LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

Zasady chemioterapii nowotworów

1.     Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej; im mniejsza ilość k. nowotworowych tym większa wrażliwość na chemioterapię

2.     Dążenie do max zniszczenia populacji k. nowotworowych (teoria „total cell kill” Skippera)

3.     Należy stosować największe tolerowane dawki chemioterapeutyków, z pewnymi przerwami lecz długotrwale; takie postępowanie jest skuteczniejsze (logarytm liczby zniszczonych k. nowotworowych „log kill” jest ~ do dawki)

4.     Leczenie powinno zmierzać do wybiórczego niszczenia tk nowotworowej, przy min i odwracalnym uszkodzeniu tk prawidłowych

5.     Chemioterapia wymaga uwzględnienia wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy

Cykl komórkowy

G1 – G2 Þ interfaza

Po przejściu przez mitozę k. tworzą 3 populacje:

·           k. nieklonogeniczne, nieproliferujące ® opuszczają cykl komórkowy, dojrzewają, różnicują się i giną (np. granulocyty)

·           k. klonogeniczne, proliferujące ® regularnie przechodzą przez cykl komórkowy

·           k. klonogeniczne, nieproliferujące ® przechodzą do fazy przedłużonego spoczynku – fazy G0; mogą pod wpływem pewnych cz. wejść do cyklu komórkowego

Apropos ingerencji w cykl komórkowy leki p/nowotworowe dzielimy na:

·           nieswoiste

·           swoiste dla cyklu – niszczą k. znajdujące się w cyklu komórkowym, słabo dz. na fazę G0; należą tu leki alkilujące oraz antybiotyki cytostatyczne z wyj: bleomycyny

·           swoiste dla fazy, niszczace k. znajdujące się w określonej fazie cyklu:

o        G1 Þ asparaginaza

o        S Þ antymetabolity, hydroksykarbamid, prokarbazyna

o        G2 Þ bleomycyna, amsakryna, razoksan

o        M Þ alkaloidy, lignany

Zwiększenie liczby niszczonych k. i uniknięcie interakcji leków osiąga się przez dobór preparatów, z których każdy działałby na inną fazę proliferacji k. Zasadą jest skojarzone i etapowe n iszczenie masy nowotworowej. W tym celu stosuje się metodę „mobilizacji” i „synchronizacji”.

Mobilizacja ® przyspieszenie przejścia k. z fazy spoczynku do cyklu komórkowego

Synchronizacja ® zahamowanie jak największej liczby k. w jednej fazie cyklu, przez podanie leku działającego krótko, w niewielkiej dawce, nie niszczącej, lecz tylko hamującej procesy życiowe k. a następnie podanie dużej dawki leku dz. na następną fazę (zniszczenie zwiększonej przez synchronizację liczby k.)

6.     Przy doborze leków nowotworowych należy brać pod uwagę nie tylko rodzaj nowotworu, ale także charakterystykę jego wzrostu. Rozrost nowotworu (wg Gampertza) ulega zwolnieniu w miarę zwiększania się masy guza (¯ odsetka k. znajdujących się w cyklu, ¯ czasu replikacji, większość k. w fazie G0). Na tym etapie należy włączyć leki nieswoiste dla fazy a następnie dopiero swoiste dla fazy.

7.     Istotnym elementem leczenia nowotworów jest leczenie wspomagające i ochronne, które należy prowadzić od początku do końca choroby – leczenie objawowe (przeszczep szpiku, podawanie PMN, masy erytrocytarnej, hemostatyków i antybiotyków ® ochrona przed niedotlenieniem, skazą krwotoczną i zakażeniami.

8.     Polichemioterapia – równoczesne podawanie kilku chemioterapeutyków lub podawanie ich w w odpowiedniej sekwencji, daje lepsze wyniki niż stosowanie poj leków (poszerzenie wskaźnika terapeutycznego, opóźnienie oporności)

9.     Chronoterapia – należy brać pod uwagę zmiany kinetyki i działania leków zależne od pory doby, np. cisplatyna podana o 18.00 dz. mniej mielo -, nefrotoksycznie, rzadziej występują wymioty i jest b. skuteczna niż podana o 6.00

LEKI ALKILUJĄCE

Mech działania:

przyłączanie bardzo reaktywnych rodników alkilowych leków do licznych grup funkcyjnych o ujemnym ładunku (grup nukleofilowych) cząsteczek biologicznie czynnych (DNA, RNA, enzymy, hormony białkowe, GAG) Þ wielostronne zakłócenie podstawowych procesów życiowych k.

