Chemioterapia – główne przyczyny niepowodzeń.pdf - NOWOTWORY - namida

NOWOTWORY Journal of Oncology • 2009 • volume 59

Number 5 • 368–376

Artykuły przeglądowe • Review articles

Chemioterapia – główne przyczyny niepowodzeń

Iwona Mitrus, Stanisław Szala

Chemioterapia nie zawsze niszczy wszystkie komórki nowotworowe. Te, które przeżywają, stają się przyczyną późniejszej

wznowy. Powody, dla których leki zabijają tylko część komórek nowotworowych, są bardzo różne. Może to być niewłaściwa

budowa naczyń krwionośnych i podniesione ciśnienie śródmiąższowe wewnątrz guza, które utrudniają transport leków do

komórek. Może to być brak tlenu, który wpływa na działanie chemioterapeutyków. Ponadto, niektóre enzymy i niskie pH

macierzy pozakomórkowej mogą inaktywować leki.

Dotarcie leku do komórki nie gwarantuje, że zadziała on prawidłowo. Niedobór proapoptotycznych lub nadmiar

antyapoptotycznych białek utrudnia działanie leków, które indukują apoptozę. Lekooporność może być wywołana

nadekspresją białek usuwających chemioterapeutyki z komórki lub naprawiających uszkodzenia DNA, powstające w czasie

terapii. Zmiany w budowie mikrotubul wrzeciona kariokinetycznego utrudniają działanie związków antymitotycznych. Brak

niektórych enzymów powoduje, że proleki nie są przekształcane w aktywną formę. Na oporność komórek nowotworowych

wpływa także ich zmieniona adhezja do macierzy pozakomórkowej.

Poważnym problemem terapeutycznym jest obecność w guzie tzw. nowotworowych komórek macierzystych, które wykazują

zwiększoną lekooporność. Zniszczenie tych komórek jest konieczne do całkowitego wyleczenia pacjenta.

Naszym zdaniem, w czasie projektowania nowych leków i strategii terapeutycznych należy uwzględnić wymienione powyżej

przyczyny niepowodzeń.

Chemotherapy – main causes of failure

Chemotherapy does not always destroy all neoplastic cells. Those that survive lead subsequently to cancer recurrence. The

reasons for which drugs may kill only a part of cancer cells vary. Vascular pathologies and elevated intratumoral pressure

render it difficult for drugs to penetrate the inside of a tumor, whereas the lack of oxygen limits therapeutic effectiveness.

Extracellular matrix enzymes and low pH also can inactivate chemotherapeutics.

Even when a drug reaches the cancer cell, this does not always lead to its elimination. Overexpression of antiapoptotic

proteins or reduced levels of proaptotic proteins may block the action of drugs which potentially induce this type of cell death.

Other reasons for cellular resistance include overexpression of proteins responsible for eliminating the drug from cells and

high levels of DNA damage repair caused by the drug. Mitotic spindle inhibitors fail to act if the microtubules are assembled

incorrectly. Enzyme deficiency is responsible for the fact that pro-drugs fail to convert to their active form. Also, altered

adhesion to extracellular matrix may promote cell survival.

Another reason for failure is the presence of cancer stem cells within a tumor. Such cells are resistant to chemotherapy. They

are capable of repopulating the tumor and therefore they must be destroyed in the course of therapy.

In our opinion, gaining new knowledge about the possible causes of therapeutic failures in cancer is a prerequisite for

planning novel drugs and treatment strategies.

Słowa kluczowe: właściwości guzów nowotworowych, bariery wpływające na wnikanie leków, lekooporność komórek

nowotworowych, nowotworowe komórki macierzyste

Key words : tumor physiology, barriers to drug distribution, cancer drug resistance, cancer stem cells

Wstęp

Zakład Biologii Molekularnej, Centrum Onkologii - Instytut

im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

Ideałem terapii przeciwnowotworowej jest zniszczenie

wszystkich komórek nowotworowych. Stosowane che-

mioterapeutyki często powodują jedynie zmniejszenie

objętości guzów i zabijają tylko część komórek.

Ograniczona odpowiedź na lek może być związa-

na z właściwościami guza, bądź też z lekoopornością

Praca została sfinansowana z grantu Ministerstwa Nauki

i Szkolnictwa Wyższego nr 2 PO5A 161 29

Artykuł jest rozwinięciem pracy „Bariery utrudniające dostęp

i działanie leków przeciwnowotworowych”, która ukazała się

w 2007 r. w „Na pograniczu chemii i biologii”.

369

komórek. Pierwszym problemem jest słaby dostęp leku

do niektórych komórek guza. Spadek aktywności leków

może być spowodowany niewystarczającą ilością tlenu

lub obniżonym pH wewnątrz guza [1-3]. Lekooporność

komórek nowotworowych może być związana z pojawia-

jącymi się w nich mutacjami bądź nadekspresją niektó-

rych białek [4]. Dodatkowym problemem jest obecność

w guzie nowotworowych komórek macierzystych, które

są bardzo oporne na terapię, a po zakończeniu leczenia

powodują ponowny wzrost guza [5-7].

W artykule omówiono wybrane problemy zwią-

zane z dostępem i działaniem leków na komórki nowo-

tworowe.

pH wewnątrz guza nowotworowego

Jedną z własności guzów litych, odróżniającą je od tkanek

prawidłowych, są zmiany pH [8]. W prawidłowych ko-

mórkach pH jest lekko zasadowe (

7,2), nieco niższe niż

w macierzy pozakomórkowej (około 7,4). W niektórych

komórkach nowotworowych pH jest natomiast wyższe

niż macierzy pozakomórkowej. Przyczyną tej różnicy są

zaburzenia w działaniu pompy jonowej [15]. Komórki

nowotworowe usuwają jony H + w większym stopniu niż

komórki prawidłowe, co powoduje wzrost pH wewnątrz

komórki oraz jego spadek w macierzy pozakomórkowej.

W innych obszarach guza nowotworowego pompa jono-

wa działa prawidłowo. W tych rejonach pH jest takie, jak

w zdrowej tkance [11, 12].

Rozregulowanie mechanizmu odpowiedzialnego

za stabilizację pH jest jednym z ważnych etapów w pro-

gresji nowotworów [1, 12]. Przypuszcza się, że obniżo-

ne pH w guzie może wpływać na inwazyjność komórek

nowotworowych. Prawdopodobnie jest to związane ze

zwiększoną aktywnością proteaz degradujących białka

macierzy (np. kolagenazy, katepsyny A, D, L) [12].

≥

Właściwości guzów litych

Guzy nowotworowe są nie tylko zbiorowiskiem komórek

nowotworowych [1, 8, 9]. W guzach znajdują się także

naczynia krwionośne, limfatyczne, komórki układu od-

pornościowego, fibroblasty oraz macierz pozakomórko-

wa. Tworzą one razem swoiste mikrośrodowisko, które

odgrywa ważną rolę w progresji nowotworowej, prze-

rzutowaniu, ucieczce spod nadzoru immunologicznego.

Mikrośrodowisko to ma wpływ na dostępność leków do

komórek nowotworowych, a także na ich działanie w ko-

mórkach nowotworowych.

Czynniki utrudniające transport leku do komórek

nowotworowych

Oczywiście, aby lek zadziałał, musi dotrzeć do określone-

go miejsca w organizmie – w tym wypadku do komórek

nowotworowych [1, 3]. Zazwyczaj leki są podawane do

krwiobiegu i wraz z krwią transportowane do guzów.

Stężenie leku jest znacznie wyższe w pobliżu naczynia

krwionośnego, natomiast spada w komórkach coraz bar-

dziej oddalonych od światła naczynia. Jak wspomniano,

w guzach nowotworowych znajdują się obszary słabo

unaczynione – najczęściej położone w centralnej części

guza. Tak więc już w pierwszym etapie – transporcie leku

– pojawia się trudność z dostarczeniem go do całej masy

guza.

Unaczynienie guza nowotworowego

W czasie swojego wzrostu guz nowotworowy wytwarza

własne naczynia krwionośne oraz limfatyczne [10, 11].

W przeciwieństwie do naczyń prawidłowych naczynia

nowotworowe są nieszczelne, kręte, zawierają liczne

przewężenia, ślepe zakończenia, itp. Ilość naczyń jest

dużo mniejsza w centralnych rejonach guza niż na jego

obrzeżach. Nieprawidłowa budowa naczyń powoduje spo-

wolnienie przepływu i zaleganie krwi w naczyniach. Tlen

w tkance może dyfundować na odległość do 100-200 μm

[2]. Komórki nowotworowe, które znajdują się w większej

odległości od naczynia, nie są zatem wystarczająco zaopa-

trywane w tlen. Słabiej utlenowane komórki w centralnej

części guza często giną w wyniku martwicy [11-14].

Ściana naczynia krwionośnego

Aby dotrzeć do komórek nowotworowych lek musi wy-

dostać się z naczynia krwionośnego [16]. Małe cząstecz-

ki (np. tlen, składniki odżywcze, niektóre chemiotera-

peutyki) dyfundują poprzez komórki śródbłonkowe.

Również cząsteczki większe, rozpuszczalne w lipidach,

mogą przenikać przez komórki śródbłonkowe. W przy-

padku większych cząsteczek (np. niektóre polimery,

przeciwciała), nierozpuszczalnych w lipidach, istnieją

dwie drogi transportu: przez pory (okienka) istniejące

pomiędzy komórkami śródbłonka lub poprzez transport

pęcherzykowy ( vesicular transport ), za pomocą którego

komórki przenoszą związki w sposób aktywny ze świa-

tła naczynia do sąsiadującej tkanki lub komórek guza

nowotwo rowego.

Naczynia w guzie nowotworowym są zwykle 4-10

razy bardziej przepuszczalne niż prawidłowe [16]. Za

przepuszczalność tę odpowiadają zarówno pory pomię-

Ciśnienie śródmiąższowe

Wewnątrz guza znajdują się również naczynia limfatycz-

ne [11]. Są one jednak niesprawne pod względem funkc-

jonalnym: nie są w stanie odprowadzać nadmiaru płynu,

przenikającego do masy guza z naczyń krwionośnych.

Nagromadzenie płynu wewnątrz guza jest przyczyną

wzrostu ciśnienia śródmiąższowego [2]. Na ogół większe

guzy charakteryzują się wyższym ciśnieniem śródmiąż-

szowym niż mniejsze guzy. W obrębie guza ciśnienie jest

równomierne w całej objętości – jedynie na peryferiach

guza jest ono niższe [1-3].

370

dzy komórkami śródbłonka, jak i zwiększony transport

pęcherzykowy.

dla komórek pęcherzyków płucnych. We wnętrzu guza

ciśnienie tlenu spada nawet do 0,025 kPa [20]. Warunki in

vitro są nieporównywalne do warunków w organizmie. To,

że lek działa w określony sposób na komórki znajdujące

się w hodowli in vitro nie oznacza, że będzie identycznie

działał na komórki guza nowotworowego, które znajdu-

ją się w całkiem innym środowisku [3]. Badania in vitro

można natomiast prowadzić np. w hodowlach trójwymia-

rowych lub sferoidach komórkowych. Komórki znajdują-

ce się wewnątrz tak prowadzonej hodowli są narażone na

niedotlenienie, dociera do nich mniejsza ilość składników

odżywczych oraz leków. Takie komórkowe modele lepiej

odzwierciedlają warunki panujące wewnątrz guza nowo-

tworowego, choć oczywiście nie uwzględniają wszyst-

kich właściwości komórek nowotworowych, np. nie ma

w nich oddziaływań między komórkami nowotworowymi

a macierzą pozakomórkową [3].

Macierz pozakomórkowa

W tkankach prawidłowych, w przestrzeni pozakomór-

kowej odbywa się ruch płynu tkankowego [1, 3]. Płyn

przemieszcza się z obszarów o ciśnieniu wyższym (zwy-

kle położonym blisko naczyń krwionośnych) do obszarów

o ciśnieniu niższym, a następnie do naczyń limfatycznych.

Ruch ten umożliwia m.in. transport różnych cząsteczek

w procesie konwekcji. Rozkład ciśnienia śródmiąższowe-

go w guzie jest jednorodny, a naczynia limfatyczne, które

powinny odprowadzać nadmiar płynu, są niesprawne.

Z tego powodu konwekcja w guzie jest bardzo ograniczo-

na. Natomiast w części peryferyjnej różnica ciśnień może

powodować ucieczkę płynu tkankowego i rozpuszczonego

w nim leku poza guz nowotworowy.

Ponieważ konwekcja jest ograniczona, głównym

mechanizmem umożliwiającym przemieszczanie się

leków w obrębie guza jest dyfuzja [1, 3]. Dyfuzja leku

w guzie zależy od wielu czynników, m.in. wielkości czą-

steczki (cząsteczki małe poruszają się znacznie szyb-

ciej), jej kształtu, rozpuszczalności w wodzie. Ponadto

wewnątrz guza nowotworowego leki mogą być wiązane

przez białka macierzy pozakomórkowej [1, 8].

Nawet wysokie stężenie leku we krwi nie gwaran-

tuje, że lek dotrze do większości komórek nowotworo-

wych [17].

Lekooporność komórek nowotworowych

Przyczyną niewystarczającej odpowiedzi organizmu na

leki przeciwnowotworowe może być lekooporność ko-

mórek nowotworowych [21]. Może ona być związana

z aktywnym usuwaniem leków z komórki, zwiększeniem

poziomu naprawy DNA, defektami w szlaku apopto-

tycznym lub innymi zmianami w komórkach nowotwo-

rowowych.

Komórki nowotworowe mogą wykazywać oporność

na stosowane chemioterapeutyki przed rozpoczęciem

terapii (tzw. oporność wrodzona), mogą też wykształcić

w sobie mechanizmy obronne dopiero po ekspozycji na

dany lek (tzw. oporność nabyta) [21]. Średnio jedna na

10 6 -10 7 komórek jest oporna na określony chemiotera-

peutyk. Ponieważ wykrywanie guzów nowotworowych

jest możliwe, gdy zawierają co najmniej 10 9 komórek, to

oznacza, że jest w nich już 10 2 -10 3 komórek opornych na

lek [21].

Inne ograniczenia – niedotlenowanie

komórek nowotworowych i obniżone pH

macierzy pozakomórkowej

Niektóre z leków (np. bleomycyna, etopozyd, karbopla-

tyna) działają znacznie słabiej lub nawet nie są aktywne

w przypadku braku tlenu [3, 18]. Niedobór tlenu może

hamować podziały komórkowe (wiele leków działa je-

dynie w określonej fazie cyklu podziałowego), niedotle-

nienie jest również czynnikiem umożliwiającym selekcję

komórek nowotworowych w guzie – w jej wyniku prze-

żywają jedynie komórki, które uruchamiają beztlenową

glikolizę [19].

Niektóre leki (np. doksorubicyna, mitoksantron) są

słabymi zasadami [15]. Kwaśne pH macierzy pozakomór-

kowej w guzie powoduje protonowanie tych związków.

Ładunek elektryczny cząsteczek utrudnia przenikanie

związków przez błonę do wnętrza komórki. Zjawisko

to, nazywane pułapką jonową ( ion-trapping ), jest jedną

z przyczyn spadku aktywności wspomnianych leków.

Przyczyną słabej odpowiedzi organizmu na chemio-

terapeutyki może być niewłaściwy wybór leków we wstęp-

nej fazie badań – eksperymentach in vitro [3]. Podczas

badań in vitro komórki zwykle rosną w pożywce hodowla-

nej o optymalnym (lekko zasadowym) pH, a lek ma swo-

bodny dostęp do wszystkich komórek. Komórki in vitro

rosną zwykle przy ciśnieniu parcjalnym tlenu do 4 kPa,

podczas gdy w organizmie ciśnienie tlenu jest bardzo

różne – np. 2 kPa w przypadku komórek nerki, a 15 kPa

Usuwanie leków z komórek

Jeden z głównych mechanizmów oporności nabytej po-

lega na usuwaniu leków z komórki przez swoiste białka

transportowe [17, 22]. W procesie tym największe zna-

czenie ma rodzina białek ABC ( ATP-binding cassette ).

Znanych jest co najmniej 49 tych białek [23, 24]. Są to

białka zlokalizowane w błonie komórkowej. Ich aktyw-

ność zależy od ATP. Pełnią one ochronną rolę: funkcjo-

nują jako pompy usuwające z komórek różne związki.

Ich nadekspresja powoduje jednak oczywiste problemy

w czasie terapii: białka te bowiem usuwają z komór-

ki również leki [17, 21]. Narządy bardziej narażone na

działanie toksyn (np. nerki, płuca, trzustka) mają wyższy

poziom białek ABC niż inne. Nowotwory wywodzące się

z tych narządów często wykazują nadekspresję białek

ochronnych [23, 24].

Najbardziej znanym białkiem z tej rodziny jest

białko P (inne nazwy to: P-glikoproteina, P-gp, ABCB1,

MDR1 – multidrug resistance protein 1 ). Jego zwiększona

ekspresja powoduje oporność m.in. na antracykliny, alka-

371

loidy vinca , taksany, cisplatynę [23, 24]. Z kolei białko

ABCG2 usuwa Gleevec i mitoksantron, nie usuwa nato-

miast cisplatyny, ani taksoli [24].

Podobnie działającym białkiem jest MRP1 ( multi-

drug resistance associated protein ) [23]. Jego nadekspresja

pojawia się w białaczkach i niedrobnokomórkowym raku

płuc. Zwiększona ilość tego białka jest przyczyną oporno-

ści na antracykliny, alkaloidy vinca , metotreksat. MRP1

nie ma wpływu na działanie taksanów.

Białko BCRP ( breast cancer resistant protein , znane

też jako ABCG2, ABCP, MXR) występuje w około 40%

nowotworów. Zostało ono wykryte w nowotworach piersi,

jednak znacznie wyższy poziom pojawia się np. w rakach

okrężnicy i żołądka. Białko to usuwa z komórki m.in.

mitoksantron [23].

sowanych leków indukuje w komórkach nowotworowych

śmierć apoptotyczną. Rozregulowanie szlaku apoptozy

w komórkach nowotworowych może być czynnikiem wy-

wołującym lekooporność tych komórek [4, 27].

Jednym z białek, którego mutacje prowadzą do

zaburzeń szlaku apoptozy, jest P53 [25]. Białko P53 – kla-

syczny czynnik transkrypcyjny – pełni wiele różnych funk-

cji, m.in. bierze udział w reakcji komórki na uszkodzenia

DNA. Jest odpowiedzialne za zatrzymanie cyklu komór-

kowego do chwili, gdy uszkodzenie zostanie naprawione,

bądź też kieruje komórkę na drogę apoptozy. Reguluje

ono również ekspresję szeregu białek biorących udział

w szlaku apoptotycznym. Nadekspresja białek antyapop-

totycznych (Bcl-2, Bcl-X L , Bcl-W, IAP i in.) lub zbyt niski

poziom białek proapoptotycznych (Bax, Bak, kaspaza-8,

APAF1 i in.) sprzyja oporności na apoptozę. Mutacje

genu P53 zostały wykryte w około 70% guzów [25].

Stwierdzono także wyraźną zależność pomiędzy

mutacjami genu P53 a opornością komórek nowotworo-

wych na różne chemioterapeutyki – np. 5-FU (5-fluoro-

uracyl), cis-platynę, doksorubicynę [22, 25, 28].

Zmniejszoną ilość prokaspazy 8 i 10 – białek biorą-

cych udział w szlaku receptorów śmierci – stwierdzono

w niektórych przypadkach drobnokomórkowego raka

płuc i nerwiaków zarodkowych . Komórki te były niewraż-

liwe na działanie 5-aza-2’-deoksycytozyny [27].

W komórce funkcjonuje wiele różnych, uzupełnia-

jących się nawzajem mechanizmów apoptozy. Dlatego

zbyt niski poziom białek biorących udział w określonym

szlaku nie oznacza, że w komórce nie może zachodzić

apoptoza, raczej zmniejsza się wrażliwość komórkowa

na dany lek [25].

Zwiększona naprawa uszkodzeń DNA

Większość stosowanych leków, a także promieniowanie

jonizujące, w nieodwracalny sposób uszkadza DNA i in-

dukuje śmierć apoptotyczną komórki [21, 25]. Działanie

leków alkilujących polega na modyfikacji zasad azoto-

wych DNA podstawnikiem alkilowym (metylowym lub

etylowym) oraz zahamowaniu procesów replikacji i trans-

krypcji. Leki mogą także tworzyć dodatkowe wiązania

między zasadami azotowymi nici DNA, lub też powodo-

wać uszkodzenia DNA pośrednio – np. oddziaływać na

aktywność topoizomeraz lub brać udział w powstawaniu

wolnych rodników.

Komórki nowotworowe z jednej strony są w stanie

tolerować znacznie większą ilość uszkodzeń DNA niż

prawidłowe, a z drugiej – często wykazują nadekspresję

białek naprawczych [21]. Do białek tych należą m.in.

XPE-BF ( xeroderma pigmentosum group E binding fac-

tor ), ERCC1 ( excision repair cross-complementing protein )

– biorące udział w NER ( nucleotide excision repair ) – sys-

temie naprawy usuwającej większość adduktów DNA.

Komórki z nadekspresją białek naprawczych wykazywały

oporność na cisplatynę – lek tworzący addukty z DNA [4,

17, 21].

Niedobór białek biorących udział w procesie MMR

( mismatch repair – mechanizm naprawy DNA, odpo-

wiedzialny za poprawność parowanych zasad w nowo

syntezowanej nici) zaobserwowano w nowotworach jeli-

ta grubego, piersi, jajnika [22]. Niski poziom tych bia-

łek nie tylko sprzyja nagromadzeniu uszkodzeń DNA

i nowotworzeniu, ale wiąże się też z opornością na leki

uszkadzające DNA. Mechanizm tej oporności nie jest do

końca poznany. Być może białka te w przypadku wielu

uszkodzeń DNA nie naprawiają ich, a kierują komórkę

na drogę apoptozy. Komórki charakteryzujące się niskim

poziomem tych białek są oporne na apoptozę.

Zmieniony metabolizm leków

Część spośród stosowanych leków dopiero w komórce

przekształca się w aktywną formę [22]. W procesie tym

konieczne są określone enzymy, a ich brak powoduje

oporność komórkową na dany lek. Przykładowo, 5-FU

ulega przekształceniu w 5-FC (5-flurocytozynę), która

hamuje m.in. proces syntezy DNA. Przekształcenie 5-FU

do 5-FC jest dość skomplikowanym procesem, wymaga

udziału m.in. fosforylazy tymidyny, fosforylazy urydy-

nowej, oraz transferazy fosforybozylowej. Jeśli jedne-

go z tych enzymów brakuje, komórka staje się oporna

na lek.

Oporność komórki na 5-FU może być spowodowana

zbyt wysoką ilością dehydrogenazy dihydropirymidyno-

wej. Enzym ten rozkłada 5-FC [22].

Irinotekan (CPT-11) jest lekiem stosowanym w che-

mioterapii nowotworów jelita grubego [22]. Jest to pro-

lek, który w komórkach nowotworowych musi zostać

przekształcony w postać aktywną – inhibitor topoizome-

razy I. W procesie tym bierze udział karboksyloesteraza.

Zbyt niski poziom tego enzymu w komórkach nowotwo-

rowych powoduje ich oporność na irinotekan.

Glutation tworzy trwałe koniugaty z cisplatyną

i karboplatyną [22]. Koniugaty te są następnie usuwane

z komórki przez białka transportowe ABC. Zbyt wysoki

Defekty w szlaku apoptotycznym komórek

nowotworowych

Zmniejszona wrażliwość na apoptozę jest jedną z podsta-

wowych cech odróżniających komórki nowotworowe od

prawidłowych [26]. Jak już wspomniano, większość sto-

372

poziom glutationu powoduje więc oporność komórek

nowotworowych na cisplatynę i karboplatynę.

sobą wzrost inwazyjności i oporności komórek nowotwo-

rowych na leki [37].

CAM-DR, czyli oporność komórkowa związana

z adhezją ( cell adhesion-mediated drug resistance ) jest

zjawiskiem złożonym i może być spowodowana kilkoma

czynnikami [33, 37]. Przykładowo, nadekspresja integryn

α 4 β 1 w komórkach szpiczaka wywołuje ich oporność na

doksorubicynę. Przypuszczalnie jest to związane z tym, że

zwiększona adhezja podnosi ekspresję białek antyapop-

totycznych [33].

W niektórych typach komórek nowotworowych

z nadekspresją integryn zmniejsza się aktywność topo-

izomerazy II, co prowadzi do oporności na mitoksantron

i etopozyd (związki te stabilizują kompleks topoizome-

razy z DNA) [37].

Zwiększona adhezja, związana z nadekspresją inte-

Oporność komórek nowotworowych

na leki uszkadzające mikrotubule

i stabilizujące kompleks topoizomeraz

z DNA

Taksany i alkaloidy należą do leków antymitotycznych.

Wpływają one na polimeryzację tubuliny wrzeciona ka-

riokinetycznego w czasie podziału, powodując tzw. kata-

strofę mitotyczną [29]. Zmiany w szybkości polimeryzacji

i depolimeryzacji mikrotubul, a także mutacje

-tubuliny

mogą sprawić, że komórki stają się niewrażliwe na ten

typ leków [4, 22].

Białko BRCA1 bierze udział w naprawie uszkodzeń

DNA [30]. U osób ze zmutowanym genem, kodującym

to białko, stwierdzono zwiększoną zapadalność na nowo-

twory piersi i jajnika. Przypuszcza się, że białko BRCA1

bierze udział w wykrywaniu uszkodzeń mikrotubul i kie-

ruje komórki na drogę apoptozy. Stwierdzono wyraźną

zależność pomiędzy mutacjami BRCA1 a opornością

komórek na leki uszkadzające mikrotubule (przede

wszystkim taksany). Sprawdzenie, czy pacjentka z rakiem

piersi lub jajnika jest nosicielką mutacji w genie BRCA1

powinno mieć wpływ na dobór chemioterapii. W przy-

padku stwierdzenia takiej mutacji należy zrezygnować ze

stosowania taksanów [30, 31].

Mechanizm działania niektórych leków polega na

stabilizacji kompleksu topoizomeraza/DNA. Topoizome-

raza I, rozplatając łańcuch DNA, wprowadza do niego

jednoniciowe nacięcia, a następnie bierze udział w ich

ligacji. Zablokowanie działania topoizomerazy unie-

możliwia naprawienie uszkodzenia DNA. Niski poziom

topoizomerazy I może być przyczyną oporności np. na

irinotekan, ponieważ w komórce brakuje białka, które

jest celem działania tego leku [4, 22].

gryn

β 1 , może z kolei blokować komórki w fazie G 1 . Kon-

sekwencją jest oporność na leki działające tylko w czasie

podziału [33, 37].

Nowotworowe komórki macierzyste

Komórki nowotworowe charakteryzują się zróżnicowa-

nym fenotypem, innymi słowy: heterogennością. Więk-

szość z nich jest wrażliwa na leki lub promieniowanie.

Mogą przejść ograniczoną liczbę podziałów. Stwierdzono,

że tylko nieliczne (0,1-1% populacji [38]) komórki nowo-

tworowe w warunkach in vitro tworzą kolonie (ulegają

wielokrotnym podziałom) , a po wszczepianiu myszom

SCID – guzy. Nazwano je nowotworowymi komórkami

macierzystymi ( cancer stem cells – CSC ) [39, 40]. Nie-

którzy autorzy używają nazwy komórki inicjujące guzy

( tumour-initiating cells ) lub podobne do macierzystych

( stem-like ) [41]. Komórki CSC zidentyfikowano w róż-

nych typach nowotworów: białaczkach, rakach piersi,

płuc, prostaty, mózgu i in. [42]. Hipoteza nowotworowych

komórek macierzystych ma ogromne znaczenie dla zro-

zumienia biologii guzów, a także projektowania nowych

leków i strategii terapeutycznych.

Rola adhezji komórkowej w oporności

komórkowej

Pochodzenie nowotworowych komórek

macierzystych

Ważną rolę we wzroście i przeżyciu komórek odgrywają

białka powierzchniowe i receptory błonowe [32, 33]. Se-

lektyny i kadheryny (zwłaszcza E-kadheryna) odpowia-

dają za oddziaływanie pomiędzy komórkami. Integryny

i N-kadheryna natomiast biorą udział w oddziaływaniach

między komórkami a macierzą pozakomórkową. W przy-

padku braku oddziaływań integryn z macierzą pozako-

mórkową w komórkach indukowana jest apoptoza. Zja-

wisko to jest nazywane anoikis [34].

Macierz pozakomórkowa w nowotworach różni się

od tej w prawidłowych tkankach – zmienia się jej struk-

tura fizykochemiczna i skład białek. Jej objętość, w sto-

sunku do objętości komórek, jest większa niż w tkankach

prawidłowych [35, 36]. Zmiany w strukturze macierzy

pozakomórkowej stymulują ekspresję i zmiany konfor-

macyjne receptorów błonowych [36]. Zmienia się adhezja

komórek nowotworowych, co z kolei może pociągać za

W dorosłym organizmie występują specyficzne dla da-

nego narządu komórki macierzyste ( somatic stem cells )

[40, 43]. Podstawowymi cechami charakteryzującymi ten

typ komórek jest ich zdolność do nieograniczonej ilości

podziałów, różnicowania się oraz samoodnawialność.

Obecność komórek macierzystych zapewnia możliwość

odnowy poszczególnych narządów, są one zatem niezbęd-

ne do prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Komórki macierzyste mają zdolność do niesyme-

trycznych podziałów [40, 43]. W wyniku takiego podziału

jedna z komórek zachowuje cechy komórki macierzystej,

a druga staje się komórką ukierunkowaną (progenito-

rową). Komórka ukierunkowana może ulegać dalszym

podziałom i różnicowaniu, dając początek różnym typom

komórek danego narządu; ma ona jednak ograniczoną

Chemioterapia – główne przyczyny niepowodzeń.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: