Seminarium: Zaburzenia różnicowania płci

Rozwój narządów płciowych

Rozwój gonady i różnicowanie płci w okresie embrionalnym i płodowym przebiega w następujących etapach: rozwój listwy płciowej – gonada pierwotna – gonada zróżnicowana – aktywność hormonalna zróżnicowanej gonady – rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych. Do 6 tygodnia życia płodowego – brak różnic morfologicznych pomiędzy  zarodkiem męskim i żeńskim. Różnicowanie się gonad zachodzi na przełomie 6 i 7 tygodnia.

·         Część rdzenna listwy płciowej  - jądro

·         Część korowa listwy płciowej – jajnik

Komórki podporowe jądra – komórki Sertolego produkują MIF – czynnik hamujący rozwój kanałów Müllera, gen zlokalizowany 19p13.2-13.3

Komórki gruczołu śródmiąższowego jądra – komórki Leydiga – produkują testosteron (podejmują aktywność hormonalną od 8 tygodnia).

Przewody Wolffa – zawiązek nasieniowodów, ulegają degradacji w przypadku niedoboru testosteronu (do 10 tygodnia). Między 8 a 14 tyg. ciąży wykształca się u płodów męskich cewka moczowa prącie i moszna. Migracja jąder przez kanały pachwinowe do moszny następuje w ciągu dwóch ostatnich miesięcy ciąży.

Chromosomy X i Y odgrywają zasadniczą rolę w determinacji i różnicowaniu się płci, chociaż nie wszystkie zaburzenia dotyczące tych chromosomów manifestują się nieprawidłowościami płciowymi. Przykładem są dość często występujące zespoły trisomi chromosomów płciowych - mężczyźni 47,XYY (1:800 żywo urodzonych chłopców) oraz kobiety 47,XXX (ok. 1:800 żywo urodzonych dziewczynek) przebiegające bez wyraźnych cech fenotypowych, które pozwoliłyby odróżnić te osoby w populacji.

I . Zapłodnienie – powstanie płci chromosomowej

II. Etap różnicowania gonady pierwotnej w kierunku

a)     jądra – od 6 tyg. Życia płodowego

b)     jajnika- od 6 tyg. Życia płodowego

III. Etap różnicowania wewnętrznego i zewnętrznego narządów płciowych :

a)     AMH- hormon antymillerowski ( kom. Sertoliego)- inwolucja przewodów Millera-jajowodów,macicy, górnej cz. pochwy

b)     Testosteron- kom. Leydiga- różnicowanie wew. Narządów płciowych męskich

c)     DHT- dihydrotestosteron ( pochodzi z konwersji testosteronu – 5 a reduktaza – różnicowanie zew. Narządów płciowych męskich

d)     Płeć żeńska- pod wpływem hormonów matki ( konstytutywnie )

Pierwotne kom. Rozrodcze     nabłonek jamy ciała        kom. Śródnercza

Niezróżnicowana gonada pierwotna

       SRY

Jądro

Spermatogonia                    kom. Leydiga                 kom. Sertoliego

Nasienie                             testosteron                    AMH

                                                                                                  zanik przewodów Mullera  

                             Przewód Wolfa                      DHT                             

pęcherzyki nasienne,  Najądrze, nasieniowód           moszna, prącie   

Chromosom Y- lokalizacja genu SRY – w pobliżu regionu pseudoautosomalnego ( są to obszary homologiczne, w ich obrębie może dojść do crossing – over), na krótkim ramieniu, na jego dystalnych częściach 

Hipogonadyzm i dysgenezja gonad

Dysgenezja gonad- niedostateczny, nieprawidłowy rozwój gonad, zatrzymany na róznych szczeblach stadium embrionalnego (może prowadzić do hipogonadyzmu) nieprawidlowa budowa morfologiczna

Hipogonadyzm – spadek czynności wydzielniczej i/ lub rozrodcza nie zawsze wynikająca z dysgenetycznej budowy gonady. Nieprawidłowa funkcja

Hipogonadyzm jest to zaburzenie polegające na nieprawidłowej lub niedostatecznej endokrynnej lub gametotwórczej funkcji gonad. Jest to pojęcie wskazujące na  niedoczynność gonady bez określania jej budowy. Dysgenezja gonad jest to natomiast określenie wskazujące na nieprawidłową budowę gonady wynikającą z jej spaczonego różnicowania w okresie prenatalnym. Gonada dysgenetyczna zawsze będzie klinicznie manifestowała się hipogonadyzmem. natomiast hipogonadyzm nie musi wynikać z dysgenezji gonad gdyż istnieje szereg innych mechanizmów, które będą powodowały niedostateczną czynność gonad. Dysgenezję gonad obserwujemy w następujących zespołach:

Ø      Hermafrodytyzm prawdziwy

Ø      Zespół Klinefeltera

Ø      Zespół Turnera

Ø      Czysta dysgenezja gonad

Ø      Mieszana dysgenezja gonad

Podział hipogonadyzmu:

MĘSKI                                        hipogonadyzm

Pierwotny                          wtórny

hipergonadotropowy                 hipogonadotropowy

                                         (jądrowy)

                                        wzrost FSH, LH                     niedobór FSH, LH

Przyczyny :

Chromosomopatie :

             zespół Klinefeltera                            zespół Pradera – Willego (15q)

             abberacja strukturalna                     karłowatość przysadkowa

                                                                      zespół Kallmana  ( KAL 1- chromosom X)

             anorchia                                             hipogonadyzm

             nabyta atrofia jąder                          anosmia

            czynniki środowiskowe ( świnka, wnętrostwo)

           czynnki jatrogenne (chemio-,radioterapia)

                                        mut DAX 1 – rodzaj pośredni, uszkodzenie dotyczy gonady,

                                             nadnerczy, przysadki mózgowej, podwzgórza

Zespół Klinefeltera- 47,XXY

Częstość występowania: 1:400 do 1:1000 żywo urodzonych chłopców.

Zasadnicze cechy kliniczne to azoospermia i zależna od niej niepłodność.

Niedostateczne wydzielanie testosteronu jest przyczyną nadmiernego wydzielania gonadotropin. Większość cech stwierdzanych w ZK wynika z hipogonadyzmu.

Gonada dysgenetyczna, jądro niezdolne do produkcji testosteronu, plemników

Większośc cech fizycznych (fenotyp) wynika z hipogonadyzmu a nie z abberacji chromosomowych

Objawy wynikające z dysgenezji gonad:

Ø      Ginekomastia (60% przypadków)

Ø      Nieprawidłowa budowa ciała, długie kończyny dolne, duży wzrost

Ø      Opóźnione dojrzewania płciowego

Ø      Część pacjentów ma wysoki głos

Ø      Owłosienie twarzy skąpe

Ø      Niekiedy występuje żeński typ owłosienia łonowego

Ø      Ginekomastia

Ø      Średni wzrost nieco wyższy niż w porównywalnej populacji (opóźnienie dojrzewania kośćca) 

Ø      Może występować mikropenis, spodziectwo, wnętrostwo

Cechy nie wynikające z dysgenezji gonad :

Ø      Zaburzenia neurologiczne, niekiedy nieco obniżony IQ

Ø      Zaburzenia osobowości pod postacią osłabionej motywacji i zdolności do adaptacji, agresywnej reakcji na sytuacje stresowe

Ø      Zmiany dermatoglifów – listewki skórne

Ø      Otyłość w okolicy bioder

Zmiany w obrębie jądra (gonada dysgenetyczna):

Ø      zmniejszona średnica kanalików nasiennych

Ø      hialinizacja i włóknienie w obrębie kanalików

Ø      w części kanalików widoczne tylko komórki Sertolego

Ø      w nielicznych kanalikach nabłonek plemnikotwórczy o zaburzonej warstwowości – brak spermatogenezy

Jądra są małe, początkowo miękkie, potem twarde. Z większą częstością występuje wnętrostwo. Wszyscy chorzy z niemozaikowym zespołem Klinefeltera są bezpłodni.

Z moczem wzrost wydalania FSH

Cz

ęściej niż u zdrowych występuje osteoporoza – leczenie – podawanie testosteronu (budulec dla kości)

Leczenie:

W okresie II pokwitania (15-16 rż) można rozpocząć stymulujące leczenie męskimi hormonami płciowymi. Dawki hormonów powinny być na tyle małe aby nie spowodować przedwczesnego uwapnienia chrząstek przynasadowych i zahamowania wzrostu. Po zakończeniu wzrostu pacjenta można rozpocząć leczenie substytucyjne.

Mężczyźni XX

Oraz kliniczny podobny do zespołu Klinefeltera

Średnia wzrostu niższa i wynosi 168 cm

Proporcje ciała prawidłowe, raczej bezpłodność we wszystkich przypadkach

Nieprawidłowości intelektualno – zachowania należą do rzadkości

Histopatologia jądra podobna do zespołu Klinefeltera – dysgenetyczne gonady;

Dwie postacie choroby:

·         Podobna do zespołu Klinefeltera

·         Kliniczne cechy hermafrodytyzmu prawdziwego

Większość przypadków SRY(+)

Etiologia – translokacja terminalnego regionu Yp wraz z SRY na X

W przypadkach SRY(-) mutacja czynnika TDX

Zespół dodatkowego chromosomu Y :

-          wysoki wzrost, często wyżsi niż zdrowi mężczyźni

-          1/1000 w ogólnej populacji

-          badamy szpik, krew, skórę

                -    są to mężczyźni płodni

Zespół Kallmana :

-          zaburzona migracja komórek z OUN - uszkodzenie :

a)     anosmia

b)     niedostateczna funkcja przysadki w kierunku hormonów tropowych (niedostateczna stymulacja jądra hormonami tropowymi) powodująca hipogonadyzm

Rola genu DAX 1 w różnicowaniu gonady męskiej :

-          gen DAX 1 zlokalizowany na chromosomie X ulega ekspresji w : korze nadnerczy , gonadach, podwzgórzu, przysadce

-          mutacja DAX1 powoduje : wrodzona hipoplazję nadnerczy, niedobór GnRH, LH, FSH, dysgenezja gonad niezależna od FSH, LH ( efekt obecności mutacji w gonadach)

Hipogonadyzm żeński :

Pierwotny                                   wtórny

Jajnikowy

Hipergonadotropowy                      hipogonadotropowy

Wzrost FSH, LH                          spadek FSH, LH

                         Przyczyny :

Chromosomopatie:

Zespół Turnera                            zespół Pradera- Willego                  

Inne abberacje                            karłowatość przysadkowa

Pierwotne choroby jajnika           zespół Kallmana

Czysta/ mieszana dysgenezja gonad

                               Mut DAX 1  ( X )

zespół Turnera (ZT)

Częstość występowania: 1:2500 do 1:10 000 żywo urodzonych dziewcząt.

Co 10 spontaniczne poronienie charakteryzuje się kariotypem 45,X. Większość przypadków ZT to aneuploidie (aberracje liczbowe), aberracje strukturalne przebiegające z utratą materiału genetycznego długich lub krótkich ramion chromosomu X występują rzadziej. Najczęściej opisywanym kariotypem jest 45,X. Stanowi on 50-60% przypadków. Stosunkowo często występują kariotypy mozaikowe: 45,X/46,XX oraz 45,X/46X,i(Xq) (po około13%)- ryzyko neo germinalych. W 2-3% wykrywane są mozaiki 45,X/46,XY. Każda aberracja chromosomowa przebiegająca z utratą materiału genetycznego zawartego w chromosomie X może przebiegać klinicznie pod postacią ZT.

Objawy występujące w zespole Turnera możemy podzielić na dwie grupy: zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej oraz zależne od dysgenezji gonad.

Abberacje strukturalne :

46,X,i(X)(q10)

46,X,de(Xq)

46,X,del(Xp) -płodne

46,X,v(X)

46,X,der(X)t(X;X)

Objawy zależne bezpośrednio od aberracji chromosomowej:

1.     niski wzrost przy krępej budowie ciała. Średni wzrost dorosłej chorej wynosi 143 cm i jest o około 20 cm niższy od średniego wzrostu zdrowej kobiety z danej populacji. Zaburzenia wzrastania występują od okresu płodowego – dziewczynki chore na ZT mają wagę urodzeniową o około 500g niższą i długość o 3cm mniejszą w porównaniu ze zdrowymi noworodkami.

2.     wady układu kostnego:

·         skrócenie IV kości śródręcza i śródstopia

·         koślawość łokci

·         szpotawość kolan

·         występowanie tzw. wyrostka (sopla) Kosowicza przy nasadzie bliższej kości piszczelowej

·         wady kości nadgarstka

·         puklerzowata klatka piersiowa

3.     wady układu krążenia lub serca

·         koarktacja aorty – najczęstsza wada

·         ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i/lub międzykomorowej

4.     wady układu moczowego

·         nerka podwójna, podkowiasta

·         nerka wędrująca

·         wady moczowodów (refluks, infekcje)

5.     obrzęki stóp i dłoni (w okresie noworodkowym)

6.     choroby tarczycy (najczęściej niedoczynność)

7.     zaburzenia wchłaniania w okresie niemowlęcym

Wady występujące z mniejszą częstością:

·         płetwistość i skrócenie szyi

·         antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych

·         nisko osadzone małżowiny uszne

·         zmarszczki nakątne

·         zez

·         zaburzenia widzenia barw

·         liczne znamiona barwnikowe na skórze

Objawy wynikające z dysgenezji gonad i niepodjęcia przez gonady funkcji hormonalnych (cechy hipogonadyzmu):

1.     Szczątkowy rozwój gonad, występują pod postacią włóknistych pasm w więzadle szerokim.

2.     Pierwotny brak miesiączki. W około 10% przypadków może dojść do pierwszego krwawienia. Jest to jednak zwykle jedyna miesiączka u chorej nie leczonej hormonalnie.

3.     Brak rozwoju gruczołów piersiowych

4.     Brak lub słaby rozwój owłosienia łonowego i pachowego

5.     Hipoplazja i niedorozwój wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych

Leczenie – podawanie hormunu wzrostu w wysokich dawkach, w wyższych niż w leczeniu niedoczynności przysadki mózgowej; podawanie hormonów płciowych – celem uzyskania trzeciorzędowych cech płciowych

Czysta dysgenezja gonad (zespół Swyera)

Kariotyp 46,XX lub 46,XY(jedna z przyczyn – mutacja genu SRY).

Występuje fenotyp żeński. Wzrost w tym zespole jest prawidłowy (obecna pochwa, macica, jajowody). Zwykle nie ma też innych cech zespołu Turnera bezpośrednio wynikających z aberracji chromosomowej. Występują natomiast cechy wynikające z dysgenezji gonad: brak rozwoju piersi i menarche w okresie pokwitania, pierwotny hipergonadotropowy brak miesiączki (hipogonadyzm hipergonadotropowy). Gonady składają się z niezróżnicowanych pasm. W przypadkach, w których obecna jest linia z chromosomem Y istnieje wysokie (25-30%) ryzyko transformacji nowotworowej gonady (gonadoblastoma, dysgerminoma). Mogą wystąpić cechy wirylizacji – powiększenie łechtaczki, hirsutyzm. Profilaktycznie usuwa się gonady

Zespół dodatkowego chromosomu X :

-          47,XXX

-      ...