PENICYLINY (b-LAKTAMY)
Budowa i mechanizm działania – 6-APA – odp. za aktywność biologiczną, łańcuch boczny R – odp. za spektrum, wrażliwość na kwasy i penicylinazy, wiązanie z białkami, podstawnik wodoru w grupie karboksylowej pierścienia tiazolidynowego odp. za właściwości fizyko-chemiczne. Rozkładane są przez penicylinazę (àkw. penicylinowy) i amidazę (à 6-APA – prekursor półsyntetycznych penicylin). Działają przez upośledzenie III etapu syntezy ściany komórkowej. Są kompetencyjnymi inhibitorami transpeptydazy. Wiążą się z białkami ściany à powstają formy wydłużone, olbrzymie podatne na lizę. Uaktywniają układ autolizujący bakterii.
Oporność – 1. à bakterie mogą być oporne w sposób naturalnej różnicy w budowie ściany i białek enzymatycznych. 2. à mogą wytwarzać penicylinazy (zdolność ta zakodowana w plazmidach i przenoszona na drodze transdukcji lub transformacji). 3. à w infekcjach mieszanych mogą być bakt. wytwarzające penicylinazy. 4. à np. Escherichia produkuje amidazy, a powstający 6-APA jest nieaktywny.
Wchłanianie, wydalanie i dystrybucja – W ciężkich stanach powinna być podawana w postaci wlewu. Wydalają się aktywnie prawie całkowicie przez nerki w postaci niezmienionej. Słabo penetruje OUN i ciecz wodnistą oka. Wystarczająco w jamie opłucnowej i stawach. Skuteczna w zap. opon m-r (ułatwiona penetracja).
Zastosowanie – Są I rzutem w infekcjach j. ustnej, zębów, tkanek okołozębowych. W infekcjach gronkowcem p. izoksazolinowe, w zakażeniach mieszanych G(-) – aminopenicyliny.
Penicyliny naturalne – benzylopenicyliny w postaci soli potasowej, p. prokainowa, benzatynowa, V-cylina. Spektrum p. naturalnych à paciorkowce O2 i nieO2, Neisseria gonorrhoea, Bacillus anthracis, Corynebacterium, Listeria, niektóre nieO2 (bez Bacterioides fragilis), krętki (Treponema pallidum). Stosowana w ciężkich infekcjach. Podatna na penicylinazy a u 10% wstrząs anafilaktyczny, wrażliwa na HCl w żołądku.
P. krystaliczna (sól potasowa) – Najczęściej i.m., w zapaleniu wsierdzia i opon m-r wrażliwym na penicylinę podawana dożylnie w dawce 20-24 mln. Po podaniu i.m. – max. stężenie w osoczu po 30-60 min., znika z osocza po 3-6 godzinach. U chorych z anurią t1/2 może wzrosnąć do 10h.
Benzylopenicylina benzatynowa (Debecylina) – 600tys – 1,2mln. Podawana i.m w przewlekłych infekcjach, w leczeniu kiły lub w celu zapobieżenia nawrotom choroby reumatycznej. Bardzo wolno się wchłania z miejsca podania, bo w postaci zawiesiny. Może pozostać w organizmie do 4 tygodni.
Benzylopenicylina prokainowa – podawana, gdy potrzeba o przedłużonym działaniu bez wysokiego stężenia w surowicy. Podawana i.m. – max. stężenie w surowicy po 1-2h. Utrzymuje się w krwi do 24h. Częściej powoduje reakcję alergiczną. Wskazaniem jest paciorkowcowe zapalenie płuc oraz rzeżączka.
Fenoksymetylopenicylina (V-cylina) – niewrażliwa na HCl, może być podawana p.o. Max. stężenie w surowicy w ciągu 60 min. i utrzymuje się do 4h. Stosowana w łagodnych zakażeniach gardła, ukł. oddechowego lub tkanek miękkich. Podaje się co 6h.
Penicyliny penicylinazooporne – Są to półsyntetyczne à izoksazolinowe, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina i metycylina(wrażliwa na HCl). Wąskie spektrum. Stosowane głównie w infekcjach Staphylococcus aureus. Metycylina nefrotoksyczna. Najlepsza do aureusa dikloksacylina. Wiążą się z białkami w surowicy w 90%. Stosowane p.o. 1-2h przed posiłkiem (obecność pokarmu w żołądku hamuje wchłanianie).
PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM
Aminopenicyliny – Ampicylina, amoksycylina, bakampicylina, cyklacylina – stosowane w zwalczaniu paciorkowców i G(-) Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, E. coli, Salmonella, Shigella, Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, NIE działa na Pseudomonas aeruginosa i na większość Klebsiella. Apmicylina stosowana w zakażeniach układu moczowego, oddechowego, zapaleniu opon m-r wyw. przez Listeria monocytogenes i Haemophilus influenzae. Amoksycylina lepiej się wchłania, uzyskuje wyższe stężenie w osoczu, dlatego mniej skuteczna w infekcjach pokarmowych.
Karboksypenicyliny - Karbenicylina i tykarcylina – Spektrum podobne do aminopenicylin plus Pseudomonas, Enterobacter i indolododatnie Proteus. Nie działają na aureusa większość Serratii i Klebsielli. Wrażliwe na HCl. W groźnych infekcjach G(-) łączy się je z aminoglikozydami. Karbenicylina ma dużą zawartość sodu (ostrożnie!). Wydalane są przez nerki. U chorych z niewydolnością nerek mogą powodować skazę krwotoczną. Wskazania to zakażenia układu moczowego i prostaty.
Ureidopenicyliny – piperacylina, azlocylina i mezlocylina. Szersze od karboksypenicylin spektrum. Działają na G(+) i G(-), O2 i nieO2. Głównie stosowane w zwalczaniu Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter. Łączy się je z aminoglikozydami.
Działania niepożądane penicylin:
1. wstrząs anafilaktyczny (p. prokainowa)
2. drgawki miokloniczne lub zaburzenia funkcji płytek àkrwawienie (u chorych z niską funkcją nerek dawki>20mln)
3. skórne reakcje alergiczne, nawet typu ch. posurowiczej
4. r-cje typu choroby posurowiczej
6. zapalenie wątroby po oksacylinie
7. śródmiąższowe zapalenie nerek po metacylinie
8. biegunka po ampicylinie i amoksycylinie p.o.
9. zaburzenia funkcji płytek po karbenicylinie, tykarcylinie, metycylinie
10. zapalenia żył przez niektóre penicyliny
CEFALOSPORYNY (b-LAKTAMY)
Budowa i działanie – są B-laktamami, pochodnymi kwasu 7-aminocefalosoprynowego. Wspólny mechanizm działania z penicylinami. Przeciwbakteryjne o szerokim spektrum. Znacznie bardziej oporne na działanie B-laktamaz. Podstawnik w pozycji 7 pierścienia B-laktamowego – odp. za aktywność przeciwbakteryjną, podstawnik w pozycji 3 pierścienia dwuhydrotiazynowego – odp. za właściwości farmakokinetyczne. Działają w szerokim spektrum na G(-) i G(+).
Losy w ustroju cefalosporyn – Źle się wchłaniają z przewodu pokarmowego oprócz (cefradyna, cefaleksyna, cefadroksyl-I, cefaklor-II). Najlepiej do OUN przechodzą i są najmniej wrażliwe na na B-laktamazy cefalosporyny III generacji, ale słabiej działają na gronkowce i paciorkowce. Większość eliminowana jest drogą filtracji kłębkowej lub sekrecji kanalikowej, niektóre nowsze wydzielane są do żółci (zmiana dawki cefoperazonu u chorych z marskością wątroby)
I generacja – Cefazolina, Cefalotyna, Cefapiryna, Cefradyna (p.o.), Cefadroksyl (p.o.), Cefaleksyna (p.o.). Silnie na G(+) i b.słabo na G(-). Zakres działania podobny do aminopenicylin (słabiej na Haemophilus) i izoksazolinowych (silniej na Klebsiella). Nie działają na Pseudomonas , Proteus, Enterobacter i beztlenowce. Wskazania to zakażenia Klebsiella pneumoniae (leki z wyboru w połączeniu z gentamycyną)
II generacja – Cefamandol, Cefonicyd, Cefoksytyna, Cefuroksym, Cefotetan, Cefaklor (p.o.). Działają silniej na G(-) oprócz cefamandolu. Działają na Proteus. Cefaklor i cefuroksym w zakażeniach Haemophilus influenzae.
III generacja – Cefoperazon, Cefotaksym, Ceftazydym, Ceftyzoksym, Ceftriaksom, Moksolaktam. Działają słabo na G(+) ale szeroko na G(-) łącznie z Proteus, Klebsiella, Pseudomonas i nieO2 (Bacteroides fragilis). Nie działają na Actinetobacter. Stosowane tylko w zapaleniu opon m-r, ciężkich zakażeniach Pseudomonas i posocznicach G(-) opornych na aminoglikozydy.
Działania niepożądane:
- ogolnie zbliżone do penicylin
- zmniejszona tolerancja na alkohol i krwawienia (hipoprotrombinemia) – moksolaktam, cefamandol, cefoperazon
- nefrotoksycznie – cefalorydyna
- działanie miejscowo drażniące (jałowe ropnie w i.m. oraz zakrzepowe zap. żył w i.v.)
- biegunki i rzadko rzekomobłoniaste zap. jelit przy podawaniu doustnym
Zastosowanie cefalosporyn:
- zamiast penicylin u pacjentów uczulonych na penicyliny
- w infekcjach G(-), gł. Klebsiella (cefotaksyma -3 i ceftriaksom -3) lub Pseudomonas (cefoperazon -3, ceftazydym -3)
- w inekcjach mieszanych, lub jako terapia początkowa w ciężkich zakażeniach o nieznanej etiologii
- w infekcjach pooperacyjnych jamy brzusznej (cefoksytym –2)
- profilaktycznie przed zabiegami chirurgicznymi (gł. na ukł. pokarmowym i narządach miednicy małej)
- w zabiegach ortopedycznych (cefazolina – implantacja sztucznych stawów)
- w chirurgii stomatologicznej
- w zapaleniu opon m-r wywołanym G(-) i G(+) – (cefatoksym -3 lub ceftriaksom -3)
- w zakażeniach jamy ustnej jako III rzut
KARBAPENEMY I MONOBAKTAMY (b-LAKTAMY)
Nowo wprowadzone związki, mało różniące się od penicylin i cefalosporyn.
Karbapenemy – Imipenem. Najszersze wśród antybiotyków spektrum. Duża aktywność G(+) i G(-). Łączony jest z cylastatyną (zapobiega jego rozkładowi w nerkach à duże stężenie imipenemu w moczu). Nie wrazliwy na B-laktamazy. U chorych z niewydolnością nerek może wywołać drgawki mimo prawidłowych dawek. Pseudomonas może stawać się oporne. Nie wchłania się z p.pok à stosowany w infekcjach p.pok.
Monobaktamy – Aztreonam. Aktywne tylko na Enterobacteriaceae i Pseudomonas. Stosowany w groźnych infekcjach układu moczowego i odechowego. Do Pseudomonas wykazuje synergizm z aminoglikozydami.
AMINOGLIKOZYDY
Spektrum działania – bakteriobójczo na wiele pałeczek G(-) – (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) oraz na (Pseudomonas, Neisseria, Brucella, Haemophilus), i krętki (Mycobacterium tuberculosis). Większość działa na gronkowce. Nie działają na nieO2, grzyby, paciorkowce (wzmagają akt.B-laktamów).
Mechanizm działania – hamują syntezę białka przez wiązanie się z podjednostką 30S, oraz uszkadzaja strukturę błony cytoplazmatycznej. Ich dzialanie bakteriobójcze osłabia obecność kationów 2+, niskie pH, warunki beztlenowe i inne czynniki hamujące transport do wnętrza komórki. Hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (blok kompetencyjny)
Losy w ustroju aminoglikozydów – Praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Są podawane domięśniowo (z wyjątkiem neomycyny i paromomycyny, które podawane p.o. przed operacją w celu wyjałowienia p. pok.). Źle przechodzą do OUN, dobrze do jam ciałą, krążenia płodowego i mleka matki. Wdalane prawie całkowicie w postaci niezmienionej drogą filtracji kłębkowej. Czas półtrwania w surowicy 2-3h. Oporność drobnoustrojów szybko rozwija się w stosunku do streptomycyny.
Objawy niepożądane i toksyczność:
- ototoksyczne (najsilniej Dihydrostreptomycyna, najsłabiej Netylmycyna)
- nefrotoksyczne (najsilniej Kanamycyna i Dibekacyna, najsłabiej streptomycyna)
- uszkodzenie nerek przy kojarzeniu z cefalosporynami
- odczyny alergiczne (przy Neomycynie w maści lub aerozolu)
TETRACYKLINY
Spektrum działania – antybiotyki o szerokim spektrum, działające bakteriostatycznie przez hamowanie syntezy białka bakteryjnego, w wyniku blokowania wiązania t-RNA do podjednostki 30S. Hamuja rozwój większości G(+) i G(-). Szczególnie aktywne w zakażeniach Mycoplasma pneumoniae. Działają na krętki, prątki kwasooporne, chlamydia, riketsje i niektóre pierwotniaki. Nie działają na Proteus, Pseudomonas, grzyby i wirusy. Bakterie oporne na jedną tetracyklinę są też oporne na resztę (oporność krzyżowa).
Wchłanianie tetracyklin – większość dobrze się wchłania – podawane głównie p.o. Tylko Rolitetracyklina wyłącznie dożylnie (podawać wolno bo drażni). Obecność pokarmu w żołądku opóźnia wchłanianie. Mleko i środki alkalizujące nie powinny być stosowane. Sole żelaza zmniejszają wchłanianie, podobnie jak jony metali 2+.
Losy w organiźmie tetracyklin – Rozmieszczają się w całym organiźmie. Niskie stężenia w OUN. Mają silne powinowactwo do tkanek młodych. W żółci stężenie ok. 30x większe niż w surowicy. Łatwo przenikają przez łożysko. W wątrobie ulegają biotransformacji. Wydalane głównie z moczem, a także z kałem częściowo w postaci czynnej. Doksycylina jest bezpieczna dla nerek bo wydala się z kałem w postaci nieaktywnej i w przeciwieństwie do reszt może być podawana z pokarmem i nie wyklucza mleka.
Objawy niepożądane tetracyklin: (najłagodniejsze to Doksycyklina i Minocyklina)
- nudności, wymioty, biegunki (może być nadkażenie Clostridium i rzekomobłoniaste zap. jelit)
- uszkodzenie zębów (przebarwienia), strefy wzrostu kości długich i odkładanie się w kościach
- nadwrażliwość na światło (gł. demeklocykliny), skorne reakcje alergiczne przy miejscowym stosowaniu
- uszkodzenie wątroby i nerek u chorych z niewydolnością
- zespół Fanconiego przy podawaniu preparatów przeterminowanych
- wzrost ciśnienia śródczaszkowego u noworodków
- silne zawroty głowy i nudności u kobiet (minocyklina)
Zastosowanie tetracyklin jako I rzut:
- riketsjozy (gorączka Gór Skalistych i Q, dur plamisty endemiczny, ospa) – z chloramfenikolem
- zakazenia płuc wywołane Mycoplasma pneumoniae
- nieswoiste zapalenie cewki moczowej wywołane Chlamydiami
- jaglica, cholera, tularemia, , dur powrotny, ch. papuzia, Lyme’a
- dżuma, nosacizna, bruceloza (tetracykliny w połączeniu ze streptomycyną)
Przeciwwskazania: nie wolno u kobiet w ciąży, matek karmiących, dzieci do 7 roku życia. Szczególnie ostrożnie u chorych z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby. Nie wolno i.v. chorym z wrodzonym niedowładem mięśniowym.
Działają antagonistycznie z penicylinami i cefalosporynami.
MAKROLIDY
Erytromycyna – spetrum to gł G(+) i niektóre G(-) np. Neisseria. Słabo na Haemophilus i N.meningitidis. Działa też na Borrelia, Bordetella pertussis i niektóre Bacteroides. Jest lekiem z wyboru w Corynebacterium diphteriae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Działa na większość nieO2 w jamie ustnej. Nie działa na drożdże i wirusy. Losy w ustroju - Łatwo przenika do tkanek i łozyska. Słabo do OUN. Wydalana przede wszystkim z żółcią (w 80%), i w niewielkim procencie przez nerki.
Toksyczność Erytromycyny:
- reakcje alergiczne (gorączka, eozynofilia, odczyny skórne)
- żółtaczka cholestatyczna
- wzrost aktywności transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe
- nie można podawac karmiącym matkom
Zastosowanie Erytomycyny:
- Jest lekiem z wyboru w Corynebacterium diphteriae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila
- Stosowana jako alternatywa tetracyklin w zakazeniach Chlamydiami u kobiet w ciąży i dzieci
- zakażenia gronkowcowe i paciorkowcowe ukł.odd, dróg żółciowych, zap. zatok, anginach
- w zakażeniu ukł. pokarmowego przez Campylobacter jejuni
- profilaktyka zapalenia wsierdzia i przed zabiegami stoamtologicznymi i laryngologicznymi
Roksytromycyna – działa bakteriostatycznie, długi t1/2, doskonała dostępność biologiczna. Duże stężenie wew.kom. à działa na Chlamydi i Legionella. Stosowana rutynowo w leczeniu zak. odd, pok, mocz-płc, zakażeniach skóry i profilaktyce meningokowego zap. opon mózgowych.
Azytromycyna – dla tych co skończyli 16 lat. 1 na dobę przez 5 dni. Wskazania to: zap. płuc (Haemophilus, Moraxella, Str. pneumoniae), zap. krtani i migdalków (Str. pyogenes), zak. skóry (St. aureus, Str. pyogenes lub Str. agalactiae), zap. cewki i szyjki macicy (Chl. trachomatis). Wydalana jest gł. z żółcią. Ogólnie dobrze tolerowana. Uboczne to : zaburzenia pok., sporadycznie zab. rytku serca, duszności, żółtaczka cholestatyczna, zmiany w obrazie krwi
mPIETRUH