Farmakoterapia zakażeń układu moczowego - informacje wstępne
Dr n. farm. Jacek Sapa
Zakażenia układu moczowego (ZUM) stanowią około 10-20% wszystkich zakażeń pozaszpitalnych. Charakterystycznymi objawami jakie mogą towarzyszyć zapaleniu cewki moczowej i pęcherza są: ból i pieczenie w cewce, częstomocz z pieczeniem i kłuciem przy oddawaniu moczu oraz parcie na mocz. Pojawienie się gorączki, nudności, wymiotów oraz silnych bólów w okolicy lędźwiowej może sugerować zajęcie górnego odcinka układu moczowego. Na podstawie objawów klinicznych towarzyszących zakażeniom układu moczowego nie możliwe jest określenie rodzaju drobnoustroju będącego przyczyną zakażenia. W celu potwierdzenia podejrzenia infekcji układu moczowego w każdym przypadku należy dążyć do wykonania ogólnego i mikrobiologicznego badania moczu, a po izolacji drobnoustroju chorobotwórczego do jego identyfikacji i oceny wrażliwości (antybiogram). Oznaczenie ilościowe bakterii w moczu ma znaczenie diagnostyczne tylko wówczas, gdy mocz zostanie pobrany z zachowaniem aseptyki i właściwie transportowany jak najszybciej trafi do laboratorium. Najlepszą metodą jest pobieranie do sterylnego pojemnika, dostępnego w każdej aptece, środkowej porcji moczu, oddanej po nocnym spoczynku. Mocz po pobraniu powinien być przechowywany w temperaturze 4-8oC, jednak nie dłużej niż 12 godzin. Fałszywie ujemne wyniki badania moczu możemy uzyskać najczęściej wskutek niewłaściwego przechowywania lub transportu, ale również u pacjentów stosujących leki p/bakteryjne czy na skutek znacznego rozcieńczenia moczu (u chorych z wielomoczem, niewydolnością nerek, noworodków i niemowląt). Natomiast wyniki fałszywie dodatnie z reguły są spowodowane niedokładnym oczyszczeniem okolicy ujścia zewnętrznego cewki moczowej przed pobraniem lub długotrwałym przechowywaniem próbki moczu w zbyt wysokiej temperaturze, co prowadzi do namnożenia patogenów. W badaniu ogólnym moczu stwierdzona leukocyturia powyżej 10 komórek/mm3 oraz obecność bakterii w ilości 105 w ml świadczy o stanie zapalnym nawet w sytuacji nieobecności objawów klinicznych. W takim przypadku należy wykonać badanie posiewu moczu w celu identyfikacji i wrażliwości patogenu.
W zależności od lokalizacji, zakażenia dróg moczowych możemy podzielić na :
• objawowe zakażenia dolnego odcinka układu moczowego (pęcherz i cewka moczowa)
• objawowe zakażenia górnego odcinka układu moczowego (odmiedniczkowe zapalenie nerek)
• inne objawowe zakażenia układu moczowego (ropień nerki, ropień okołonerkowy)
• zakażenia bezobjawowe (bezobjawowa bakteriuria)
Zakażenia te mogą mieć charakter infekcji powikłanych (złożonych) lub niepowikłanych (prostych). Do głównych czynników sprzyjających infekcji zaliczamy m.in.: przeszkody w odpływie moczu, zaburzenia mikcji, wady układu moczowego, kamicę moczową, spadek odporności – immunosupresję, cukrzycę, przeszczep nerki oraz dużą aktywność seksualną i stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych.
Zakażenia powodują najczęściej bakterie, które dostają się do układu moczowego drogą wstępującą przez cewkę moczową. Bakterie po wniknięciu do układu moczowego przylegają do nabłonka wyścielającego drogi moczowe za pomocą specjalnych nitkowatych organelli określanych fimbriami typu I i typu II (fimbrie P). W warunkach pozaszpitalnych jest to głównie Escherichia coli, która jak się ocenia jest przyczyna infekcji w ok. 89 % przypadków. Rzadziej są to inne drobnoustroje: Gram-ujemne (Proteus, Klebsiella) czy Gram-dodatnie (Enterococcus, Staphylococcus). W infekcjach wewnątrzszpitalnych Escherichia coli jest przyczyną ok. 53% zakażeń, natomiast częściej niż ambulatoryjnie występują zakażenia wywołane przez bakterie z rodzaju: Proteus, Klebsiella, Pseudomonas i Enterobacter. W rzadkich przypadkach przyczynami infekcji mogą być również wirusy czy grzyby.
Zakażenia dróg moczowych są także jednymi z najczęstszych infekcji z jakimi zgłaszają się o poradę pacjenci do apteki. Każdego pacjenta zgłaszającego się do apteki z objawami zapalenia pęcherza moczowego należy ocenić pod kątem obecności czynników wskazujących na konieczność skierowania do lekarza. Pacjentom z typowymi, umiarkowanymi lub łagodnymi objawami zapalenia pęcherza moczowego można polecić dostępne bez recepty preparaty o działaniu odkażającym, zawierające np. salicylan fenylu w skojarzeniu z metenaminą (Urosal) lub wyciąg z konika morskiego, korzenia żeń-szenia, liścia ortosyfonu i błękit metylenowy (Ginjal), czy wyciąg z korzenia pietruszki, naowocni fasoli, liścia brzozy, koszyczka rumianku, liścia borówki brusznicy oraz kwas cytrynowy, cytrynian sodu i cytrynian potasu (Urosept). Wśród składników wielu innych obecnych na rynku preparatów (Nefrosept, Urogran, Urosan, Uverex) wymienia się takie surowce jak: liść brzozy, kłącze perzu, korzeń wilżyny, korzeń i liść pietruszki, ziele i liść pokrzywy, korzeń mniszka czy liść mącznicy lekarskiej. Preparaty te wykazują słabe działanie rozkurczowe, moczopędne, przeciwzapalne, ściągające, przeciwbakteryjne i dlatego są wykorzystywane leczniczo i zapobiegawczo. Szczególnie istotne właściwości lecznicze przypisuje się obecnie żurawinie (żurawina wielkoowocowa – Vaccinium macrocarpon, preparat APIURIN). U pacjentów regularnie stosujących preparaty na bazie żurawiny obserwuję się zmniejszoną ilość incydentów zapalnych w obrębie układu moczowego oraz mniejszą ilość stosowanych leków przeciwbakteryjnych. Mechanizm tego działania tłumaczy się zmniejszeniem przez związki zawarte w żurawinie zdolności adhezyjnych bakterii do nabłonka pęcherza moczowego. Pacjentowi należy również doradzić zwiększenie spożycia płynów do 3-5 l na dobę, przyjmowanie witaminy C i płynów zakwaszających mocz np. soku z żurawin. Jeśli, pomimo przyjmowania przez 2-3 dni zaleconego preparatu objawy nie ustępują należy przekonać pacjenta do wizyty u lekarza i wykonania badania posiewu moczu.
Skuteczna i bezpieczna terapia zakażeń układu moczowego jest uzależniona od :
• właściwego rozpoznania klinicznego i określeniu rodzaju zakażenia
• prawidłowego pobrania moczu do badania
• prawidłowej interpretacji wyników badania moczu (ogólnego i mikrobiologicznego) i właściwego wyboru leku ukierunkowanego w oparciu o wynik badania mikrobiologicznego.
Właściwa terapia ZUM powinna prowadzić do szybkiego zahamowania wzrostu i całkowitej eradykacji patogenu. Niewłaściwie dobrany czy niewłaściwie stosowany lek może być przyczyną komplikacji i nawrotu zakażenia. Rodzaj zastosowanego leku zależy głównie od stanu klinicznego chorego oraz osobistego doświadczenia lekarza w zakresie chemioterapii i antybiotykoterapii zakażeń bakteryjnych dróg moczowych. Dobierając lek trzeba mieć również na uwadze jego właściwości farmakokinetyczne (dobra dystrybucja oraz w przypadku ZUM wysokie stężenie w drogach moczowych), zakres działania (wysoka aktywność w stosunku do stwierdzonego patogenu) oraz potencjalne ryzyko działań niepożądanych.
Wybór leku może być dokonany z pośród następujących grup :
• chemioterapeutyki – kotrimoksazol, trimetoprim, nitrofurantoinę i furazydynę, kwas pipemidowy, kwas nalidiksowy (obecnie rzadko stosowane), fluorochinolony
• antybiotyki – penicyliny półsyntetyczne (np. amoksycylina), cefalosporyny (np. cefaleksyna, aksetyl cefuroksymu), fosfomycyna oraz antybiotyki aminoglikozydowe (np. gentamycyna czy tobramycyna
• przy nawracających infekcjach dróg moczowych – leki zawierające antygeny bakteryjne (np. Uro-Vaxom)
Przegląd leków stosowanych w leczeniu zakażeń układu moczowego
POCHODNE NITROFURANU w ZUM reprezentowane są przez dwa leki tj. nitrofurantoinę oraz furazydynę. Pomimo różnic w budowie chemicznej leki te wykazują analogiczne właściwości farmakologiczne i wskazania oraz podobne efekty niepożądane. Mechanizm ich działania nie jest do końca wyjaśniony. Przyjmuje się, że po wniknięciu do komórki bakteryjnej ulegają one redukcji, a następnie formy zredukowane wiążą się z rybosomami bakteryjnymi. Ponadto hamują one syntezę niektórych enzymów, hamują procesy oddychania komórkowego oraz zaburzają przemianę kwasu pirogronowego. Wszystkie te efekty prowadzą do uszkodzenia bakteryjnego DNA i unieczynnienia jego mechanizmów naprawczych, czego konsekwencją jest zahamowanie namnażania patogenów. Ich spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmuje najczęściej występujące uropatogeny takie jak: Escherichia coli (wrażliwych jest ok. 90% klinicznie izolowanych szczepów), Citrobacter spp., Staphylococcus saprophiticus, Enterococcus faecalis, paciorkowce grupy B (większość szczepów), Enterobacter spp. (wrażliwych 20-50%) i Klebsiella spp (ok. 45% szczepów wrażliwych). Z powodu braku wrażliwości nie należy ich stosować w ZUM o etiologii Proteus spp. i Pseudomonas spp. Pochodne nitrofuranu osiągają wysokie stężenie w moczu, dlatego ich podstawowym wskazaniem są zakażenia dolnego odcinka dróg moczowych oraz ich profilaktyka. Nie osiągają istotnych stężeń w tkankach toteż nie są skuteczne w leczeniu zakażeń górnych dróg moczowych i złożonych infekcji. Zasadniczo leki te są dobrze tolerowane przez pacjentów. Czasami mogą występować objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz rzadko: reakcje płucne (kaszel, duszność, zwłóknienie płuc), reakcje hepatotoksyczne, neuropatie obwodowe oraz niedokrwistość hemolityczna (u osób z deficytem glukozo-6-fosforanu). Mogą one działać antagonistycznie z fluorochinolonami oraz antybiotykami beta-laktamowymi.
Ryc. 1. Escherichia coli.
KO-TRIMOKSAZOL (trimetoprim + sulfametoksazol) jest lekiem, którego stosowanie z racji licznych efektów niepożądanych zostało ograniczone. Połączenie substancji o różnym punkcie uchwytu (trimetoprim – inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego, sulfametoksazol – antagonista konkurencyjny kwasu p-aminobenzoesowego) miało na celu poszerzenie spektrum działania przeciwbakteryjnego sulfonamidu oraz utrudnieni narastania oporności.
Ryc. 2. Mechanizm działania ko-trimoksazolu
Podważana jest obecnie racjonalność takiego połączenia, jak również pojawiają się uzasadnione opinie o większym ryzyku działań niepożądanych przy łączeniu tych substancji, toteż niejednokrotnie stosuje się sam trimetoprim. Ko-trimoksazol ma szerokie spektrum działania p/bakteryjnego, które obejmuje również liczne uropatogeny tj.: Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp. oraz Morganella morgani, Proteus mirabilis i Proteus vulgaris. Jak się ocenia w roku 2000 wrażliwych na ko-trimoksazol było 80% szczepów izolowanych w Polsce od chorych z ZUM, z czego na sam trimetroprim wrażliwość wykazało 70%. W warunkach szpitalnych obserwuje się wyższy odsetek szczepów opornych (nawet 30% szczepów Escherichia coli). Wskazania dla ko-trimoksazolu obejmują zakażenia dolnego odcinka układu moczowego, a w uzasadnionych przypadkach również odmiedniczkowe zapalenie nerek i zakażenia gruczołu krokowego. To co ogranicza jego stosowanie to częste i groźne reakcje niepożądane: uszkodzenie układu krwiotwórczego (supresja szpiku, granulocytopenia, trombocytopenia) – konieczność monitorowania obrazu krwi, zespół Stevens-Johnsona, uszkodzenie wątroby, trzustki i nerek oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
FLUOROCHINOLONY stanowią obecnie jedną z częściej wykorzystywanych w ZUM grup leków z racji szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego i osiągania wysokiego stężenia w moczu jak też w tkankach. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV - enzymów odpowiedzialnych za superhelikalny skręt nici DNA (gyraza) oraz rozdzielenie chromosomów (topoizomeraza IV). W ZUM stosowane są najczęściej chinolony II generacji, a w uzasadnionych mikrobiologicznie przypadkach III i IV. Generacja II obejmuje takie leki jak: ciprofloksacyna, lewofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, lomefloksacyna. Zakres działania przeciwbakteryjnego II generacji jest szeroki i obejmuje większość tlenowych bakterii Gram-ujemnych, w tym również szczepów opornych na antybiotyki beta-laktamowe i aminoglikozydy oraz bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus aureus i epidermidis). Gatifloksacyna i sparfloksacyna – przedstawiciele III generacji mają nasiloną aktywność w stosunku do bakterii Gram-dodatnich (gronkowców i pneumokoków) przy zachowaniu aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych. Sparfloksacyna silniej działa na atypowe patogeny (Chlamydia pneumoniae i trachomatis). Moksifloksacyna (IV generacja) ma podwyższoną aktywność wobec patogenów Gram-dodatnich i atypowych oraz wykazuje znaczną aktywność wobec bakterii beztlenowych. Znaczna aktywność przeciwbakteryjna i korzystne parametry farmakokinetyczne sprawiają, że fluorochinolony są stosowane w powikłanych oraz niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym również o etiologii Pseudomonas aeruginosa. Fluorochinolony są na ogół dobrze tolerowane, a najczęstsze objawy niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha). Rzadziej występują objawy ze strony OUN (ból głowy, zawroty głowy, senność, drgawki - 1-2% leczonych), hepatotoksyczność u 2-3% leczonych, nefrotoksyczność (przede wszystkim u osób >65 lat), odczyny skórne (0,5-3%), chondrotoksyczność (ograniczenie stosowania u dzieci) oraz tendinopatie (ryzyko pęknięcia ścięgna Achillesa). Fluorochinolony mogą również wydłużać odstęp Q-T w EKG i zwiększać ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes np. sparfloksacyna u 1-3% leczonych. Szczególnie jest to niebezpieczne przy interakcjach z innymi lekami, które również mogą wydłużać odstęp Q-T (np. cizapryd, większość leków przeciwarytmicznych, erytromycyna, klarytromycyna). Z tego też powodu w roku 1999 wycofano grepafloksacynę, której przypisano spowodowanie kilku zgonów.
Ryc. 3. Staphylococcus
Z ANTYBIOTYKÓW BETA-LAKTAMOWYCH najczęściej stosuje się aminopenicyliny (szczególnie amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym), karboksypenicyliny (karbenicylina, karyndacylina, tykarcylina), ureidopenicyliny (piperacylina), amidynopenicyliny (piwmecylinam, bakmecylinam) oraz cefalosporyny (I,II,III i IV generacja). Mechanizm działania tych antybiotyków polega na łączeniu się ze specyficznymi białkami wiążącymi penicylinę (PBP-penicillin binding proteins), w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej (blokada biosyntezy peptydoglikanów). Antybiotyki beta-laktamowe charakteryzują się niską toksycznością narządową, a to co stanowi największe zagrożenie to reakcje nadwrażliwości. Mogą również powodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie zaburzenia flory jelitowej i w efekcie rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Amoksycylina pomimo szerokiego spektrum działania p/bakteryjnego ma ostatnio ograniczone zastosowanie w ZUM z racji dużego odsetka opornych uropatogenów (>30%), nawet w połączeniu z inhibitorem beta-laktamaz - kwasem klawulanowym. Karboksypenicyliny wykazujące szczególną aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, Proteus morgani i vulgaris są stosowane w ZUM wywołanych przez te patogeny. Jeszcze silniejsze działanie na Pseudomonas aeruginosa mają ureidopenicyliny. Amidynopenicyliny są użyteczne w zakażenia dróg moczowych pałeczkami jelitowymi (Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella i Shigella)
Cefalosporyny I generacji (m.in. cefazolina, cefradyna, cefaleksyna, cefadroksyl, cefalorydyna) mają ograniczone zastosowanie w ZUM i stosowane są przy stwierdzeniu obecności w moczu bakterii Gram-dodatnich. Cefalosporyny II generacji (m.in. cefaklor, cefuroksym, cefamandol, ceftriazyna, cefprozyl, cefotiam) wykazują silniejsze działanie na bakterie Gram-ujemne i znaczną oporność na beta-laktamazy, dlatego częściej są stosowane w ZUM. Cefalosporyny III generacji (m.in. cefoperazon, cefotaksym, ceftriakson, cefsulodyna, ceftazydym) z racji szerokiego zakresu p/bakteryjnego oraz znacznej oporności na beta-laktamazy są stosowane w zakażeniach opornych na leczenie I i II generacją leków. Cefalosporyny IV generacji (cefepim, cefpirom) zarezerwowane są do leczenia ciężkich zakażeń opornych na inne leki wywołanych przez bakterie z rodziny Enterobacteriaceae.
Ryc. 4. Proteus vulgaris
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE na skutek poważnych efektów niepożądanych (ototoksyczność u 3-14% pacjentów, nefrotoksyczność u 5-25% pacjentów) mają ograniczone zastosowanie w ZUM. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu biosyntezy białka bakteryjnego na skutek wiązania się z podjednostką 30S rybosomów oraz uszkodzeniu błony cytoplazmatycznej. W efekcie działają one bakteriostatycznie i bakteriobójczo. Dodatkowo aminoglikozydy wykazują efekt postantybiotykowy, który polega na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji na ich działanie. W zakażeniach dróg moczowych stosuje się aminoglikozydy II generacji (gentamycyna, amikacyna, netylmycyna, sisomycyna, isepamycyna), które wykazują aktywność przeciwko Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) oraz Pseudomonas aeruginosa. Podawane są tylko drogą parenteralną i w postaci niezmienionej, co jest szczególnie istotne, wydalane są przez nerki osiągając tam wysokie stężenie.
Ryc. 5. Enterobacter
FOSFOMYCYNA jest antybiotykiem, którego wskazania są ograniczone tylko do niepowikłanych zakażeń dolnego odcinka dróg moczowych powodowanych przez Escherichia coli i enterokoki. Mechanizm jej działania polega na blokadzie enzymu przekształcającego N-acetyloglukozaminę w kwas N-acetylomuraminowy, który jest niezbędny do syntezy peptydoglikanu, głównego budulca ściany bakteryjnej. Lek ten ze względu na słabą rozpuszczalność podawany jest w postaci soli z trometaminą, w jednorazowej dawce 3g. Fosfomycyna jest zwykle dobrze tolerowana, najczęściej występują objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia oraz bóle w nadbrzuszu (2-8% pacjentów).
Ryc. 6. Enterococcus
Reasumując, obecnie dysponujemy dość znacznym arsenałem skutecznych leków w stanach zapalnych dróg moczowych, aczkolwiek sukces terapeutyczny uzależniony jest nie tylko od właściwego ich zastosowania, ale również od edukacji pacjentów, którzy lepiej rozumiejąc istotę choroby oraz mając świadomość mechanizmu działania i efektów niepożądanych stosowanych leków mogą właściwie kontrolować proces leczenia i odpowiednio wcześnie reagować na różne niepokojące symptomy.
Ryc. 7. Mechanizmy oporności drobnoustrojów na antybiotyki
saligia11