1.pdf

Zasady dziedziczenia predyspozycji do nowotworów

Tadeusz Dębniak, Jan Lubiński

Szacuje się, że około 30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku wysokiej,

genetycznie uwarunkowanej predyspozycji (1). Świadczą o tym przede wszystkim analizy

zgodności zachorowań wśród bliźniaków jednojajowych, a więc identycznych genetycznie.

Jeśli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobieństwo, że drugi

bliźniak będzie dotknięty nowotworem tego samego narządu wynosi odpowiednio ok. 40 i

30% (2). Ponadto jeśli uwzględnimy również przypadki zachorowań na nowotwory, ale o in-

nej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka żołądka u drugiej, to zgodność wśród bli-

źniaków jednojajowych jest jeszcze wyższa.

Przyjmuje się, że nowotwory dziedziczne powstają najczęściej w wyniku predyspozy-

cji jednogenowej lub wielogenowej.

Jednogenowa predyspozycja do nowotworów

W tym typie chorób genetycznych mutacje konstytucyjne (tj. obecne we wszystkich

komórkach organizmu) w pojedyńczym genie są główną przyczyną zachorowania. We

wszystkich nowotworach występują mutacje genów. Są to jednak w zdecydowanej większości

tak zwane mutacje somatyczne , które od konstytucyjnych różnią się tym, że występują jedynie

w tkance nowotworowej. Na obecnym etapie rozwoju nauki, wśród dziedzicznych przyczyn

nowotworów niemal wyłącznie rozpoznawana jest predyspozycja jednogenowa z rodowodo-

wymi cechami dziedziczenia autosomalnie dominującego. Według modelu dziedziczenia

Mendla każdy osobnik ma dwie kopie ( allele ) genu odpowiedzialnego za daną cechę lub cho-

robę, zajmujące identyczną pozycję ( lokus ) na homologicznych chromosomach. Każde dziec-

ko otrzymuje jedną kopię genu od ojca, drugą zaś od matki. Zgodnie z zasadami dziedzi-

czenia jednogenowego dominującego, posiadanie zaburzenia - wrodzonej mutacji już tylko w

jednej kopii genu powoduje predyspozycję do zachorowania. (3). Reguła ta jest zachowana

wówczas, gdy gen związany z rozwojem nowotworów dziedzicznych jest protoonkogenem,

jak np. RET, którego mutacje konstytucyjne predysponują do zespołu MEN2. W większości

nowotwory dziedziczne powstają u nosicieli mutacji w tzw. genach supresorowych (antyon-

kogenach) jak np. p53, czy w genach naprawy uszkodzeń DNA jak np. MSH2, które moleku-

larnie mają charakter recesywny. U nosicieli mutacji takich genów dochodzi do rozwoju no-

wotworów dlatego, że z bardzo wysoką częstością u tych osób występuje w ciągu życia inak-

tywacja drugiego allela (najczęściej poprzez delecję) (4).

Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe autosomalne dominujące charakteryzuje wy-

stępowanie zachorowań:

1) w każdym kolejnym pokoleniu ( pionowa transmisja )

2) zarówno u mężczyzn jak i u kobiet

3) u blisko 50% krewnych (5)

Przykładowy rodowód przedstawiono na ryc 1.

Ryc.1 Rodzina z zespołem Lyncha - z rodowodowymi cechami choroby jednogenowej au-

tosomalnie dominującej.

Co58

Co49

d59

d52

Co36

4 5

Legenda do rodowodów przedstawionych na rycinach 1-4.

Co36- rak jelita grubego rozpoznany w 36 roku życia

d52- zgon w 52 roku życia

Rb1 3- siatkówczak rozpoznany w 3 r.ż

Hb - „hemangioblastoma” siatkówki

Ov- rak jajnika

Pr- rak prostaty

*/+/- nosiciel mutacji konstytucyjnej

*/-/- osobnik nie będący nosicielem mutacji konstytucyjnej

W rodzinie tej obserwuje się też coraz młodszy wiek pojawiania się nowotworów w

każdym kolejnym pokoleniu (tak zwana antycypacja ).

Cech charakterystycznych dla dziedziczenia jednogenowego dominującego nie stwier-

dza się w sytuacjach:

a) mutacji germinalnych (tj. w plemnikach lub komórkach jajowych) „ de novo ” – w takich

przypadkach nie występują zachorowania w pokoleniach przodków probanta (osoby zasi-

ęgającej porady genetycznej); mutacja jest przekazywana na następne pokolenia -ryc. 2.

Ryc 2. Rodowód rodziny z chorobą wywołaną mutacją germinalną „de novo” w obrębie genu VHL.

Hb18

7 8

*/+/

3 4

*/+/

b) mutacji mozaikowych , tj. obecnych tylko w niektórych tkankach. Mutacje takie powstają

zwykle „de novo” w okresie zarodkowym; w takich przypadkach obserwuje się zacho-

rowania u pojedyńczej osoby w rodzinie, a mutacja jest przekazywana na następne po-

kolenia tylko wówczas, gdy występuje w komórkach germinalnych.

c) mutacji o niskiej penetracji ; p enetrację definiujemy jako stosunek liczby osób chorych do

liczby nosicieli mutacji. W zespołach predyspozycji do nowotworów sięga ona nawet 0.8-

0.9; w przypadkach mutacji o niskiej penetracji jest on dużo niższy i wówczas w rodzinie

chorują tylko pojedyńcze osoby (6). Przykładowy rodowód pokazano na ryc. 3.

Ryc. 3. Rodowód rodziny z niską penetracją mutacji genu Rb1.

Rb1 3

*/+/

d60

14 15

*/+/

Rb1 3

*/+/

7 8

*/+/

d) zwiększonej częstości występowania nosicieli mutacji w kolejnych pokoleniach. Zjawi-

sko to opisaliśmy niedawno u potomstwa nosicielek mutacji genu BRCA1- wśród córek

stosunek nosicielek do nie-nosicielek mutacji wyniósł około 2:1 zamiast oczekiwanego

1:1 (7). Zjawisko to wydaje się prawdopodobne szczególnie dla mutacji wykazujących

„ efekt założyciela ”, tj. takich, które się szeroko rozprzestrzeniły.

e) mutacji skutkujących zachorowaniem tylko u jednej płci. Na przykład nosicielami mutacji

BRCA1 są zarówno mężczyźni jak i kobiety, na raka jajnika chorują jednak tylko kobiety

z tą zmianą.

Oceniając rodowód rodziny obciążonej nowotworami dziedzicznymi należy również

pamiętać o tzw. fenokopiach - pojawianiu się przypadkowych, nie związanych z nosicielstwem

mutacji zachorowań na nowotwory w rodzinie, wywołanych np. czynnikami środowiskowymi

(8). Na poniższej rycinie przedstawiono przykładowy rodowód- z 4 rakami piersi wywołany-

mi dziedziczną mutacją genu BRCA1 oraz 1 rakiem piersi u osoby nie będącej nosicielem tej

mutacji. U potomstwa tej pacjentki nie stwierdza się dziedzicznego obciążenia.

d45

Ryc 4. Fenokopia - rak piersi nie związany z mutacją konstytucyjną w rodzinie z mutacją

BRCA1.

d60

Br,Ov

7 8

*/+/

Br,Ov

d45

d39

11 12 13

*/-/

*/+/

Wielogenowa predyspozycja do nowotworów

W przypadku tego typu predyspozycji na nowotwory zachorowuje zwykle tylko poje-

dyńcza osoba w rodzinie. Ryzyko powtórzenia się choroby wśród krewnych probanta nie

przekracza na ogół 10%. Czynniki środowiskowe mają duży wpływ na pojawianie się choroby

u osoby mającej wielogenowe predyspozycje genetyczne. Na obecnym etapie rozwoju gene-

tyki nie są znane markery molekularne, których rozpoznanie umożliwiałoby zdiagnozowanie

wielogenowej predyspozycji do nowotworów (9). Należy oczekiwać, że taka diagnostyka

możliwa będzie w najbliższych latach.

Piśmiennictwo

1. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch J. Hereditary cancer in adults. Cancer Detect Prev

1995;19(3):219-33.

2. Lichtenstein P, De Faire U, Floderus B,at al. The Swedish Twin Registry: a unique re-

source for clinical, epidemiological and genetic studies. J Intern Med 2002 Sep;252(3):

184-205.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: