ma dany zespół, np bruzda małpia występuje w 4% populacji

II )   Homodisomia (izodisomia)

1)        Charakterystyka

a)      2 takie same (te same) chromosomy

b)      utrata w mejozie

c)      monosomiczna zygota (letalne, oprócz monosomii X)

d)      mechanizm wyrównawczy monosomii (duplikacja chromosomu)

e)      dane geny mają oba allele wyciszone lub oba aktywne

f)       np powielenie genu z mutacją -> ujawnienie się cech recesywnych

2)        Skutki niezależne od mechanizmu:

a)      możliwość nieprawidłowej t. Genów zależne od imprintingu genomowego

b)      w strefach piętn

>       oba allele wyciszone

>       oba allele aktywne

3)        Zagadka delecji 15q11-q13

a)      jednakowa delecja -> 2 zupełnie różne fenotypy

4)        PWS

a)      etiologia

>       mikrodelecja w chromosomie ojcowskim 70-75%

>       matczyna disomia uniparentalna 25%

>       zaburzenie imprintingu (mutacje centrum imprintingu) – u ojca piętnowanie na wzór kobiety

>       brak czynnego materiału ojcowskiego 15q11-q13

>       matczyny wzorzec imprintingu, który przytłumia ekspresję 2-4 genów PW (np GABRB3, SNRPN (dział. w CUN)

>       translokacje, inwersje obejmują region krytyczny PWS, AS (PWACR)

b)      Fenotyp

>       małe dłonie i stopy

>       krótka szyja

>       twarz ?

>       Palce stożkowato zwężające się

>       wnętrostwo, bezpłodność

>       migdałowate szpary powiekowe

>       fałdy nakątne

>...