Disomia uniparentalna translokacje robertsonowskie, izochromosomy
UPD- (ang. Uniparental Disomy) Disomia Jednorodzicielska -nieprawidłowy stan, w którym dwie kopie genów danego chromosomu są odziedziczone po jednym z rodziców. Piętno genomowe ,Koncepcja występowania UPD po raz pierwszy zaproponowana została przez Engela w 1980r. Podczas gdy większość genów jest przekazywanych w dwóch kopiach, geny przekazywane w jednej kopii podlegające piętnowaniu, wykazują zróżnicowaną ekspresję zależnie od pochodzenia rodzicielskiego. Mechanizm biochemiczny piętnowania: zróżnicowana metylacja cytozyny, w parach CpG kodującego odcinka DNA.Częstość występowania UPD ~1,65: 1 000 zarodkówCzęstość zależy od:chromosomowej lokalizacji genów ulegających napiętnowaniu,pochodzenia rodzicielskiego genu,sposobu rejestracji .Najczęściej występujące formy kliniczne UPD spowodowane efektem nieprawidłowego piętnowania poszczególnych regionów:Pat UPD 6 przemijająca cukrzyca noworodków, IUGR Mat UPD 7p12-p14, 7q31-qter (Silver-Russel s.)Pat UPD 11p (Beckwith-Wiedemann s.) Mat UPD 14 ,Pat UPD 14,Mat UPD 15 (Prader-Willi s.),Pat UPD 15 (Angelman s). Rodzaje UPD :IZODISOMIA - obecność w komórce dwóch identycznych kopii chromosomów, pochodzących od jednego chromosomu jednego z rodziców ;- ISODISOMIA ojcowska - ISODISOMIA matczyna. HETERODISOMIA - obecność w komórce dwóch chromosomów pochodzących od jednego z rodziców, z tą różnicą że dwa chromosomy nie są identycznymi chromosomami homologicznymi - HETERODISOMIA ojcowska - HETERODISOMIA matczyna CZĘŚCIOWA HETERO/IZODISOMIA:powstaje na skutek postzygotycznej rekombinacji chromosomów MAT i PAT podczas mejozy. Rob i izochromosomy ;u nosicieli Trob chromosomów homologicznych np. der(13;13) znajdujemy heterodisomię, u nosicieli izochromosomu i(13q13q), znajdujemy izodisomię, powstałą w wyniku duplikacji.Mechanizmy powstawania UPD -Powstawanie UPD jest wynikiem naprawy nieprawidłowego stanu aneuploidalnego gamet: -naprawa stanu trisomicznego = utrata chromosomu dodatkowego, -naprawa stanu monosomicznego = duplikacja mitotyczna,- komplementacja gamet = gameta disomiczna+ gameta nullisomiczna, -błędy mitotyczne postfertilization. Komplementacja gamet: Rzadki mechanizm naprawczy, gdy błędy nondysjunkcji zachodzą podczas gametogenezy u ojca i u matkiNp. ojciec nosiciel zapładnia gametą bez chromosomu 14, oocyt matki nosicielki z disomią 14 = UPD 14 mat, Np. izochromosom + gameta nulisomiczna. Piętno genomowe Cechy kliniczne UPD są wynikiem zaburzonej ekspresji genów w odpowiednich regionach chromosomowych nazywanych genami napiętnowanymi. Skutki UPD: Na cechy kliniczne UPD wpływają: -zaburzona ekspresja genów piętnowanych, -mozaika (łożyska lub tkanek płodu) niemendlowskie dziedziczenie chorób monogenowych recesywnych, -lub kombinacja wszystkich wymienionych. Zaburzenia ekspresji: - utrata lub zwiększona ekspresja genów podlegających piętnowaniu np. w Beckwith-Wiedemann s. (UPD 11p15): -ekspresja genu ojcowskiego IGF2 (promotor wzrostu) -powodujący zaburzenia wzrostu, otyłość, -¯ ekspresja genu matczynego inhibitora wzrostu H19- powodujący guz Wilmsa ,Recesywne choroby monogenowe: -W wyniku izodisomii, mutacja genu recesywnego przekazanego od rodzica- heterozygoty, uzyskuje stan homozygotyczności, i przez to ujawnienie choroby autosomalnej recesywnej np.: mukowiscydoza (UPD 7 Mat), całkowita ślepota na barwy (UPD 14 Mat). Cechy kliniczne mat UPD 14: -niedobór wzrostu, -cechy dysmorficzne (mild), -przedwczesne dojrzewanie, -małe ręce, -hyperextensible joints, -short postpuberted ?? stature, -opóźniony rozwój psychoruchowy ,skeletal abnormalities, -opóźniony rozwój psychoruchowy, -duża letalność. UPD/aberracje strukturalne: -Nosiciele aberracji chromosomowych strukturalnych posiadają zwiększone ryzyko powstawania aneuploidii w gametach spowodowane tworzeniem triwalentu/kwadriwalentu pomiędzy chromosomami uczestniczącymi w mejozie , w wyniku naprawy aneuploidii w kolejnych podziałach może powstać UPD, UPD matczyna i ojcowska była opisywana dla większości akrocentryków, natomiast tylko dla chromosomów 14 i 15 wykazała nieprawidłowy fenotyp spowodowany efektem piętnowania: -Mat i Pat UPD 14, -Mat UPD 15 - Prader-Willi s.,-Pat UPD 15 – Angelman s.
Prognozowanie: ruchowy- charakterystyczny ataktyczny chód, część osób nie chodzi, umysłowy- indywidualnie zmienny, uzależniony od możliwości komunikowania się z dzieckiem, mowa- ograniczona do kilku prostych wyrazów, umiejętności dziecka- dobrze rozwinięta komunikacja pozawerbalna, z niewielką pomocą potrafią jeść widelcem lub łyżką, ubrać się, umyć się, ryzyko chorób nowotworowych- nie podwyższone, przeżywalności- znane są przypadki przeżyć 50-60 letnich, płodności- zachowana, możliwośc osiągnięcia samodzielności- ograniczona. LeczenieWyłącznie objawowe: przeciwdrgawkowe, operacyjne (przykurcze), rehabilitacja. Opieka wielospecjalistyczna: neurologa, ortopedy, psychologa, pedagoga, logopedy. Przyczyny zgłaszania się do Poradni Genetycznej: charakterystyczny płacz noworodka -niska masa przy urodzeniu (<2.5kg) ,uogólnione hypotonia mięśniowa, trudności w karmieniu ,zaburzone tempo wzrastania, małogłowie, cechy dysmorficzne twarzy, rzadko wady narządów wewnętrznych, niepełny rozwój mowy czynnej przy zachowanej zdolności rozumienia mowy ETAPY PORADY GENETYCZNEJ: 1. Diagnoza fenotypowa: ocena kliniczna, ocena dysmorficzna, rozpoznania klinicznego (kariotyp, badania molekularne), fenotyp zachowania. 2. Diagnoza genotypowa: analiza rodowodowa. 3. Określenie wielkości prawdopodobieństwa powtórzenia się w rodzinie.4. Prognoza rozwoju: ruchowego, umysłowego, mowy, umiejętności dziecka, ryzyka chorób nowotworowych, przeżywalności, płodności, inne .5. Sposoby zapobiegania negatywnym skutkom odmienności genetycznej. Poradnictwo genetyczne w zespole monosomii 5p (M5ps) Cri du Chat syndrome (franc.) Zespół krzyku kociego, Cat cry syndrome (ang.), Zespół Lejeune’a. 5Mp s Zespół częściowej monosomii 5p ,Zespół delecji 5p1. Fenotyp morfologiczny: głowa: małogłowie wysokie czoło, wystające czoło, wystające guzy czołowe, okolica oczu: szeroko rozstawione szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, skośnie w dół skierowane szpary powiek, wysoko wysklepione łuki brwiowe okolica ust: waska warg a górna, wywinieta warga dolna okolica nosa: krótkie filtrum, okolica uszu: uszy nierównej wielkości, nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne 2. Diagnoza genotypowa a. de novo- 85% delecja terminalna, delecja sródramienna , translokacja ,chromosom pierścieniowy, mozaika b.rodzinnie- 15% translokacje, delecje śródramienna i terminalna, inwersje, mozaiki. 5. Sposoby zapobiegania negatywnym skutkom odmienności genetycznej -problem wtórnego upośledzenia umysłowego, istotna forma i okoliczności przekazania diagnozy rodzinie przez lekarza, ważne wsparcie i akceptacja dziecka w rodzinie ,wsparcie psychologa ,opieka pedagogiczna, dobry kontakt z rówieśnikami
Zespół Downa – dziedziczenie Dziecko z zespołem Downa wyposażone jest w cechy odziedziczone: po rodzicach , dziadkach , innych przodkach. Dziecko / osoba z zespołem Downa jak każdy z nas posiada, przede wszystkim, niepowtarzalne, własne cechy indywidualne. Fenotyp morfologiczny skośnie w górę ustawione szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, gwiaździście, regularnie ułożone jasne plamki na tęczówce oka, krótki grzbiet nosa, nisko położone, małe, hypoplastyczne małżowiny uszu, zwężony przewód słuchowy zewnętrzny i inne. ,krótkie dłonie i stopy, poprzeczny przebieg linii głównej na dłoniach (bruzda małpia) (dermatoglify dłoni), duży odstęp pomiędzy paluchem i drugim palcem obustronnie u stóp obecność tzw. bruzdy sandałowej na podeszwach (dermatoglify stóp). Zestaw co najmniej 10 cech jest wskazówką, aby wykonać badanie kariotypu. W zespole Downa opisano około 300 cech klinicznych i morfologicznych.U każdego dziecka liczba, rodzaj cech, zestaw mogą być inne. Fenotyp behawioralny -Myślenie konkretne -Wysoko rozwinięta inteligencja emocjonalna - Osłabione kojarzenie relacji abstrakcyjnych Zespół Downa - odbiór społeczny .Rodzice traktują dziecko z z. Downa jako dziecko, które straciło funkcję a nie jako normalną odmienność („medykalizacja”). Zespół Downa – dziedziczenie .Swoistą grę zależności genów od środowiska i odwrotnie, modyfikuje pojawienie się dodatkowego chromosomu pary 21. Cytogenetyka zespołu Downa Rozpoznanie cytogenetyczne .FISH .Z. Downa może być wynikiem: - prostej trisomii chromosomu 21 - trisomii chromosomu 21 powstałej na skutek translokacji robertsonowskiej. Translokacje robertsonowskie niezrównoważone – fuzja chromosomu 21 z innymi chromosomami akrocentrycznymi tj: 14, 13, 15, 21, 22 np. 46,XY,der 14;21)(q10;q10) ,+21 Częstość – 4 – 5% Przyczyna: – de novo - odziedziczone po rodzicach Prawdopodobieństwo wystąpienia z. Downa u nosicieli translokacji chromosomowych robertsonowskich (TCR) Postępowanie diagnostyczne w przypadku stwierdzenia obecności translokacji chromosomowej robertsonowskiej niezrównoważonej u dziecka lub płodu wymaga - określenia kariotypu rodziców w celu stwierdzenia czy dana aberracja jest dziedziczną czy powstałą de novo. - w przypadku translokacji rodzinnej: określenie pochodzenia TCR (matczyne czy ojcowskie) określenie kariotypów dalszych członków rodziny nosiciela. Zespół Downa – dziedziczenie Ta modyfikacja sprawia, że obserwujemy wspólne cechy dla osób z zespołem Downa i ta wspólnota często przekreśla indywidualne widzenie człowieka, któremu to się przytrafiło. Prawdopodobieństwo wystąpienia z. Downa dla prostej trisomii 21 -Rośnie wraz z wiekiem matki - Ryzyko powtórnego urodzenia dziecka z trisomią wynosi -dla matek < 30 r.ż. 1-2% -dla matek > 30 r.ż. jest równe ryzyku wynikającemu z jej wieku Prawdopodobieństwo powtórzenia z. Downa -W przypadku translokacji de novo niepodwyższone - W translokacji dziedzicznych zależy od: pochodzenia chromosomowego translokacji -matczyna (MAT) czy ojcowska (PAT) -rodzaju chromosomów uczestniczących w translokacji -efekt kliniczny piętna genomowego . W praktyce poradnictwa genetycznego przyjmuje się umownie cztery kategorie grup ryzyka genetycznego: wysokie >10%, średnie 5-10%, niskie <5% i niepodwyższone . Ok. 100% prawdopodobieństwa urodzenia dziecka z wadami występuje w rodzinach obciążonych nosicielstwem translokacji chromosomów homologicznych der(21q;21q). Prawie każda segregacja mejotyczna prowadzi do trisomii lub monosomii chromosomów 21. W literaturze opisywane są przypadki nosicielek TCR nawet z ośmiorgiem dzieci z zespołem Downa [E.Therman 1985], ale istnieje możliwość naprawy na drodze komplementacji lub utraty. U 10% zygot występują aberracje chromosomów, a tylko mniej niż 1% noworodków rodzi się z tymi zaburzeniami. Dzieje się tak na skutek selekcji płodów niezrównoważonych, głównie poronień samoistnych. Ryzyko poronień: 100% - w grupie nosicieli translokacji chromosomów homologicznych: der(13q,13q), der(14q,14q), der(15q,15q), der(22q,22q) 30%- w grupie nosicieli z niskim (<5%) ryzykiem urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem ,20%- w grupie nosicieli ze średnim i wysokim (>5%) ryzykiem urodzenia dziecka z niezrównoważonym kariotypem.
Zespół Retta (RTT) -stosunkowo częste schorzenie neurorozwojowe o podłożu genetycznym atakuje głównie dziewczynki po okresie względnie prawidłowego rozwoju charakterystyczny fenotyp zachowania. Zespół Retta – przyczyna: mutacje genu MECP2 – METHYL-CpG-BINDING PROTEIN 2, położonego na chromosomie X w locus q28 .Gen MECP2 zawiera dwie istotne domeny: MBD (methyl-binding domain), TRD (transcription repression domain) oraz region NLS (nuclear localisation signal). gen MECP2 koduje dwie izoformy białka MeCP2A i MeCP2B. Oba białka transkrypcyjne MeCP2 wykazują zdolność łączenia się bezpośrednioze zmetylowanym DNA. Białka MeCP2 wiążą się ze zmetylowanymi wyspami CpG. Metylacja par CG w wyspach CpG >>>> przyłączenie białek MeCP2 >>>>>,Sygnał dla enzymów o aktywności deacetylazy histonowej co powoduje zmniejszenie stopnia acetylacji histonów. Zdeacylowane histony mają większe powinowactwo do DNA>>> z a h a m o w a n a ekspresja genów zawartych w tych regionach. Zespół Retta jest pierwszym schorzeniem, wywołanym mutacją genu kodującego regulatorowy czynnik transkrypcyjny tj. białko – MeCP2 wyciszające inne geny, wiąże się to z przebudową chromatyny Białko MeCP2 – funkcja : globalny represor transkrypcji, swoisty regulator ekspresji genu kodującego mózgowo-pochodny czynnik neurotropowy (BDNF), JEDEN Z 300 GENÓW KONTROLOWANYCH PRZEZ AKTYWNOSC NERWOWĄ MeCP2 – wycisza specyficznie gen BDNF: -brain-derived-neurotrophic factor (BDNF) jest cytokiną, neurotropiną, -biorącą udział w procesach uczenia się i powstawania pamięci epizodycznej a także pamięci oddechowej ( nerw przeponowy).Ekspresja MeCP2 w układzie nerwowym * jest większa w mózgu niż w innych tkankach * ma miejsce w dojrzałych neuronach, ale nie w gleju *jest obserwowana na terenie jądra komórkowego. W czasie rozwoju poziom ekspresji MeCP2 w neuronach kory mózgowej rośnie wraz z wiekiem. MeCP2 nie inicjuje synaptogenezy, ale jest niezbędne w utrzymaniu i modulowaniu funkcji synaps. Wywiera wpływ na przekaźnictwo nerwowe. RTT: fenotyp zachowania (behawioralny) Fazy rozwoju schorzenia I okres względnie prawidłowego rozwoju II okres regresji III okres IV okres stagnacji Diagnoza fenotypowa Objawy niezbędne 1. Prawidłowy rozwój dziecka do okresu 6-18 m-cy2. Prawidłowy obwód główki przy urodzeniu, z następowym spowolnieniem przyrostów obwodu główki (deceleracja) 3. Utrata celowego używania rąk 4. Powtarzające się ruchy rąk (stereotypie): • przypominające mycie rąk • klepanie po głowie • klaskanie • ugniatanie • wkładanie rąk do ust • wykręcanie rękoma języka 5. Zahamowanie rozwoju mowy ekspresyjnej i utrata nabytych umiejętności 6. Potrząsanie całym tułowiem- ataxia 7. Chód na szerokiej podstawie czasami chód na palcach (przy zachowaniu zdolności chodzenia) Objawy wspomagające diagnozę: 1. Zgrzytanie zębami (bruksizm) 2. Zaburzenia oddychania : okresowe zatrzymywanie oddechu, hiperwentylacja ,połykanie powietrza (aerofagia) 3. Zachowania autystyczne lub nieuzasadnione sytuacyjnie napady irytacji i pobudzenia 4. Drgawki, drżenia mięśniowe, dystonia 5. Zaburzenia snu 6. Napady pad...
Dr.Rockit