Disomia uniparentalna translokacje robertsonowskie, izochromosomy

UPD-  (ang. Uniparental Disomy) Disomia Jednorodzicielska -nieprawidłowy stan, w którym dwie kopie genów danego chromosomu są odziedziczone po jednym z rodziców. Piętno genomowe ,Koncepcja występowania  UPD po raz pierwszy zaproponowana została przez Engela w 1980r. Podczas gdy większość genów jest przekazywanych w dwóch kopiach, geny przekazywane w jednej kopii podlegające piętnowaniu, wykazują zróżnicowaną ekspresję zależnie od pochodzenia rodzicielskiego. Mechanizm biochemiczny piętnowania: zróżnicowana metylacja cytozyny,  w parach CpG kodującego odcinka DNA.Częstość występowania UPD ~1,65: 1 000 zarodkówCzęstość zależy od:chromosomowej lokalizacji genów ulegających napiętnowaniu,pochodzenia rodzicielskiego genu,sposobu rejestracji .Najczęściej występujące formy kliniczne UPD spowodowane efektem nieprawidłowego piętnowania poszczególnych regionów:Pat UPD 6 przemijająca cukrzyca noworodków, IUGR Mat UPD 7p12-p14, 7q31-qter (Silver-Russel s.)Pat UPD 11p (Beckwith-Wiedemann s.) Mat UPD 14 ,Pat UPD 14,Mat UPD 15 (Prader-Willi s.),Pat UPD 15 (Angelman s). Rodzaje UPD :IZODISOMIA - obecność w komórce dwóch identycznych kopii chromosomów, pochodzących od jednego chromosomu jednego z rodziców ;- ISODISOMIA ojcowska - ISODISOMIA matczyna. HETERODISOMIA - obecność w komórce dwóch chromosomów pochodzących od jednego z rodziców, z tą różnicą że dwa chromosomy nie są identycznymi chromosomami homologicznymi -  HETERODISOMIA ojcowska - HETERODISOMIA matczyna CZĘŚCIOWA HETERO/IZODISOMIA:powstaje na skutek postzygotycznej  rekombinacji chromosomów MAT i PAT podczas mejozy. Rob i izochromosomy ;u nosicieli Trob chromosomów homologicznych np. der(13;13) znajdujemy heterodisomię, u nosicieli izochromosomu i(13q13q), znajdujemy izodisomię, powstałą  w wyniku duplikacji.Mechanizmy powstawania UPD -Powstawanie UPD jest wynikiem naprawy nieprawidłowego stanu aneuploidalnego gamet: -naprawa stanu trisomicznego = utrata chromosomu dodatkowego,  -naprawa stanu monosomicznego = duplikacja mitotyczna,- komplementacja gamet = gameta disomiczna+ gameta nullisomiczna, -błędy mitotyczne postfertilization. Komplementacja gamet: Rzadki mechanizm naprawczy, gdy błędy nondysjunkcji zachodzą podczas gametogenezy u ojca i u matkiNp. ojciec nosiciel zapładnia gametą bez chromosomu 14, oocyt matki nosicielki  z disomią 14 = UPD 14 mat, Np. izochromosom  + gameta nulisomiczna. Piętno genomowe Cechy kliniczne UPD są wynikiem zaburzonej  ekspresji genów w odpowiednich regionach chromosomowych nazywanych genami napiętnowanymi. Skutki UPD: Na cechy kliniczne UPD wpływają: -zaburzona  ekspresja genów piętnowanych, -mozaika (łożyska lub tkanek płodu) niemendlowskie dziedziczenie chorób monogenowych recesywnych, -lub kombinacja wszystkich wymienionych. Zaburzenia ekspresji: - utrata lub zwiększona ekspresja genów podlegających piętnowaniu np. w Beckwith-Wiedemann s. (UPD 11p15): -­ekspresja genu ojcowskiego IGF2 (promotor wzrostu) -powodujący zaburzenia wzrostu, otyłość, -¯ ekspresja genu matczynego inhibitora wzrostu H19- powodujący guz Wilmsa ,Recesywne choroby monogenowe: -W wyniku izodisomii, mutacja genu recesywnego przekazanego od rodzica- heterozygoty, uzyskuje stan homozygotyczności, i przez to ujawnienie choroby autosomalnej recesywnej np.: mukowiscydoza (UPD 7 Mat), całkowita ślepota na barwy (UPD 14 Mat). Cechy kliniczne mat UPD 14: -niedobór wzrostu, -cechy dysmorficzne (mild), -przedwczesne dojrzewanie, -małe ręce, -hyperextensible joints, -short postpuberted ?? stature, -opóźniony rozwój psychoruchowy ,skeletal abnormalities, -opóźniony rozwój psychoruchowy, -duża letalność. UPD/aberracje strukturalne: -Nosiciele aberracji chromosomowych  strukturalnych posiadają zwiększone ryzyko powstawania aneuploidii w gametach spowodowane tworzeniem triwalentu/kwadriwalentu pomiędzy chromosomami uczestniczącymi w mejozie , w wyniku naprawy aneuploidii w kolejnych podziałach może powstać UPD, UPD matczyna i ojcowska była opisywana dla większości akrocentryków, natomiast tylko dla chromosomów 14 i 15 wykazała nieprawidłowy fenotyp spowodowany efektem piętnowania: -Mat i Pat UPD 14, -Mat UPD 15 - Prader-Willi s.,-Pat UPD 15 – Angelman s.

Anamneza: -ur. C IV, P III w 40hbd, -masa ciała 3400g, dł. 55 c, 9 pkt Apgar, po miesiącu nie chciał ssać pierś ,7m.ż. rodzice zauważyli, że syn wolniej się rozwija (słabo dźwiga głowę, nie siedzi),często jest niespokojny,   od pierwszego miesiąca dużo się uśmiechał,   zaczął siadać w wieku 14 m-cy ,  wystąpiły pierwsze drgawki, zaczął chodzić w wieku 4 lat, nie mówi do dziś, nie kontoluje zwieracz.Fenotyp morfologiczny: - małogłowie, -wysokie czoło, - wysoki przyczep włosów na czole, - jasne włosy, -  wypukłe brzegi nadoczodołowe, -sinica wokół oczu, -szeroko rozstawione szpary powiekowe, -szeroka nasada nosa, -szeroka szpara ust, -wysunięta żuchwa, -krótkie małżowiny uszne, -odstający płacik ucha, -płaska potylica, -proste czoło, -długi grzbiet nosa, - krótkie philtrum, -wysunięta żuchwa, szeroki obrąbek ucha, -  szerokie śródręcze, -przykurcze palców, -szerokie śródstopie, -asymetria kończyn dolnych, -asym. ustawione stopy (prawa końsko-szpotawo, lewa szpotawo), -asteniczna budowa ciała, -ramiona pochylone do przodu, -przykurcze palców stów, -ugniatamie rąk

Prognozowanie: ruchowy- charakterystyczny ataktyczny chód, część    osób nie chodzi, umysłowy- indywidualnie zmienny, uzależniony od    możliwości komunikowania się z dzieckiem, mowa- ograniczona do kilku prostych wyrazów, umiejętności dziecka- dobrze rozwinięta komunikacja pozawerbalna,  z niewielką pomocą potrafią jeść widelcem lub łyżką, ubrać się, umyć się, ryzyko chorób nowotworowych- nie podwyższone,  przeżywalności- znane są przypadki przeżyć 50-60 letnich, płodności- zachowana, możliwośc osiągnięcia samodzielności- ograniczona. LeczenieWyłącznie objawowe: przeciwdrgawkowe, operacyjne (przykurcze), rehabilitacja. Opieka wielospecjalistyczna: neurologa, ortopedy, psychologa, pedagoga, logopedy.  Przyczyny zgłaszania się do Poradni Genetycznej: charakterystyczny płacz noworodka -niska masa przy urodzeniu (<2.5kg) ,uogólnione hypotonia mięśniowa, trudności w karmieniu ,zaburzone tempo wzrastania, małogłowie, cechy dysmorficzne twarzy, rzadko wady narządów wewnętrznych, niepełny rozwój mowy czynnej przy zachowanej zdolności rozumienia mowy ETAPY PORADY GENETYCZNEJ: 1. Diagnoza fenotypowa: ocena kliniczna, ocena dysmorficzna, rozpoznania klinicznego (kariotyp, badania molekularne), fenotyp zachowania. 2. Diagnoza genotypowa: analiza rodowodowa. 3. Określenie wielkości prawdopodobieństwa powtórzenia się w rodzinie.4. Prognoza rozwoju: ruchowego, umysłowego, mowy, umiejętności dziecka,  ryzyka chorób nowotworowych,  przeżywalności,  płodności,  inne .5. Sposoby zapobiegania negatywnym skutkom odmienności genetycznej. Poradnictwo genetyczne w zespole monosomii 5p (M5ps) Cri du Chat syndrome (franc.) Zespół krzyku kociego, Cat cry syndrome (ang.), Zespół Lejeune’a. 5Mp s Zespół częściowej monosomii 5p ,Zespół delecji 5p1. Fenotyp morfologiczny: głowa: małogłowie wysokie czoło, wystające czoło, wystające guzy czołowe, okolica oczu: szeroko rozstawione szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, skośnie w dół skierowane szpary powiek, wysoko wysklepione łuki brwiowe okolica ust: waska warg a górna, wywinieta warga dolna okolica nosa: krótkie filtrum, okolica uszu: uszy nierównej wielkości, nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne 2. Diagnoza genotypowa a. de novo-  85% delecja terminalna, delecja sródramienna , translokacja ,chromosom pierścieniowy, mozaika b.rodzinnie- 15% translokacje, delecje śródramienna i terminalna, inwersje, mozaiki. 5. Sposoby zapobiegania negatywnym skutkom odmienności genetycznej -problem wtórnego upośledzenia umysłowego, istotna forma i okoliczności przekazania diagnozy rodzinie przez lekarza, ważne wsparcie i akceptacja dziecka w rodzinie ,wsparcie psychologa ,opieka pedagogiczna, dobry kontakt z rówieśnikami

Zespół Downa .Zespół Downa jest odmiennością kliniczną charakteryzującą się grupą objawów w zakresie fenotypu morfologicznego i fenotypu behawioralnego. Należy do tzw. mniejszości genetycznych.

Zespół Downa – dziedziczenie Dziecko z zespołem Downa wyposażone jest w cechy odziedziczone: po rodzicach , dziadkach , innych przodkach. Dziecko / osoba z zespołem Downa jak każdy z nas posiada, przede wszystkim, niepowtarzalne, własne cechy indywidualne. Fenotyp morfologiczny skośnie w górę ustawione szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, gwiaździście, regularnie ułożone jasne plamki na tęczówce oka, krótki grzbiet nosa, nisko położone, małe, hypoplastyczne małżowiny uszu, zwężony przewód słuchowy zewnętrzny i inne. ,krótkie dłonie i stopy, poprzeczny przebieg linii głównej na dłoniach (bruzda małpia) (dermatoglify dłoni), duży odstęp pomiędzy paluchem i drugim palcem obustronnie u stóp obecność tzw. bruzdy sandałowej na podeszwach (dermatoglify stóp). Zestaw co najmniej 10 cech jest wskazówką, aby wykonać badanie kariotypu. W zespole Downa opisano około 300 cech klinicznych i morfologicznych.U każdego dziecka liczba, rodzaj cech, zestaw mogą być inne. Fenotyp behawioralny -Myślenie konkretne -Wysoko rozwinięta inteligencja emocjonalna - Osłabione kojarzenie relacji abstrakcyjnych Zespół Downa -  odbiór społeczny .Rodzice traktują dziecko z z. Downa jako dziecko, które straciło funkcję a nie jako normalną odmienność („medykalizacja”). Zespół Downa – dziedziczenie .Swoistą grę zależności genów od środowiska i odwrotnie, modyfikuje pojawienie się dodatkowego chromosomu pary 21. Cytogenetyka zespołu Downa Rozpoznanie cytogenetyczne .FISH .Z. Downa może być wynikiem: - prostej trisomii chromosomu 21 - trisomii chromosomu 21 powstałej na skutek translokacji robertsonowskiej. Translokacje robertsonowskie niezrównoważone  – fuzja chromosomu 21 z innymi chromosomami akrocentrycznymi tj: 14, 13, 15, 21, 22 np. 46,XY,der 14;21)(q10;q10) ,+21 Częstość – 4 – 5% Przyczyna: – de novo - odziedziczone po rodzicach Prawdopodobieństwo wystąpienia z. Downa u nosicieli translokacji chromosomowych robertsonowskich (TCR) Postępowanie diagnostyczne w przypadku stwierdzenia obecności translokacji chromosomowej robertsonowskiej niezrównoważonej u dziecka lub płodu wymaga - określenia kariotypu rodziców w celu stwierdzenia czy dana aberracja jest dziedziczną czy powstałą de novo. - w przypadku translokacji rodzinnej: określenie pochodzenia TCR (matczyne czy ojcowskie) określenie kariotypów dalszych członków rodziny nosiciela. Zespół Downa – dziedziczenie Ta modyfikacja sprawia, że obserwujemy wspólne cechy dla osób z zespołem Downa i ta wspólnota często przekreśla indywidualne widzenie człowieka, któremu to się przytrafiło. Prawdopodobieństwo wystąpienia z. Downa dla prostej trisomii 21 -Rośnie wraz  z wiekiem matki - Ryzyko powtórnego urodzenia dziecka z trisomią wynosi -dla matek < 30 r.ż. 1-2% -dla matek > 30 r.ż. jest równe ryzyku wynikającemu z jej wieku Prawdopodobieństwo powtórzenia z. Downa  -W przypadku translokacji de novo niepodwyższone - W translokacji dziedzicznych zależy od: pochodzenia chromosomowego translokacji -matczyna (MAT) czy ojcowska (PAT) -rodzaju chromosomów uczestniczących w translokacji -efekt kliniczny piętna genomowego . W praktyce poradnictwa genetycznego przyjmuje się umownie cztery kategorie grup ryzyka genetycznego: wysokie >10%, średnie 5-10%, niskie <5% i niepodwyższone . Ok. 100% prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadami występuje w rodzinach obciążonych nosicielstwem translokacji chromosomów homologicznych der(21q;21q). Prawie każda segregacja mejotyczna prowadzi do trisomii lub monosomii chromosomów 21. W literaturze opisywane są przypadki nosicielek TCR nawet z ośmiorgiem dzieci z zespołem Downa [E.Therman 1985], ale istnieje możliwość naprawy na drodze komplementacji lub utraty. U 10% zygot występują aberracje chromosomów, a tylko mniej niż 1% noworodków rodzi się z tymi zaburzeniami. Dzieje się tak na skutek selekcji płodów niezrównoważonych, głównie poronień samoistnych. Ryzyko poronień: 100% - w grupie nosicieli translokacji chromosomów homologicznych: der(13q,13q), der(14q,14q), der(15q,15q), der(22q,22q) 30%- w grupie nosicieli z niskim (<5%) ryzykiem urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem ,20%-   w grupie nosicieli ze średnim i wysokim (>5%) ryzykiem urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem.

Zespół Retta (RTT) -stosunkowo częste schorzenie neurorozwojowe o podłożu genetycznym atakuje głównie dziewczynki po okresie względnie prawidłowego rozwoju charakterystyczny fenotyp zachowania. Zespół Retta – przyczyna: mutacje genu MECP2 – METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2, położonego na chromosomie X w locus q28 .Gen MECP2 zawiera dwie istotne domeny: MBD (methyl-binding domain), TRD (transcription repression domain) oraz region NLS (nuclear  localisation signal). gen MECP2 koduje dwie izoformy białka MeCP2A i MeCP2B. Oba białka transkrypcyjne MeCP2 wykazują zdolność łączenia się bezpośrednioze zmetylowanym DNA. Białka MeCP2 wiążą się ze zmetylowanymi wyspami CpG. Metylacja par CG w wyspach CpG >>>> przyłączenie białek MeCP2 >>>>>,Sygnał  dla enzymów o aktywności deacetylazy histonowej co powoduje zmniejszenie stopnia acetylacji histonów. Zdeacylowane histony mają większe powinowactwo do DNA>>> z a h a m o w a n a ekspresja genów zawartych w tych regionach. Zespół Retta jest pierwszym schorzeniem, wywołanym mutacją genu kodującego regulatorowy czynnik transkrypcyjny tj. białko – MeCP2 wyciszające inne geny, wiąże się to z przebudową chromatyny Białko MeCP2 – funkcja : globalny represor transkrypcji, swoisty regulator ekspresji genu kodującego mózgowo-pochodny czynnik neurotropowy  (BDNF), JEDEN Z 300 GENÓW  KONTROLOWANYCH PRZEZ AKTYWNOSC NERWOWĄ MeCP2 – wycisza specyficznie gen BDNF: -brain-derived-neurotrophic factor (BDNF) jest cytokiną, neurotropiną, -biorącą udział w procesach uczenia się i powstawania pamięci epizodycznej a także pamięci oddechowej ( nerw przeponowy).Ekspresja MeCP2 w układzie nerwowym * jest większa w mózgu niż w innych tkankach * ma miejsce w dojrzałych neuronach, ale nie w gleju *jest obserwowana na terenie jądra komórkowego. W czasie rozwoju poziom ekspresji  MeCP2 w neuronach kory mózgowej rośnie wraz z wiekiem. MeCP2 nie  inicjuje synaptogenezy, ale jest niezbędne w utrzymaniu i modulowaniu funkcji synaps. Wywiera wpływ na przekaźnictwo nerwowe. RTT: fenotyp zachowania (behawioralny) Fazy rozwoju schorzenia I okres względnie prawidłowego rozwoju II okres regresji III okres IV okres stagnacji Diagnoza fenotypowa Objawy niezbędne 1. Prawidłowy rozwój dziecka do okresu 6-18 m-cy2. Prawidłowy obwód główki przy urodzeniu, z następowym spowolnieniem przyrostów obwodu główki (deceleracja) 3. Utrata celowego używania rąk 4. Powtarzające się ruchy rąk (stereotypie): • przypominające mycie rąk • klepanie po głowie • klaskanie • ugniatanie • wkładanie rąk do ust • wykręcanie rękoma języka 5. Zahamowanie rozwoju mowy ekspresyjnej i utrata nabytych umiejętności 6. Potrząsanie całym tułowiem- ataxia 7. Chód na szerokiej podstawie czasami chód na palcach (przy zachowaniu zdolności chodzenia) Objawy wspomagające diagnozę: 1. Zgrzytanie zębami (bruksizm) 2. Zaburzenia oddychania : okresowe zatrzymywanie oddechu, hiperwentylacja ,połykanie powietrza (aerofagia) 3. Zachowania autystyczne lub nieuzasadnione sytuacyjnie napady  irytacji i pobudzenia 4. Drgawki, drżenia mięśniowe, dystonia 5. Zaburzenia  snu 6. Napady pad...