nowoczesnaterapiaDRP(1).pdf

PRACE POGLĄDOWE

Adv Clin Exp Med 2004, 13 , 6, 1085–1089

ISSN 1230−025X

R ENATA J ANKOWSKA

Nowoczesna terapia drobnokomórkowego raka płuca

Novel Therapy of Small−Cell Lung Cancer

Katedra i Klinika Chorób Płuc AM we Wrocławiu

Streszczenie

Chorzy na drobnokomórkowego raka płuca w stadium ograniczonym powinni być leczeni chemio− i radioterapią,

a w stadium rozległym choroby – chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Po uzyskaniu całkowitej remisji

powinni mieć wykonywane profilaktyczne napromienianie mózgu. U pacjentów, u których wystąpiło wznowienie

procesu nowotworowego po pierwotnym leczeniu, należy stosować chemioterapię. Rodzaj chemioterapii zależy od

reakcji na poprzednie leczenie. Chemioterapia u sprawnych pacjentów po 70 r.ż. powinna być oparta na cisplaty−

nie ( Adv Clin Exp Med 2004, 13, 6, 1085–1089 ).

Słowa kluczowe: rak drobnokomórkowy płuca, radioterapia, chemioterapia, profilaktyczne napromienianie mózgu.

Abstract

Patients with limited−stage SCLC should be offered chemotherapy and radiation therapy. Patients with extensive−

stage disease should receive platinum−based chemotherapy. Patients accomplish complete response should be

offered PCI. For patients with a relapse following an initial response, to the treatment further chemotherapy is

required. The chemotherapy type depends on the duration of the response after receiving first−line chemotherapy.

Elderly patients (70 years of age) in a good general state of health should be treated with platinum–based

chemotherapy ( Adv Clin Exp Med 2004, 13, 6, 1085–1089 ).

Key words: small−cell lung cancer, chemotherapy, radiation therapy, prophylactic cranial radiation.

Według szacunkowych danych w Polsce rak

drobnokomórkowy (d.r.p.) stanowi około 20%

wszystkich raków płuca, co oznacza 4 tysiące no−

wych zachorowań rocznie. Dane światowe sygna−

lizują jednak zmniejszenie procentowego udziału

tego typu raka w ogólnej liczbie zachorowań na

nowotwory płuca. W USA w 1986 r. d.r.p. stano−

wił 17,4% wszystkich zachorowań na raka płuca,

a w 1998 r. już tylko 13,8% [1].

Od 1998 r. obowiązuje nowa klasyfikacja ra−

ków płuca, w której d.r.p. występuje w dwóch po−

staciach: stricte jako drobnokomórkowy oraz zbu−

dowany z komórek raka drobno− i niedrobnoko−

mórkowego (rak złożony – combined small−cell car−

cinoma). Wydaje się, że rokowanie w obu tych po−

staciach jest podobne. Niektórzy autorzy sugerują

jednak dłuższy czas przeżycia w drugiej postaci ra−

ka po uzupełniającym leczeniu chirurgicznym [2].

Drobnokomórkowego raka płuc cechuje duża

dynamika wzrostu oraz skłonność do tworzenia

przerzutów krwiopochodnych; w chwili rozpozna−

nia u 2/3 przypadków jest chorobą uogólnioną [3].

Mediana czasu przeżycia nieleczonego d.r.p. wy−

nosi 2–4 miesięcy [4].

Wyróżnia się dwa stadia d.r.p.: stadium choro−

by ograniczonej (LD), w którym proces ogranicza

się do jednej połowy klatki piersiowej, węzłów

chłonnych śródpiersia oraz nadobojczykowych po

stronie guza i przeciwległej oraz stadium choroby

rozległej (ED), w którym występują także wszyst−

kie inne zmiany.

Do oceny stopnia zaawansowania procesu no−

wotworowego oraz ustalenia rodzaju terapii nale−

ży, po uzyskaniu potwierdzenia rozpoznania na

podstawie badania histopatologicznego wycinka

(oprócz wywiadu i badania fizykalnego), wykonać

badanie: morfologii krwi, elektrolitów, mocznika,

kreatyniny, transaminaz, dehydrogenazy kwasu

mlekowego (LDH), fosfatazy alkalicznej, TK

obejmujące klatkę piersiową oraz wątrobę i nad−

1086

R. J ANKOWSKA

nercza. Przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego

jest konieczne wykonanie TK głowy, scyntygrafii

kości oraz trepanobiopsji szpiku.

W ostatnich latach rozpatrywano użyteczność

pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) do oce−

ny zaawansowania d.r.p. Opinie są różne. Hauber

et al. wykazali podobną czułość wykrywania

zmian pierwotnych i przerzutowych jak za pomo−

cą innych metod obrazowania [5]. Natomiast

Blum R. et al. stwierdzili, że stosowanie FDG –

PET w d.r.p. do oceny stopnia zaawansowania

przed i po terapii jest bardziej przydatne niż meto−

dy konwencjonalne [6]. Obecnie jednak nie reko−

menduje się metody PET do rutynowej diagnosty−

ki i stopniowania d.r.p.

Czas przeżycia chorych na d.r.p. zależy od

rozległości procesu nowotworowego, wieku, płci

i stanu sprawności chorego. Ubytek masy ciała

> 10%, obecność odległych przerzutów, mała

sprawność, podwyższenie aktywności LDH w su−

rowicy krwi, niedokrwistość i leukocytoza są zły−

mi wskaźnikami prognostycznymi.

Drobnokomórkowy rak płuca wykazuje dużą

wrażliwość na leczenie cytostatykami i napromie−

niowanie, jednak wyniki leczenia są złe. Mediana

czasu przeżycia dla leczonego d.r.p. w stadium

ograniczonym wynosi 18 miesięcy, a w stadium

rozległym – 9 miesięcy [4]. Warunkiem dłuższego

przeżycia chorych na d.r.p. jest osiągnięcie całko−

witej remisji po leczeniu pierwszego rzutu. Polska

Unia Onkologii w 2003 r. opublikowała pod red.

K. Roszkowskiego zalecenia diagnostyczno−tera−

peutyczne w raku płuca [7]. Postępowanie leczni−

cze w d.r.p. zarówno według powyższego konsen−

susu, jak i zasad obowiązujących na całym świecie

zależy od stadium zaawansowania choroby i stanu

sprawności chorego ocenianego według skali Zu−

broda, ECOG lub WHO.

Tabela 1. Schematy chemioterapii w stadium ograniczo−

nym d.r.p.

Table 1. Chemotherapy regimens for limited−stage small−

cell lung cancer

Cisplatyna 30 mg/m 2 + etopozyd 100 mg/m 2 1, 2, 3 dni

co 21 dni (PE)

Cyklofosfamid 1000 mg/m 2 , doksorubicyna 45 mg/m 2 ,

etopozyd 100 mg/m 2 1, 3, 5 dzień co 21 dni (CAE)

Cyklofosfamid 1000 mg/m 2 , doksorubicyna 50mg/m 2 ,

winkrystyna 2 mg 1 dzień co 21 dni (CAV)

Tabela 2. Chemio− i radioterapia skojarzona d.r.p. według

Turrisiego

Table 2. Concurrent chemoradiotherapy for SCLC accor−

ding to Turrisi

Cisplatyna 60 mg/m i.v. dzień 1, etopozyd 120 mg/m i.v.

dzień 1, 2, 3

Radioterapia raz dziennie 1,8 Gy (dawka całkowita

50–55 Gy) lub

2 razy dziennie 1,5 Gy w odstępie 6−godzinnym

(dawka całkowita 45 Gy w ciągu 3 tyg.)

Napromienianie należy rozpocząć po 24 godz. od za−

kończenia 1 kursu chemioterapii

Tabela 3. Naprzemienna chemio− i radioterapia d.r.p. we−

dług Arriagady

Table 3. Alternating chemoradiotherapy d.r.p. according

to Arriagada

Chemioterapia 6 kursów PE

Radioterapia 3 cykle między 2 i 3, 3 i 4, 4 i 5 kursem

chemioterapii ( 20 + 20 + 15 Gy), dawka całko−

wita 55 Gy

Wykazano, że u chorych poddanych jedynie

chemioterapii w około 60% przypadków docho−

dzi do wznowy guza. W postaci ograniczonej d.r.p.

stosuje się cytostatyki według schematu PE w le−

czeniu pierwszego rzutu lub CAE lub CAV.

Wartość leczenia schematem PE (cisplatyna,

etopozyd) potwierdzono w badaniach porównują−

cych dwa modele PE i CAV (cyklofosfamid, epiru−

bicyna, winkrystyna) w terapii postaci ograniczo−

nej i rozsianej d.r.p. Dwuletni czas przeżycia ob−

serwowano odpowiednio u 14 i 6%, a pięcioletni

u 5 i 2% chorych. Nie stwierdzono natomiast róż−

nic w wynikach leczenia tymi schematami w sta−

dium rozległym raka [11]. Przeciwwskazaniem do

stosowania powyższych schematów jest: niewy−

dolność nerek – dla PE, a zaburzenia rytmu serca

i niewydolność krążenia dla CAV i CAE (doksoru−

bicyna, cyklofosfamid, etopozyd).

Leczenie

postaci ograniczonej d.r.p.

W chorobie ograniczonej (LD), w dobrym sta−

nie ogólnym pacjenta (sprawność 0–2) zaleca się

leczenie skojarzone: chemio− i radioterapię, przy

sprawności 3–4 tylko chemioterapię.

Radioterapia w postaci ograniczonej d.r.p.

może być stosowana jednoczasowo, naprzemien−

nie lub po zakończeniu chemioterapii. Obecnie

zaleca się stosowanie jednoczesne radio− i che−

mioterapii. Wydaje się, że metoda ta daje lepsze

wyniki niż chemioradioterapia naprzemienna lub

radioterapia po chemioterapii [9, 10]. Pignon et al.

wykazali, że wskaźnik 3−letniego przeżycia wy−

nosił w terapii skojarzonej 14,3%, a w chemiote−

rapii – 8,5% [8].

Nowoczesna terapia drobnokomórkowego raka płuca

1087

Profilaktyczne

napromienianie mózgu

(PCI)

czenia karboplatyna + etopozyd jest równie sku−

teczny jak cisplatyna + etopozyd [13] wbrew

wcześniejszym opiniom o gorszych wynikach

leczniczych po terapii z użyciem karboplatyny.

W stadium rozległym d.r.p. odpowiedź na chemio−

terapię uzyskuje się w 20–30%, a czas wolny od

wznowienia procesu nowotworowego wynosi śre−

dnio tylko 4 miesiące [4]. Radioterapia w postaci

rozsianej d.r.p. ma na celu leczenie paliatywne ob−

jawów związanych z niedrożnością dróg oddecho−

wych, uciskiem na śródpiersie przez powiększone

węzły, zajęcie przez przerzuty odległych narzą−

dów, takich jak kości lub mózg.

W grupie chorych, u których nastąpiła całko−

wita remisja po leczeniu, warto zastosować profi−

laktyczne napromienianie mózgu, którego celem

jest ograniczenie częstości nawrotów d.r.p. do

o.u.n. Wiadomo, że w przebiegu d.r.p. obserwuje

się częste powstawanie przerzutów do mózgu,

a większość leków cytostatycznych charakteryzu−

je się się złą penetracją do o.u.n. Przerzuty do

o.u.n. wstępnie rozpoznaje się aż u 10% chorych,

w trakcie leczenia u 20, a w badaniu autopsyjnym

u 40–60% osób zmarłych z powodu d.r.p. Ryzyko

wystąpienia przerzutów do mózgu wzrasta wraz

z przedłużaniem czasu przeżycia. U chorych po

2 latach sięga 80% [3]. Napromienianie mózgu nie

wpływa na przedłużenie czasu przeżycia, gdyż

prawdopodobnie najczęściej jest to uogólniony

rozsiany d.r.p. Po napromienianiu mózgu można

zaobserwować objawy uboczne, które mogą wy−

stąpić nawet po kilku latach: obniżenie sprawności

intelektualnej, zawroty głowy, zaburzenia chodze−

nia, ataksję, uszkodzenie kości. Aktualnie uważa

się, że te objawy uboczne występują u około 10%

napromienianych.

Po zakończeniu leczenia chorzy powinni być

poddani wielomiesięcznej obserwacji, która pole−

ga na regularnych, kontrolnych wizytach u leka−

rza, początkowo co miesiąc, następnie co 2–3 mie−

siące, a po 2 latach co 4–6 miesięcy. W trakcie wi−

zyt należy wykonać badania dodatkowe: RTG

klatki piersiowej, morfologię krwi, USG jamy

brzusznej, a w razie potrzeby bronchoskopię, TK

klatki piersiowej i głowy. Lekarz powinien ocenić

odpowiedź na leczenie, jakość życia chorego, ob−

jawy niepożądane po stosowanej terapii oraz czas

przeżycia.

Leczenie wznowy d.r.p.

Leczenie cytostatykami wznowy d.r.p. jest

mało skuteczne. W tych przypadkach należy kie−

rować się następującymi zasadami:

– gdy pierwotnie leczono postać ograniczoną

d.r.p., a wznowa dotyczy narządów klatki piersio−

wej, stosuje się napromienianie, gdy nawrót choro−

by dotyczy wielu narządów, prowadzi się chemiote−

rapię;

– gdy w pierwszym rzucie leczono postać roz−

ległą d.r.p. uzyskując remisję, stosuje się chemio−

terapię według starego schematu, gdy nawrót cho−

roby wystąpił przed 3 miesiącami po zakończeniu

terapii pierwszego rzutu, a pacjenci są w dobrej

kondycji psychofizycznej powinni otrzymać che−

mioterapię II rzutu;

– gdy wznowienie procesu nowotworowego

wystąpiło po 3 i więcej miesiącach od zakończenia

terapii, stosuje się poprzedni schemat chemioterapii.

Porównywano terapię według schematu CAV

vs topotekan u chorych ze wznowieniem choroby

po 60 dniach od zakończenia leczenia pierwszego

rzutu. Stwierdzono, że efekty obu tych terapii są

podobne, gdyż mediana czasu przeżycia wynosiła

25 vs 24,7 tyg., a czasu wolnego od nawrotu cho−

roby 13,3 vs 12,3 tyg. [14].

Leczenie

postaci rozległej d.r.p.

Leczenie chorych

po 70 roku życia

W chemioterapii postaci rozległej d.r.p. znala−

zły zastosowanie: cisplatyna, karboplatyna, etopo−

zyd, winkrystyna, adriblastyna, cyklofosfamid

oraz holoksan. Wybór schematu jest dowolny, re−

komenduje się jednak rodzaje terapii oparte na po−

chodnych platyny. W metaanalizie obejmującej

19 badań (4054 pacjentów) wykazano, że u cho−

rych leczonych schematem z cisplatyną wzrastało

w sposób istotny prawdopodobieństwo skutecznej

odpowiedzi i czas przeżycia w porównaniu z cho−

rymi, u których zastosowano chemioterapię bez

cisplatyny [12]. Okazało się także, że schemat le−

Około 25% pacjentów z d.r.p. to chorzy w wie−

ku powyżej 70 lat. W tych przypadkach kwalifiku−

jąc chorych do różnego typu terapii, bierze się pod

uwagę ogólny stan zdrowia i sprawność pacjenta,

a nie jego wiek metrykalny. Często jednak w tym

wieku występują dodatkowo inne schorzenia,

a stan psychofizyczny chorych jest niezadowalają−

cy. Mogą oni otrzymać monoterapię lub poliche−

mioterapię w zmniejszonych dawkach. Wydaje się,

że tego typu leczenie jest mniej skuteczne. Pewną

1088

R. J ANKOWSKA

alternatywą jest stosowanie doustnie etopozydu

przez 14 dni z karboplatyną dożylnie w 1. dniu co

28 dni [15] lub chemioterapię według schematu:

jednorazowo CAV, który zastępuje się po 3 tygod−

niach cisplatyną z etopozydem [16]. Obecnie pro−

wadzi się wiele badań nad różnymi schematami te−

rapeutycznymi u chorych na d.r.p. w podeszłym

wieku. Wykazano m.in., że po 70 r.ż. stosowanie

karboplatyny zamiast cisplatyny daje mniejsze ry−

zyko powikłań, takich jak posocznica, oraz mniej−

szą częstotliwość hospitalizacji z powodu objawów

ubocznych chemioterapii. Uważa się, że pacjenci

po 70 r.ż. w dobrym ogólnym stanie, bez współist−

niejących schorzeń, winni być leczeni schematem

opartym na pochodnych platyny, gdy zaś uzyska

się całkowitą remisję po chemioterapii postaci

ograniczonej d.r.p., należy ich zakwalifikować do

profilaktycznego napromieniania mózgu.

W ostatnim dwudziestoleciu nie obserwuje się

postępu w leczeniu d.r.p. Tylko 25% pacjentów

bez odległych przerzutów ma szansę 5−letniego

przeżycia, a mniej niż 5% chorych z odległymi

przerzutami żyje 3 lata. Badacze duńscy analizo−

wali retrospektywnie czas przeżycia chorych

na d.r.p. w stadium rozsianym. Mediana czasu

przeżycia leczonych w latach 1973–1981 wynosi−

ła 208 dni i nie była znamiennie mniejsza niż le−

czonych w latach 1982–1992; kiedy wynosiła

215 dni [17].

Zwiększenia skuteczności chemioterapii w le−

czeniu d.r.p. można spodziewać się po wprowa−

dzeniu nowych leków o innym, bardziej agresyw−

nym mechanizmie działania, także leków działają−

cych na poziomie molekularnym. Do grupy now−

szych leków cytotoksycznych mających zastoso−

wanie w terapii d.r.p. zalicza się taksoidy (paklita−

ksel, docetaksel) i inhibitory tropoizomerazy I (iri−

notekan, topotekan). Ponieważ paklitaksel okazał

się lekiem skutecznym w terapii różnych nowo−

tworów (raka jajnika, piersi, niedrobnokomórko−

wego raka płuca) nawet opornych na chemiotera−

pię, przeprowadzono wiele badań nad stosowa−

niem tego leku w d.r.p. Wczesne obserwacje wy−

kazały na podstawie badań, że stosowanie sche−

matu dwulekowego cisplatyna/paklitaksel jest

skuteczne w terapii rozległego stadium d.r.p., gdyż

uzyskano całkowitą lub częściową remisję

w 70–90% przypadków, a mediana przeżycia bez

nawrotu choroby wynosiła około 5,5 miesiąca [18].

Ramalingam et al. stwierdzili, że terapia sko−

jarzona (paklitaksel/topotecan) pacjentów z rozle−

głą postacią d.r.p. cechuje się znaczną toksyczno−

ścią (szczególnie dotyczącą szpiku), a skuteczność

jest podobna jak w terapii standardowej [19].

Ostatnie badania są bardziej zachęcające. Rando−

mizowane badania porównywały skuteczność te−

rapii w postaci rozległej d.r.p. z użyciem cisplaty−

ny/irinotekanu vs cisplatyna/etopozyd. U pacjen−

tów leczonych schematem cisplatyna/irinotekan

mediana czasu przeżycia była wyższa (12,8 m. vs

9,4 m.), nie obserwowano także większych obja−

wów toksycznych hematologicznych, jedynie cza−

sami biegunki [20]. Uważa się, że schematy ci−

splatyna/etopozyd lub cisplatyna/irinotekan są

właściwe w terapii pierwszego rzutu [21], topote−

kan natomiast w leczeniu wznowienia procesu no−

wotworowego [22].

Immunoterapia d.r.p.

Ostatnio zaproponowano inny sposób leczenia

chorych na d.r.p., u których chemioterapia okazała

się nieskuteczna. Polega na indukcji poziomu

ogólnej aktywności immunologicznej chorego.

Prowadzi się badania nad antyidiotypową szcze−

pionką BEC−2 skierowaną przeciwko gangliozy−

dowi GD3 połączoną z BCG jako adiuwantem.

W 2004 r. planuje się rozpoczęcie drugiej fazy ba−

dań testujących szczepionkę poliwalentną, aby

zoptymalizować odpowiedź immunologiczną

przeciwko szerokiej gamie fenotypów guza [23].

Testuje się także terapię inhibitorem receptora

c−Kit kinazy tyrozynowej, immunokoniugatem

(BB−10901) połączonym z silnym związkiem cy−

totoksycznym, który łączy się z przeciwciałem an−

ty−CD56 (antygen cząsteczki adhezyjnej komórek

nerwowych) pacjentów opornych na leczenie kon−

wencjonalne [24]. Jeżeli wyniki tych badań będą

obiecujące, planuje się następne badanie łączące

terapię konwencjonalną z użyciem powyższych

czynników.

Piśmiennictwo

[1] Page NC, Read WL, Tierney RM et al.: The epidemiology of small−cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol

2002, 21, 305a (abstr.)

[2] Simon GR, Ginsberg RJ, Ruckdeschell J: Small−cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am 2001, 11, 165–188.

[3] Argiris, Murren JR: Staging and prognostic factors for small−cell lung cancer. Cancer J 2001, 7, 437–447.

[4] Simon GR, Wagner H: Small−cell lung cancer. Chest 2003, 123, 259S–271S.

[5] Haubner HP, Bohuslavizki KH, Lund CH et al.: Positron emission tomography in the staging of small−cell can−

cer: a preliminary study. Chest 2001, 119, 950–954.

[6] Blum R, MacManus MP, Rischin D et al.: Impact of positron emission tomography on the managment of pa−

tients with small−cell lung cancer: preliminary experience. Am J Clin Oncol 2004, 27, 164–171.

Nowoczesna terapia drobnokomórkowego raka płuca

1089

[7] Krzakowski M, Olszewski W, Orłowski T et al.: Nowotwory złośliwe płuc. Zalecenia diagnostyczno−terapeu−

tyczne Polskiej Unii Onkologii. Nowotwory. J Oncol 2003, 53, 438–452.

[8] Pignon JP, Arriagade R, Ihole DC, et al.: A meta−analysis of thoracic radiotherapy for small−cell lung cancer.

N Engl J Med 1992, 327, 1618–1624.

[9] Takada M, Fukuoka M, Kawahara M et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiothe−

rapy in combination with cisplatin and etoposid for limited stage small−cell lung cancer: results of the Japan Cli−

nical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002, 20, 3054–3060.

[10] Turrisi AT III, Kim K, Blum R et al.: Twice daily compared with once−daily thoracic radiotherapy in limited

small−cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999, 340, 265–271.

[11] Sundstrom S, Bremens RM, Kaasor S: Cisplatin and etoposid regimen is superior to cyclophosphamide, epiru−

bicin and vincristin regimen in small−cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 year’s fol−

low−up. J Clin Oncol 2002, 20, 4665–4672.

[12] Pujol K, Carestia L, Daures JP: Is there a case for cisplatin in the treatment of small−cell lung cancer?: a meta−

analysis of randomized trials of cisplatin – containing regimen vs a regimen without this alkylating agent. Cancer

2000, 83, 8–15.

[13] Brahmer JR, Ettinger DS: Carboplatin in the treatment of lung cancer. Oncologist 1998, 3, 143–154.

[14] von Pawel J, Schiller JH, Shephard FA: Topotecan vs cyclophophamide, doxorubicin and vincristine for the tre−

atment of reccurent small−cell lung cancer. J Clin Oncol 1999, 17, 658–667

[15] Matsui K, Masuda N, Fukuoka M: Phase II trial of carboplatin plus oral etoposide for elderly patients with

small−cell cancer. Br J Cancer 1998, 77, 1961–1965

[16] Murray N, Grafton C, Shah A: Abbreviated treatment for elderly, infirm, or noncompliant patients with limited

stage small−cell lung cancer. J Clin Oncol 1998, 16, 3323–3328.

[17] Lassen UN, Hirsch FR, Osterlinol K et al.: Outcome of combination chemotherapy in extensive stage small−cell

lung cancer: Any treatment related progress? Lung Cancer 1997, 18, Suppl. 1, 15.

[18] Wolf M: Paclitaxel in the treatment of small−cell lung cancer. Oncology 1999, 13, Suppl. 4, 65–71.

[19] Ramalingan S, Belani CP, Day R et al.: Phase II study of topotecan and paclitaxel for patients with previously

untreated extensive stage small−cell lung cancer. Ann Oncol 2004, 15, 247–251.

[20] Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M et al.: Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for

extensive small−cell lung cancer. N Engl J Med 2002, 346, 85–91.

[21] Mavroudis D, Papadakis E, Veslemes M et al.: A multicenter randomized clinical trial comparing paclitaxel –

cisplatin – etoposide versus cisplatin – etoposide as first line treatment in patients with small−cell lung cancer. Ann

Oncol 2001, 12, 463–470.

[22] Ardizzoni A, Hansen, Dombernovsky P et al.: Topotecan, a new active drug in the second−line treatment of

small−cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. J Clin Oncol 1997, 15,

2090–2096.

[23] Krug LM: Vaccine therapy for small−cell lung cancer. Semin Oncol 2004, 31, Suppl. 1, 112–116.

[24] Murray N, Salgia R, Fossel FV: Targeted molecules in small−cell lung cancer. Semin Oncol 2004, 31, Suppl.1,

106–111.

Adres do korespodnencji:

Renata Jankowska

Katedra i Klinika Chorób Płuc AM we Wrocławiu

ul. Grabiszyńska 105

53−349 Wrocław

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: