4a.pdf

Zespół MSH6

Janina Suchy, Jan Lubiński

Gen MSH6 uczestniczy w procesie naprawy DNA, zwanym „methyl directed

mismatch repair”, wspólnie z genami MLH1, MSH2, MSH3, PMS1 i PMS2 . Mutacje w

genach MSH2 i MLH1 niemal zawsze prowadzą do obrazu klinicznego charakterystycznego

dla zespołu Lyncha (HNPCC) (15,16). Obraz kliniczny nowotworów w rodzinach z kon-

stytucyjną mutacją w genie MSH6 w większości przypadków jest jedynie zbliżony do HNPCC

i nie spełnia kryteriów rodowodowo-klinicznych takich jak kryteria amsterdamskie (12-14).

Dotychczas opisano w piśmiennictwie 42 rodziny z konstytucyjną mutacją w genie

MSH6 (1-14), w których stwierdzono:

1. u mężczyzn zwiększoną częstość raków jelita grubego, układu moczowego i żołądka (od-

powiednio ~80, ~10, ~8% wszystkich raków u mężczyzn); u kobiet zwiększoną częstość

raków: trzonu macicy, jelita grubego, jajnika, układu moczowego, piersi (odpowiednio

~50, ~25, ~8, ~8, ~8% wszystkich raków u kobiet)

2. późniejszy aniżeli w HNPCC wiek diagnozowania raków np. średni wiek rozpoznawania

raka jelita grubego wynosi ~53, a raka trzonu macicy ~56 lat

3. częstsza lewostronna lokalizacja raków jelita grubego

Częstość występowania mutacji konstytucyjnych w genie MSH6 szacuje się na 5-10%

w rodzinach spełniających kryteria amsterdamskie (1-14).

Ze względu na niewystarczająco precyzyjnie określoną częstość mutacji w genie

MSH6 w różnych grupach rodzin na razie przyjmujemy schemat diagnostyczny wykrywania

mutacji w genie MSH6 , który obejmuje:

1. selekcję rodzin, w których rodowodowo stwierdzono agregację raków jelita grubego, trzo-

nu macicy, sutka , jajnika, dróg moczowych i/lub żołądka

2. badanie IHC na występowanie homogennej utraty ekspresji białka MSH6 w rakach jelita

grubego i trzonu macicy

3. w przypadku utraty ekspresji - sekwencjonowanie genu MSH6

Trzy z opisanych w piśmiennictwie mutacji (c.650insT; c.2674 TCT>C; c.467C/G)

wykazują charakter powtarzalny tj. stwierdzono je w więcej niż jednej rodzinie (odpowiednio

w 10, 3, i 2 rodzinach) (2,13,14). Nie opisano dotychczas mutacji germinalnych „de novo” w

genie MSH6 . Można przypuszczać, że w najbliższej przyszłości zostaną opracowane testy

umożliwiające szybkie, proste i tanie wykrywanie mutacji wykazujących „founder effect” cha-

rakterystyczny dla danej grupy etnicznej.

Schemat badań kontrolnych

Jak dotąd nie opracowano zasad postępowania w rodzinach z mutacjami w genie

MSH6 , które byłyby zweryfikowane na podstawie wyników prospektywnej analizy prowadzo-

nych rodzin.

W naszym Ośrodku przyjęliśmy następujące zasady badań kontrolnych:

- jelito grube - kolonoskopia począwszy od wieku o 15 lat młodszego od najmłodszego

wieku rozpoznania raków jelita grubego wśród krewnych, raz na 2-3 lata

- trzon macicy - USG dopochwowe raz na rok począwszy od wieku o 15 lat młodszego od

najmłodszego wieku rozpoznania raka trzonu macicy wśród krewnych

- kontrola pozostałych narządów w zależności od spektrum nowotworów w rodzinie

Leczenie

W związku z opisywanymi w piśmiennictwie przypadkami bardzo krótkiego czasu

przeżycia z powodu raków u chorych z MSH6 (5), wydaje się celowe rozważenie zasad

leczenia chirurgicznego takich jak w zespole Lyncha tj. w leczeniu raków jelita grubego –

kolektomia z zespoleniem ileorektalnym poszerzona u kobiet w okresie pomenopauzalnym o

profilaktyczne usunięcie macicy i przydatków.

Piśmiennictwo

1. Akiyama Y, Sato H, Yamada T, Nagasaki H, Tsuchiya A, Abe R, Yuasa Y (1997)

Germ-Line mutation of the hMSH6/GTBP gene in an atypical hereditary nonpolyposis

colorectal cancer kindred. Cancer Res 57:3920-3923.

2. Berends MJW, Wu Y, Sijmons RH, Mensink RGJ, van der Sluis T, Hordiik-Hos JM,

deVries EGE, Hollema H, Karrenbeld A, Buys ChHCM, van der Zee AGJ, Hofstra

RMW, Kleibeuker JH (2002) Molecular and clinical characteristics of MSH6 variants:

an analysis of 25 index carriers of a germline variant. Am J Hum Genet 70:26-37.

3. Huang J, Kuismanen SA, Liu T, Chadwick RB, Cheryl KJ, Stevens MW, Richards SK,

Meek JE, Gao X, Wright FA, Mecklin JP, Järvinen HJ, Grönberg H, Bisgaard ML,

Lindblom A, Peltomäki P (2001) MSH6 and MSH3 are rarely involved in genetic

predisposition to nonpolypotic colon cancer. Cancer Res 61:1619-1623.

4. Kolodner RD, Tytell JD, Schmeits JL, Kane MF, Gupta RD, Weger J, Wahlberg S, Fox

EA, Peel D, Ziogas A, Garber JE, Sygnal S, Anton-Culver H, Li FP (1999) Germ-line

MSH6 mutations in colorectal cancer families. Cancer Res. 59:5068-5074.

5. Miyaki M, Konishi M, Tanaka K, Kikuchi-Yanoshita R, Muraoka M, Yasuno M, Igari

T, Koike M, Chiba M, Mori T (1997) Germline mutation of MSH6 as the cause of

hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Nat Genet 17:271-272.

6. Ohmiya N, Matsumoto S, Baranovskaya S, Malkhosyan SR, Perucho M (2001)

Germline and somatic mutations in hMSH6 and hMSH3 in gastrointestinal cancers of

the microsatellite mutator phenotype. Gene 272:301-313.

7. Plaschke J, Kruppa Ch, Tischler R, Bocker T, Pistorius S, Dralle H, Rüschoff J, Saeger

HD, Fishel R, Schackert HK (2000) Sequence analysis of the mismatch repair gene

hMSH6 in the germline of patients with familial and sporadic colorectal cancer. Int J

Cancer 85:606-613.

8. Plaschke J, Krüger S, Pistorius S, Theissig F, Saeger HD, Schackert HK (2002)

Involvement of hMSH6 in the development of hereditary and sporadic colorectal

cancer revealed by immunostaining is based on germline mutations, but rarely on

somatic inactivation. Int J Cancer 97:643-648.

9. Shin KH, Ku JL, Park JG (1999) Germline mutations in a polycytosine repeat of the

hMSH6 gene in Korean hereditary nonpolyposis colorectal cancer. J Hum Genet 44:18-

10. Suchy J, Kurzawski G, Jakubowska A, Lubiński J (2002) Ovarian cancer of

endometrioid type as part of the MSH6 gene mutation phenotype. J Hum Genet 47(10):

529-531.

11. Verma L, Kane MF, Brassett C, Schmeits J, Evans DGR, Kolodner RD, Maher ER

(1999) Mononucleotide microsatellite instability and germline mutations analysis in

early onset colorectal cancer. J Med Genet 36:678-682.

12. Wagner A, Hendriks Y, Meijers-Heijboer EJ, de Leeuw WJF, Morreau H, Hofstra R,

Tops C, Bik E, Bröcker-Vriends AHJT, van der Meer C, Lindhout D, Vasen HFA,

Breuning MH, Cornelisse CJ, van Krimpen C, Niermeijer MF, Zwinderman AH,

Wijnen J, Fodde R (2001) Atypical HNPCC owing to MSH6 germline mutations:

analysis of a large Dutch pedigree. J Med Genet 38:318-322.

13. Wijnen J, de Leeuw W, Vasen H, van der Klift H, Møller P, Stormorken A, Meijers-

Heijboer H, Lindhout D, Menko F, Vossen S, Möslein G, Tops C, Bröcker-Vriends A,

Wu Y, Hofstra R, Sijmons R, Cornelisse C, Morreau H, Fodde R (1999) Familial

endometrial cancer in female carriers of MSH6 germline mutations. Nat Genet 23:142-

144.

14. Wu Y, Berends MJW, Mensink RGJ, Kempinga C, Sijmons RH, van der Zee AGJ,

Hollema H, Kleibeuker JH, Buys ChHC, Hofstra RMW (1999) Association of

Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer-Related Tumors Displaying Low

Microsatellite Instability with MSH6 Germline Mutations. Am J Hum Genet 65:1291-

1298.

15. Lynch HT, de la Chapelle A (1999) Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal

cancer. J Med. Genet 36:801-818.

16. Whitehouse A, Meredith DM, Markham AF (1998) DNA mismatch repair genes and

their association with colorectal cancer (Review). Int J Mol Med. 1(2):469-7.

Skorowidz:

Gen MSH6 ; str 72,73

Gen MLH1

Gen MSH2

Gen MSH3

Gen PMS1

Gen PMS2

Częśtośc mutacji konstytucyjnych

- schemat diagnostyczny wykrywania mutacji w genie MSH6 ; str.72

badania kontrolne; str.73

- leczenie; str.73

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: