Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Katedra i Zakład Farmakologii
Określenia „niesteroidowy lek przeciwzapalny” użyto po raz pierwszy w odniesieniu do fenylbutazonu, zastosowanego w praktyce klinicznej w 3 lata po wykazaniu spektakularnych właściwości przeciwzapalnych glikokortykosteroidów.
Histamina
· czasy antyczne:
o kora wierzby, topoli
o suszone liście borówek
· wiek dziewiętnasty:
o salicylany
· wiek dwudziesty:
o większość stosowanych NLPZ
Mechanizm działania
W 1971 roku sir John Vanezasugerował, że mechanizm działania NLPZ może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn przez hamowanie enzymu - cyklooksygenazy.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują aktywność cyklooksygenaz.
Niektóre (ketoprofen i diklofenak) hamują dodatkowo aktywność lipooksygenazy.
Cyklooksygenzy
Na początku lat 90-tych wysunięto hipotezę, że istnieją dwie izoformy cyklooksygenazy:
COX-1 i C0X-2.
C0X-3
COX-1
COX-2
enzym
konstytutywny
indukowalny
nie hamowany przez GKS
hamowany przez GKS fizjologicznie:
-fizjologicznie:
-CUN
-przewód pokarmowy
-nerki
-płytki krwi
-oskrzela
-jądra
-śródbłonek naczyń (?)
C0X-2
· indukowana np. przez:
o endotoksyny, cytokiny
o hormony w jajnikach i błonach płodowych
· wytwarzana w tkankach podczas procesów naprawczych
· kontrola apoptozy (?)
Centrum aktywne
· wąski, hydrofobowy kanał
· obecność waliny w pozycji 523 w COX-2 zamiast izoleucyny w COX-1
· blokowanie COX-1 - kompetycyjne, odwracalne
· blokowanie COX-2- nieodwracalne, zależne od czasu
Działanie prostanoidów
· wpływ na naczynia:
o skurcz - PGF2a, TXA2
o rozkurcz - PGE2/ PGI2
· wpływ na agregację płytek krwi:
o wzrost - TXA2
o zmniejszenie - PGI2
· wpływ na oskrzela:
o skurcz - PGF2a
o wzrost sekrecji – LT
· wpływ na nerki:
o hamowanie retencji wody i sodu - PGE2
· wpływ na przewód pokarmowy:
o regulacja mikrokrążenia - PGE2, PGI2
o wzrost wydzielania śluzu i wodorowęglanów PGE2
o zmniejszenie produkcji HCI
Odczyn zapalny
· najważniejsza - PGE2 (PGG2 ?)
· w podwzgórzu PGE2 - silny czynnik gorączkotworczy wytwarzanym pod wpływem pirogenów i Il-1
· inne mediatory - leukotrieny, tromboksany, wolne rodniki tlenowe
Działanie NLPZ
♦ PRZECIWZAPALNE
(obwodowe)
♦ PRZECIWBÓLOWE
(obwodowe i ośrodkowe)
♦ PRZECIWGORĄCZKOWE
(ośrodkowe)
♦ ANTYAGREGACYJNE
NLPZ vs OPIATY
· nie wywołują tolerancji i uzależnienia
· nie mają (lub słabe) działania sedatywnego
· nie tłumią ośrodka oddechowego
· mają górny pułap działania
Zastosowanie NLPZ
Powszechne dolegliwości bólowe:
♦ bóle głowy
♦ migrena
♦ bolesne miesiączkowanie
♦ bóle zębów
Schorzenia układu ruchu:
♦ reumatoidalne zapalenie stawów
♦ zesztywniające zapalenie stawów
♦ zapalenie ścięgien, kaletek stawowych
♦ choroba zwyrodnieniowa stawów
♦ zapalenia stawów w chorobach ogólnoustrojowych (np. łuszczyca, choroby zapalne jelit)
Inne schorzenia:
♦ urazy sportowe
♦ gorączka
♦ zawał serca, udar mózgowy
♦ dna moczanowa
♦ zamknięcie przetrwałego przewodu Botalla
♦ bóle pooperacyjne, nowotworowe
♦ zapalenie osierdzia
Działania niepożądane NLPZ
Przewód pokarmowy
· górny odcinek:
o objawy dyspeptyczne
o owrzodzenia żołądka i dwunastnicy
o krwawienia
o perforacja
· dolny odcinek:
o zwężenia
o nadżerki, owrzodzenia
o zapalenie
o enteropatia (utrata białka, zapalenie, mikrokrwawienie)
· Ok. 80% pacjentów, u których wystąpiło groźne dla życia powikłanie, nie miało wcześniejszych objawów !
Mechanizm uszkodzenia
Czynniki ryzyka
· choroba wrzodowa w przeszłości
· wiek > 60 r.ż.
· większe dawki NLPZ
· leki obarczone dużym ryzykiem powikłań
· jednoczesne
· stosowanie:
o glikokortykosteroidów
o antykoagulantów
o leków alkalizujących (w tym także antagonistów H2)
Zjawisko adaptacji
· uszkodzenia żołądka spowodowane NLPZ są większe w początkowym okresie leczenia (kilka dni) niż po kilku tygodniach
· czas leczenia nie jest więc jednoznacznym czynnikiem ryzyka powstawania owrzodzeń
Zapobieganie
· stosowanie antagonistów receptora H2 zapobiega powstawaniu tylko wrzodów dwunastnicy (nie żołądka)
· mizoprostol -ma udokumentowane działanii ale nie jest polecany gdyż:
o źle likwiduje objawy dyspeptyczne
o źle tolerowany - biegunki, bóle brzucha
o ryzyko poronienia
· inhibitory pompy protonowej
· leki hamujące bardziej wybiórczo COX-2
♦ w fazie badań - NLPZ + tlenek azotu (?):
♦ stymulacja przepływu śluzówkowego
♦ zwiększenie syntezy śluzu
♦ zmniejszenie przylegania neutrofili do śródbłonka naczyń
Leczenie
o gdy można odstawić NLPZ:
o inhibitory pompy protonowej
o antagoniści receptora H2
o mizoprostol
o gdy nie można odstawić NLPZ:
o owrzodzenia -inhibitory pompy protonowej
o nadżerki -inhibitory pompy...
war.mar7