Najczęściej alkilacji ulega atom N guaniny w łańcuchu DNA (Þ niemożnośc utworzenia wiązania z resztą cukrową Þ rozpad łańcucha)

Charakterystyka:

·           leki swoiste dla cyklu komórkowego, dz. na wszystkie fazy cyklu, jednak najsilniej, prowadząc do śmierci k. na fazę S (k. ogromne z nadmierną ilością RNA, DNA i białek i niemożliwy podział poprzez zahamowanie G2)

·           leki mono- i wielofunkcyjne; wielofunkcyjne dz. silniej

·           leki o szerokim spektrum

·           brak wybiórczości – wpływ także na k. prawidłowe (k. szpiku, ukł chłonnego, k. nabłonkowe, k. rozrodcze)

·           oporność krzyżowa

Wskazania:

·           rozrosty ukł chłonnego

·           białaczki przewlekłe

·           nowotwory narządowe

Dz. niepożądane:

·           pancytopenia, skazy krwotoczne – wyj: cyklofosfamid – nie wpływa na płytki (uszkodzenie układu krwiotwórczego)

·           ¯ odporności (uszkodzenie ukł chłonnego)

·           nadżerki, owrzodzenia przewodu pokarmowego, wypadanie włosów (uszkodzenie tk nabłonkowych)

·           zaburzenia spermatogenezy/ miesiączkowania (uszkodzenie k. rozrodczych)

·           nudności, wymioty (wyj: chlorambucil, busulfan)

·           krwotoczne zapalenie pęcherza (metabolity cyklofosfamidu) – zmniejsza mesna ((Uromitexan) ® zawiera grupy sulfhydrylowe wiążące metabolity cyklofosfamidu

Chlormetyna             

·           silne dz. miejscowo drażniące ® podawana i.v.

·           wskazania: chłoniaki, ziarnica złośliwa, rak płuc             

Cyklofosfamid             

·          najczęściej stosowany cytostatyk

·          podawany p.o., i.m., i.v., dotętniczo i do jamy otrzewnej

·          prolek – uczynniany w wątrobie (cyt P - 450)

·           wskazania:

·           chłoniaki

·           ziarnica złośliwa

·           przewlekła białaczka limfatyczna

·           rak sutka, oskrzeli, jajnika, prostaty, ukł moczowego

·           mięsaki tk miękkich

·           lek immunosupresyjny

·          dz. niepożądane:

·           wypadanie włosów - najczęstszy

·           biegunki

·           krwotoczne zapalenie pęcherza (metabolity cyklofosfamidu) – zmniejsza mesna (Uromitexan) ® zawiera grupy sulfhydrylowe wiążące metabolity cyklofosfamidu

Ifosfamid, trofosfamid

·          pochodne cyklofosfamidu

·          skuteczne w niektórych nowotworach u chorych uprzednio leczonych bez powodzenia cyklofosfamidem ® brak pełnej oporności krzyżowej między cyklofosfamidem a ifosfamidem

·          wskazania: jak cyklofosfamid z wyj: chłoniaków

Chlorambucil

·          dz. bardziej wybiórczo, mniejsza toksyczność, wolniejsze działanie

·          wskazania:

·            lek z wyboru w przewlekłej białaczce limfatycznej

·            makroglobulinemia

·            ziarnica złośliwa

·            chłoniaki

·            nasieniak

·            rak jajnika, sutka

·          dz. niepożądane: odwracalna supresja szpiku

Melfalan

·            wskazania:

·          lek z wyboru w szpiczaku plazmocytowym

·          nasieniak

·          rak jajnika, sutka

·          dz. niepożądane: odwracalna supresja szpiku

Busulfan

·          wybiórcze dz. hamujące rozplem granulocytów

·          wskazania: lek z wyboru w przewlekłej białaczce szpikowej

·          niewielka toksyczność, w dużych dawkach: niedokrwistość, małopłytkowość, przy długotrwałym stosowaniu: bezpłodność, zwłóknienie płuc

Karmustyna, (lo-, se-, fote)

·          pochodne nitrozomocznika

·          oprócz dz. alkilującego hamują enzymy uczestniczące w syntezie kwasów nukleinowych

·          brak oporności krzyżowej

·          rozpuszczalne w tłuszczach – przenikają przez barierę krew – mózg

·          wskazania:

o        pierwotne i przerzutowe nowotwory mózgu

o        nacieki białaczkowe w OUN

o        ziarnica złośliwa

o        chłoniaki

o        czerniak (fotemustyna)

o        rak płuc

o        nowotwory przewodu pokarmowego

·          dz. niepożądane: opóźniona supresja szpiku (po 4- 6 tyg), uszkodzenie wątroby, nerek

Streptozocyna

·          naturalny nitrozomocznik

·          zawiera cz. glukozaminy, dlatego łatwo przenika do k. wysp trzustkowych, wskazana w nowotworach trzustki

·          dz. niepożądane: odwracalna hepato- i nefrotoksyczność, po podaniu może nastąpić hipokglikemia (należy mieć przygotowany roztwór glukozy)

Dakarbazyna

...