leki_przeciwhistaminowe.pdf

Dodatek Alergologiczny

Iwona Grzelewska-Rzymowska, Małgorzata Górska

Leki przeciwhistaminowe

drugiej generacji

– farmakokinetyka i farmakodynamika

Leki przeciwhistaminowe zaczęto stosować w leczeniu chorób alergicznych w latach 40.

Duża skuteczność kliniczna spowodowała, że zyskały opinię cudownych. Zapoczątkowana

w latach 40. synteza leków przeciwhistaminowych została uwieńczona otrzymaniem nowej

grupy tych preparatów, charakteryzujących się silnym i wybiórczym działaniem wobec re-

ceptorów histaminowych typu pierwszego.

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe pierw-

szej generacji, tzw. klasyczne lub sta-

re, s¹ niewybiórczymi antagonistami

receptorów H 1 . Wch³aniaj¹ siê dobrze

z przewodu pokarmowego i szybko,

po 1–2 godz. osi¹gaj¹ najwy¿sze stê-

¿enie we krwi. Czas ich dzia³ania jest

krótki i wynosi 3–6 godz.

Leki te czêsto okreœla siê jako nie-

nasenne lub nowe. Do leczenia chorób

alergicznych zaczêto je wprowadzaæ

w latach 70. i 80. Pierwszymi by³a ter-

fenadyna i astemizol, a póŸniej zsyn-

tetyzowano cetyryzynê i loratadynê,

a tak¿e inne leki przeciwhistaminowe,

w tym równie¿ te o dzia³aniu miejsco-

wym. Leki przeciwhistaminowe dru-

giej generacji s¹ pochodnymi pipera-

zyny i piperydyny. Charakteryzuje je

du¿a cz¹steczka, wysoka zdolnoœæ

wi¹zania siê z bia³kami krwi i wzglêd-

na lipofobicznoœæ. Cechy te decyduj¹

o tym, ¿e leki te nie przenikaj¹ lub

przenikaj¹ tylko w niewielkim stopniu

przez barierê krew/mózg, dziêki cze-

mu nie maj¹ dzia³ania nasennego [2].

ny uzyskanym przez jej karboksyla-

cjê. Lek dobrze i szybko wch³ania siê

z przewodu pokarmowego, osi¹gaj¹c

najwy¿sze stê¿enie ju¿ w pierwszej

godzinie po podaniu. Pokarm w nie-

wielkim stopniu wp³ywa na jego

wch³anianie. Po dawce 10 mg stê¿e-

nie we krwi dochodzi do 300 ng/ml

[3]. U dzieci mo¿e byæ ono nawet

3-krotnie wy¿sze [4].

Wyrazem przeciwhistaminowej

aktywnoœci leków tej generacji jest

ochronne dzia³anie w stosunku do

wywo³anych histamin¹ skurczów

oskrzeli i odczynu skórnego typu b¹-

bel/rumieñ. Dzia³anie klasycznych

antagonistów receptorów H 1 okaza³o

siê jednak ma³o wybiórcze, poniewa¿

wykazuj¹ aktywnoœæ wobec recepto-

rów dopaminergicznych, serotoner-

gicznych, cholinergicznych i histami-

nergicznych. Ponadto ujawniono, ¿e

maj¹ wiele dzia³añ niepo¿¹danych,

gdy¿ przenikaj¹ przez barierê

krew/mózg. Leki te, stosowane

w dawkach tak ma³ych, ¿e nie bloku-

j¹ obwodowych receptorów H 1 , zaj-

muj¹ a¿ 70 proc. receptorów H 1 kory

mózgowej okolicy czo³owej i skro-

niowej, hipokampu i mostu. W du-

¿ych dawkach blokuj¹ nawet 100

proc. tych receptorów.

Cetyryzyna w ok. 93 proc. wi¹¿e

siê z bia³kami krwi. Lek przy pierw-

szym przejœciu nie podlega metaboli-

zmowi w w¹trobie. Maksymalne stê-

¿enie leku w surowicy oraz pole pod

krzyw¹ stê¿enie – czas s¹ proporcjo-

nalne do wielkoœci dawki. Po 10 mg

60 proc. dawki wydalane jest z mo-

czem w formie niezmienionej ju¿

w 1 dobie, a dalsze 10 proc. w ci¹gu

nastêpnych 5 dni, czêœæ leku wydalana

jest ze stolcem [3]. Stan ustalonej rów-

nowagi (steady state) osi¹gany jest

w surowicy po 3 dniach. D³ugotrwa³e

stosowanie leku nie daje kumulacji.

Cetyryzynê charakteryzuje ma³a objê-

toœæ dystrybucji, wynosz¹ca 0,56 L/kg

[3]. Powoduje to, ¿e lek nie dociera do

wielu tkanek, dziêki czemu nie ujaw-

nia dzia³añ niepo¿¹danych. Z drugiej

strony jego kontakt z receptorami hi-

staminowymi jest wystarczaj¹cy, gdy¿

s¹ one umiejscowione na zewnêtrznej

powierzchni komórek [5].

Leki przeciwhistaminowe drugiej

generacji charakteryzuje:

d³ugi czas dzia³ania, co pozwala sto-

sowaæ jedn¹ dawkê leku na dobê,

dobra penetracja do tkanek bez ku-

mulacji, poniewa¿ okres pó³trwania

eliminacji jest poni¿ej 24 godz.,

wybiórcze i silne dzia³anie wzglê-

dem obwodowych receptorów H 1 ,

du¿a skutecznoœæ podczas d³ugo-

trwa³ego leczenia,

wysoki stopieñ bezpieczeñstwa.

Do leków przeciwhistaminowych

drugiej generacji nale¿¹:

Cechy te pozwalaj¹ zaliczyæ leki

przeciwhistaminowe drugiej genera-

cji do tzw. leków idealnych.

terfenadyna,

astemizol,

Okres pó³trwania eliminacji cety-

ryzyny waha siê u zdrowych doro-

s³ych 7–10 godz. [3], u dzieci 6,6–7,1

godz. [4]. Podawanie leku przez 5–8

tyg. nie zmienia jego eliminacji.

U osób starszych oraz u chorych z ³a-

godn¹ lub umiarkowan¹ niewydolno-

œci¹ nerek okres pó³trwania elimina-

cetyryzyna,

Farmakokinetyka leków

przeciwhistaminowych

drugiej generacji

Cetyryzyna

Lek ten jest pochodn¹ piperazyny

i aktywnym metabolitem hydroksyzy-

loratadyna,

ebastyna,

feksofenadyna,

mizolastyna,

azelastyna,

lewokabastyna.

132

Przewodnik

Lekarza

dobre wch³anianie z przewodu

pokarmowego i szybki pocz¹tek

dzia³ania,

Dodatek Alergologiczny

cji cetyryzyny mo¿e siê wyd³u¿yæ do

19–21 godz. [6], a u osób z przewle-

k³ymi chorobami w¹troby dochodzi

do 14 godz. [7].

nych, serotonergicznych. Nie wp³y-

wa tak¿e na kana³y wapniowe zale¿-

ne od receptora [8].

nowagi osi¹gany jest w ci¹gu 5 dni

i istnieje ma³e prawdopodobieñstwo

akumulacji leku przy zastosowaniu

dawki nawet 40 mg/dzieñ [9].

U osób zdrowych loratadyna

w 97–99 proc. wi¹¿e siê z bia³kami

krwi, a DCL w 73–76 proc. Objêtoœæ

dystrybucji leku jest du¿a i wynosi

119 L/kg [10]. Loratadyna przecho-

dzi do mleka kobiet na zasadzie bier-

nej dyfuzji. Po pojedynczej dawce

40 mg w mleku pojawia siê po

8 godz. w iloœci 0,029 proc. ca³kowi-

tej dawki i jest tam wykrywalna

przez 48 godz. [11].

Cetyryzyna, nie podlegaj¹c meta-

bolizmowi w w¹trobie nie wp³ywa

na metabolizm innych leków,

a w szczególnoœci nie wykazuje in-

terakcji z antybiotykami makrolido-

wymi czy ketokonazolem, a tak¿e

z innymi lekami, których biotrans-

formacja odbywa siê w w¹trobie,

a wiêc z teofilin¹, cymetydyn¹, a tak-

¿e z alkoholem.

U¿ycie radioligandów ujawni³o, ¿e

u œwinki morskiej cetyryzyna tylko

w niewielkich iloœciach przenika

przez barierê krew/mózg i nawet

w tak du¿ych stê¿eniach, jak 0,65

Loratadyna

Farmakokinetykê loratadyny ba-

dano g³ównie u osób zdrowych,

u kobiet w ci¹¿y i osób starszych

oraz u pacjentów z niewydolnoœci¹

nerek i w¹troby. Lek po podaniu do-

ustnym szybko wch³ania siê z prze-

wodu pokarmowego, osi¹gaj¹c naj-

wy¿sze stê¿enie w surowicy ju¿ w go-

dzinê po przyjêciu. Dziêki szybkiemu

metabolizmowi przez w¹trobê stê¿e-

nie to jest niskie i wynosi 4,7 ng/ml

[9]. G³ównym metabolitem loratady-

ny jest descarboethoxyloratadyna

(DCL), która w surowicy krwi poja-

wia siê w ci¹gu 1,5–3,7 godz. Gdy

lek zastosowany jest w pojedynczej

dawce 10 mg, a nie w 2 dawkach po

5 mg, to osi¹ga wy¿sze stê¿enie

w surowicy krwi. To samo zjawisko

obserwowano nawet po 10 dniach

stosowania leku. Stan ustalonej rów-

g/ml wi¹¿e tylko 30 proc. recepto-

rów histaminowych mózgu [8]. Zna-

kowane radioizotopami markery wy-

kaza³y, ¿e cetyryzyna nie ma powi-

nowactwa wzglêdem receptorów

U osób zdrowych okres pó³trwa-

nia eliminacji loratadyny wynosi

7,5–11 godz., a DCL 17–24 godz.

Z surowicy krwi loratadyna i DCL s¹

ca³kowicie eliminowane w ci¹gu

60–120 godz. Ok. 27 proc. dawki

wydalane jest z moczem w ci¹gu

24 godz., podczas gdy w ci¹gu na-

stêpnych 10 dni 40 proc. z moczem,

a 42 proc. ze stolcem [12].

-adrenergicznych, dopaminergicz-

Lekarza 133

Przewodnik

Dodatek Alergologiczny

Loratadyna stosowana w dawce

40 mg/dzieñ przez 10 dni nie zmie-

ni³a znacz¹co swojej farmakokinety-

ki [10]. Tak¿e u osób z niewydolno-

œci¹ nerek, poddawanych hemodiali-

zie nie obserwowano wyraŸnych

zmian w kinetyce leku. U osób z po-

alkoholowym uszkodzeniem w¹tro-

by okres pó³trwania leku by³ tylko

nieznacznie wyd³u¿ony [12].

methyl-azelastyna posiada aktywnoœæ

farmakologiczn¹ podobn¹ do azela-

styny [14]. U osób starszych stê¿enie

leku w osoczu jest prawie 2-krotnie

wy¿sze, co wymaga 50-procentowe-

go zmniejszenia dawki leku [19]. Nie

dotyczy to jednak leku w postaci do-

nosowej oraz nie jest konieczne

u osób z ³agodn¹ i umiarkowan¹ nie-

wydolnoœci¹ w¹troby i nerek [20].

a jedynie w 0,5 proc. w postaci nie-

zmienionej w moczu [23, 24].

Farmakologiczny profil leku poda-

wanego w dawce 10 mg 1 raz dzien-

nie jest podobny u zdrowych osób

m³odych i w wieku œrednim. Nato-

miast u osób starszych ulega on wy-

d³u¿eniu, chocia¿ Mesnil i wsp. [26]

nie obserwowali takiej zale¿noœci.

U chorych z niewydolnoœci¹ nerek

lub w¹troby czas pó³trwania elimina-

cji leku ulega tak¿e wyd³u¿eniu [25].

Chosidow i wsp. [27] wykazali, ¿e

u zdrowych osób pojedyncza doustna

dawka 10 mg daje najwy¿sze stê¿enie

leku we krwi œrednio w 0,8 godz.

i osi¹ga ono wartoœæ 380 ng/ml,

a w wytworzonym b¹blu skórnym po

10 godz. dochodzi³o do 22 ng/ml. Nie

znaleziono wyraŸnej zale¿noœci miê-

dzy stê¿eniem leku w b¹blu skórnym,

a stopniem zahamowania pohistami-

nowego odczynu skórnego.

U cz³owieka metabolizm leków

przeciwhistaminowych drugiej gene-

racji odbywa siê w w¹trobie przy

udziale enzymu cytochromu P-450,

to jest CYP3A4. Badania z mikroso-

maln¹ frakcj¹ komórek w¹troby

cz³owieka wykaza³y œcis³y zwi¹zek

miêdzy iloœci¹ tworzonego DCL

i hydroksylacj¹ testosteronu, za któ-

r¹ to reakcjê odpowiedzialny jest en-

zym CYP3A4. Wykazano jednak, ¿e

metabolizm loratadyny mo¿e prze-

biegaæ tak¿e dziêki innemu enzymo-

wi cytochromu P-450 CYP2D6 [13].

Molekularny mechanizm dzia³ania

azelastyny polega prawdopodobnie na

blokowaniu nap³ywu jonów wapnia

oraz hamowaniu jego zapasów we-

wn¹trzkomórkowych. Lek hamuje

tak¿e aktywnoœæ kinazy bia³kowej C

[15]. Posiada wiêksze ni¿ hydroksy-

zyna czy chlorfenamina powinowac-

two wobec receptorów H1 p³uc cz³o-

wieka, a nie wywiera znacz¹cego

dzia³ania na receptory

Mizolastyna

Mizolastyna jest pochodn¹ pipe-

rydyny. Posiada wybiórcze, silne

dzia³anie antagonistyczne wobec re-

ceptorów histaminowych typu

pierwszego [21]. U osób zdrowych

lek w dawce 10 mg nie ujawnia³

dzia³ania przeciwcholinergicznego

[21]. Mizolastyna u zdrowych ochot-

ników szybko wch³ania³a siê z prze-

wodu pokarmowego, a najwy¿sze

stê¿enie we krwi pojawia³o siê po

ok. 1,5 godz. osi¹gaj¹c wartoœæ 276

ng/ml z niewielkimi ró¿nicami u po-

szczególnych osób [22]. Pinquier

i wsp. [23] prowadz¹c badania przez

5 dni na zdrowych ochotnikach, ob-

serwowali linearn¹ zale¿noœæ miêdzy

dawk¹ a stê¿eniem leku we krwi.

Biodostêpnoœæ mizolastyny wynosi

ok. 65 proc. i nie wp³ywa na ni¹ spo-

¿ywany pokarm lub alkohol [24].

Lek w ok. 98 proc. wi¹¿e siê z bia³-

kami krwi. Charakteryzuje go ma³a

dystrybucja, wynosz¹ca 1,4 L/kg.

Wynika to prawdopodobnie z ma³ej

lipofilnoœci leku. Okres pó³trwania

dystrybucji do tkanek wynosi ok.

2 godz., a pó³trwania eliminacji – 13

godz. Stan ustalonej równowagi przy

codziennym podawaniu pojawia siê po

3 dniach [24]. U cz³owieka mizolasty-

na podlega intensywnemu metaboli-

zmowi w w¹trobie, przy udziale enzy-

mów cytochromu P-450 CYP3A4

i CYP2A6, ale nie wykryto aktywnych

metabolitów leku [25]. Mizolastyna

wydalana jest w 95 proc. ze stolcem,

Jednoczesne podawanie mizola-

styny 10 mg 1 raz dziennie z ketoko-

nazolem w dawce 100, 200 i 400 mg

u zdrowych ochotników powodowa-

³o przy najwy¿szej dawce leku prze-

ciwgrzybiczego 2-krotny wzrost po-

la pod krzyw¹ dawka/stê¿enie leku.

Jednak koñcowy czas pó³trwania eli-

minacji leku by³ niezmieniony [25].

To samo dotyczy³o erytromycyny

[28]. Podawanie mizolastyny przez

7 dni w dawce 10 mg 1 raz dziennie

z digoksyn¹ w dawce 0,25 mg 1 raz

dziennie nie wp³ynê³o na wielkoœæ

pola pod krzyw¹ [29].

Azelastyna

Lek ten charakteryzuje siê od-

mienn¹ budow¹ chemiczn¹ ni¿ inne

preparaty przeciwhistaminowe dru-

giej generacji [14]. Szybko wch³ania

siê z przewodu pokarmowego, a naj-

wy¿sze stê¿enie we krwi pojawia siê

miêdzy 4-5 godz. po doustnej dawce

4 mg, a po podaniu donosowym po

2,5 godz. [15]. Zastosowana miej-

scowo daje niskie stê¿enie we krwi,

które po dawce 0,56 mg wynosi

0,264 µg/L. Stê¿enie leku po poda-

niu doustnym jest wielokrotnie wy¿-

sze. Spector i wsp. [16] po 12 mg

najwy¿sze stê¿enie 12

g/L obser-

wowali miêdzy 4 a 6 godz., a po

4 mg – 2

Feksofenadyna

Lek ten jest aktywnym metaboli-

tem (pochodn¹ karboksylow¹) terfe-

nadyny, wystêpuj¹c¹ w postaci soli ja-

ko feksofenadyna HCl [30]. Dzia³a

wybiórczo antagonistycznie wzglê-

dem obwodowych receptorów H 1 . Jej

powinowactwo wobec tych recepto-

rów jest 2-krotnie wiêksze ni¿ terfe-

nadyny. Lek nie posiada aktywnoœci

przeciwcholinergicznej i nie blokuje

kana³u wapniowego [30]. Feksofena-

dyna dobrze wch³ania siê z przewodu

pokarmowego, daj¹c u zdrowych

ochotników po jednorazowej dawce

120 mg w ci¹gu 1–3 godz. najwy¿sze

stê¿enie 300 ng/ml [31]. W badaniach

Russella i wsp. [32] pole pod krzyw¹

stê¿enie leku/czas zale¿a³o proporcjo-

nalnie od dawki. Stan ustalonej rów-

nowagi pojawia siê po 4 dniach po-

g/L. Metabolizm azelasty-

ny odbywa siê w w¹trobie przy

udziale enzymów cytochromu P-450

CYP3A4 i CYP2D6 [17].

G³ównym metabolitem jest deme-

thyl-azelastyna, której stê¿enie we

krwi jest oznaczane wspólnie z aze-

lastyn¹ [16]. Czas pó³trwania elimi-

nacji leku wynosi ok. 25 godz.

i wzrasta po wielokrotnej dawce do

35 godz., a metabolitu siêga 42 godz.

Azelastyna stosowana doustnie

w 78–88 proc. wi¹¿e siê z bia³kami

krwi. W ci¹gu 120 godz. wydalane

jest z ustroju 75 proc. pojedynczej

dawki, przy czym 25 proc. z mo-

czem, a 50 proc. ze stolcem [18]. De-

134

Przewodnik

Lekarza

-adrenergicz-

ne i cholinergiczne [15].

Dodatek Alergologiczny

dawania leku w dawce 60 mg 2 ra-

zy dziennie. Lek w ok. 70 proc. wi¹-

¿e siê z bia³kami krwi, a bêd¹c me-

tabolitem nie podlega w ustroju

cz³owieka istotnym przemianom.

Dlatego nie obserwowano wyraŸnej

interakcji podaj¹c go z erytromycy-

n¹ lub ketokonazolem [33].

70 proc. leku wydala siê przez nerki

w postaci niezmienionej, a 10–20 proc.

ze stolcem. Pozosta³a czêœæ jako nie-

aktywny metabolit – pochodna acyl-

glukuroniadowa, tak¿e wydalana jest

z moczem [36]. Czas pó³trwania eli-

minacji leku, zarówno po dawce jed-

norazowej, jak i wielorazowej wyno-

si 35–40 godz. [37]. Erytromycyna

i ketokonazol nie wp³ywaj¹ istotnie

na farmakodynamikê i farmakokine-

tykê leku [40]. U osób z niewydolno-

œci¹ nerek eliminacja leku jest d³u¿-

sza i dlatego zaleca siê im ostro¿noœæ

nawet w leczeniu donosowym.

U chorych z niewydolnoœci¹ w¹tro-

by nie ma potrzeby obni¿ania dawki

leku. U dzieci eliminacja lewokaba-

styny odbywa siê podobnie jak u do-

ros³ych [36, 41].

ratadyna i astemizol. Si³a hamowania

b¹bla przedstawia³a siê nastêpuj¹co:

cetyryzyna 10 mg – 94 proc., terfena-

dyna 120 mg – 86 proc., terfenadyna

60 mg – 79 proc., loratadyna 10 mg –

49 proc., astemizol 10 mg – 51 proc.,

chlorfeniramina 4 mg – 35 proc.

Wszystkie leki, oprócz chlorfenirami-

ny, jeszcze po 24 godz. znamiennie

blokowa³y b¹bel pohistaminowy.

U niemowl¹t i ma³ych dzieci bloku-

j¹ce dzia³anie cetyryzyny na pohista-

minowy b¹bel utrzymuje siê krócej

ni¿ u doros³ych [44]. Zahamowanie

tej reakcji skórnej obserwowano do

12 godz. [42]. Blokowanie przez ce-

tyryzynê pohistaminowego odczynu

skórnego typu b¹bel/rumieñ ustêpo-

wa³o w 3 dni po odstawieniu leku

[45]. Wielotygodniowe podawanie

cetyryzyny nie zmniejsza³o jej wp³y-

wu na skórny odczyn w postaci b¹-

bla/rumienia, co dowodzi, ¿e lek na-

wet po wielu tygodniach nie dopro-

wadza do tachyfilaksji receptorów

histaminowych [46].

Lek w postaci niezmienionej wy-

dalany jest g³ównie w 80 proc. ze

stolcem, a w 12 proc. z moczem

[31]. Okres pó³trwania eliminacji

feksofenadyny u osób zdrowych wy-

nosi 11–15 godz., œrednio 14 godz.,

u osób powy¿ej 65. roku ¿ycia wy-

d³u¿a siê, a stê¿enia leku we krwi s¹

wy¿sze [30]. Zjawisko to odnosi siê

tak¿e do chorych z niewydolnoœci¹

nerek, ale nie do pacjentów z upoœle-

dzon¹ czynnoœci¹ w¹troby [34]. Lek

jest dobrze tolerowany przez dzieci,

chocia¿ po jednorazowej dawce 60

mg daje u ponad po³owy wy¿sze stê-

¿enia ni¿ u doros³ych [35].

Farmakodynamika leków

przeciwhistaminowych

drugiej generacji

Cetyryzyna

Badania wykonane metod¹ po-

dwójnie œlepej próby z placebo wy-

kaza³y, ¿e jednorazowa dawka 10 mg

cetyryzyny silnie hamuje skórn¹ re-

akcjê typu b¹bel/rumieñ wywo³an¹

podaniem histaminy ju¿ w 1 godz.

po podaniu. Pocz¹tek dzia³ania lek

ujawnia po 20 min, a najwiêksze za-

hamowanie pojawia siê w 4–8 godz.

i utrzymuje do 24 godz. [42]. Peter-

sen i wsp. [43] stosuj¹c technikê mi-

krodializy i analizy chromatograficz-

nej wykazali, ¿e po 10 mg maksy-

malne stê¿enie leku we krwi pojawia

siê zaledwie w 30 min po jego za¿y-

ciu i wynosi 315±10 ng/ml. W skó-

rze najwy¿sze stê¿enie leku nie

zwi¹zanego z bia³kami obserwuje siê

w 120–180 min; wynosi ono 1,6±0,1

ng/ml. W badaniu tym cetyryzyna

blokowa³a b¹bel pohistaminowy po-

nad 240 min, lecz nie obserwowano

korelacji miêdzy wielkoœci¹ hamo-

wania tego odczynu skórnego a stê-

¿eniem leku w skórze.

Lewokabastyna

Lewokabastyna – pochodna pipe-

rydyny – jest jednym z najsilniejszych

antagonistów receptorów H 1 . Charak-

teryzuje j¹ d³ugi czas (T 1/2 – 116 min)

po³owicznej dysocjacji z miejsca przy-

³¹czenia do receptora [36]. Lek nie wy-

kazuje dzia³ania wobec receptorów se-

rotoninergicznych, dopaminergicznych

i adrenergicznych [36, 37].

Cetyryzyna w dawce 10 lub 20 mg

znacz¹co blokuje objawy, takie jak:

œwi¹d oczu, kichanie i zmniejszona

dro¿noœæ nosa wywo³ane u ludzi na-

rz¹dow¹ ekspozycj¹ na histaminê [47].

Lek w dawce 20 mg 10-krotnie

silniej ni¿ placebo dzia³a³ u chorych

na ³agodn¹ astmê oskrzelow¹ ochron-

nie w stosunku do skurczu oskrzeli

wywo³anego wziewaniem histaminy

[48]. Znacz¹cy wzrost progu histami-

nowego wystêpowa³ ju¿ w 60 min.

W badaniu Ghosha i wsp. [49] takie

dzia³anie cetyryzyny pojawi³o siê

w 120 min, ale 8-dniowe stosowanie

cetyryzyny w dawce 30 mg/dzieñ nie

zmniejszy³o ju¿ wiêcej wra¿liwoœci

oskrzeli na histaminê.

Lewokabastyna po pojedynczej

dawce donosowej szybko wch³ania

siê do krwiobiegu, a jej biodostêp-

noœæ u zdrowych ochotników wyno-

si 60–80 proc. po takim zastosowa-

niu, a 30–60 proc., gdy podana jest

jako krople do oczu [36].

U zdrowych osób, zarówno po

dawce pojedynczej, jak i podczas

d³ugotrwa³ego leczenia, najwy¿sze

stê¿enie leku we krwi pojawia siê po

1–3 godz. i zale¿y od zastosowanej

dawki [38]. Po jednorazowym poda-

niu 0,1 mg stê¿enie leku we krwi osi¹-

ga³o wartoœæ 0,78

g/L, a po 0,2 mg –

Loratadyna

Badania wp³ywu loratadyny na

b¹bel po histaminie podanej metod¹

nak³uæ naskórka wykonane u cho-

rych na astmê przez Labreque’a

i wsp. [50] wykaza³y, ¿e œredni czas

blokowania tej odpowiedzi po odsta-

wieniu leku wynosi 6,9 dnia, ale

u poszczególnych chorych waha siê

0–18 dni. W badaniach Alminda

i wsp. [51] czas blokowania b¹bla po

zaprzestaniu podawania loratadyny

waha³ siê 4–7 dni. Podobne wyniki

uzyskali inni autorzy stwierdzaj¹c, ¿e

g/L. Stan ustalonej równowa-

gi pojawia siê po 7–10 dniach, daj¹c

stê¿enie 10,4

Hamuj¹ce dzia³anie cetyryzyny na

odczyn skórny w postaci b¹bla/rumie-

nia jest wiêksze ni¿ terfenadyny, lora-

tadyny czy astemizolu. Simons i wsp.

[42] stwierdzili, ¿e spoœród leków

przeciwhistaminowych b¹bel po po-

daniu histaminy najsilniej blokowa³a

cetyryzyna. Drugie miejsce mia³a ter-

fenadyna, a nieco s³abiej dzia³a³a lo-

g/L po donosowym

podaniu 0,2 mg 3 razy dziennie. Sto-

sowany w postaci kropli do oczu

w dawce 0,04 mg daje we krwi stê-

¿enie 1,6

g/L [39]. Lewokabastyna

w 55 proc. ³¹czy siê z bia³kami krwi,

a jej metabolizm odbywa siê w w¹tro-

bie, chocia¿ jest na tyle znikomy, ¿e

136

Przewodnik

Lekarza

1,76

Dodatek Alergologiczny

loratadyna w dawce 10 i 30 mg ha-

muje ok. 50 proc. powierzchni b¹bla

pohistaminowego [52]. Hamowanie

odczynu b¹bel/rumieñ wykazano

tak¿e u dzieci z atopi¹, otrzymuj¹-

cych loratadynê [53].

czas blokuj¹cego receptory H1 dzia-

³ania loratadyny jest ró¿ny. Nale¿y

s¹dziæ, ¿e zale¿y to od wielkoœci nie-

swoistej nadreaktywnoœci oskrzeli,

chocia¿ nie mo¿na wykluczyæ ró¿nej

odpowiedzi receptorów poddanych

dzia³aniu zapalnych mediatorów.

Wielkoœæ blokowania receptorów hi-

staminowych drzewa oskrzelowego

zale¿y od dawki loratadyny i jest

wiêksza po jednorazowej dawce 30

mg ni¿ po 10 mg leku [57].

wodni³y, ¿e mizolastyna hamuje ten

odczyn ju¿ w dawce od 2 mg, ale naj-

wiêksze dzia³anie ujawnia po 10 i 15

mg [23]. Pocz¹tek dzia³ania pojawia

siê ju¿ w 1 godz. po za¿yciu, ale

szczyt odnotowano po 4 godz. To

dzia³anie leku utrzymywa³o siê przez

24 godz. W badaniu Bousqueta

i wsp. [62] 8-tygodniowe podawanie

mizolastyny w dawce 10 mg 1 raz

dziennie nie zmniejsza³o dzia³ania le-

ku. U zdrowych ochotników 10 mg

mizolastyny hamowa³o pohistamino-

wy odczyn skórny w tym samym stop-

niu, co 10 mg cetyryzyny i 120 mg ter-

fenadyny. Loratadyna te¿ znamiennie

w porównaniu z placebo hamowa³a

tê odpowiedŸ skóry, ale czyni³a to

s³abiej ni¿ pozosta³e leki [63].

Loratadyna stosowana nawet

przez 12 tyg, nadal skutecznie blo-

kowa³a skórn¹ odpowiedŸ typu b¹-

bel/rumieñ [54]. Tak wiêc d³ugo-

trwa³e leczenie loratadyn¹ nie dopro-

wadza do zjawiska tachyfilaksji.

Azelastyna

Lek u ludzi blokowa³ pohistamino-

wy odczyn skórny typu b¹bel/rumieñ.

Hamowanie tej reakcji zale¿a³o od

dawki leku – 4 mg zmniejsza³o b¹bel

zaledwie o 30 proc., a 16 mg a¿ o po-

nad 80 proc. [58]. Lek dzia³a³ ochron-

nie niezale¿nie od dawki w stosunku

do skurczu oskrzeli wywo³anego

u chorych na astmê wziewaniem hi-

staminy. Wg Magnussena i wsp. [59]

jednorazowa dawka 8 mg azelastyny

dzia³a³a ponad dobê, a u czêœci osób

nawet ponad 99 godz., 2-tygodniowe

podawanie leku nie zmniejsza³o istot-

nie jego ochronnego dzia³ania w sto-

sunku do pohistaminowego skurczu

oskrzeli, a 7-tygodniowe nie blokowa-

³o skurczu oskrzeli wywo³anego wzie-

waniem metacholiny. Zatem lek nie

posiada istotnego dzia³ania przeciw-

cholinergicznego, nie rozwija siê tak-

¿e tachyfilaksja receptorów po d³u¿-

szym jego stosowaniu.

Loratadyna w dawce 10 mg

u chorych na alergiczne zapalenie

b³ony œluzowej nosa poddanych do-

nosowej prowokacji wzrastaj¹cymi

dawkami histaminy (0,004–1,28 mg)

w porównaniu z placebo skutecznie

³agodzi³a uczucie blokady nosa [55].

Feksofenadyna

U ludzi znacz¹co hamuje pohista-

minowy odczyn skórny typu b¹-

bel/rumieñ [32]. Tak¹ aktywnoœæ

ujawnia ju¿ dawka 40 mg. Najwiêk-

sze blokowanie b¹bla pojawia siê

w 2–3 godz. po podaniu leku i utrzy-

muje siê do 12 godz. Leczenie fekso-

fenadyn¹ przez 28 dni nie zmniejsza

jej dzia³ania. W badaniach Granta

i wsp. [64] si³a poszczególnych le-

ków przeciwhistaminowych w hamo-

waniu pohistaminowego odczynu

skórnego oceniana w ci¹gu 24 godz.

przedstawia³a siê nastêpuj¹co: cety-

ryzyna>ebastyna>feksofenadyna>lo-

ratadyna. W badaniach Simons i wsp.

[65] feksofenadyna i loratadyna

w wiêkszym stopniu ni¿ placebo ha-

mowa³y odpowiedŸ skóry, ale dopie-

ro w 2 godz. po za¿yciu. To dzia³anie

utrzymywa³o siê do 24 godz. Oba le-

ki podobnie hamowa³y pohistamino-

wy b¹bel, chocia¿ feksofenadyna

w dawce 120 mg dzia³a³a silniej ni¿

w dawce 60 mg 2 razy dziennie i by-

³a tak¿e nieco lepsza ni¿ loratadyna.

U chorych na astmê oskrzelow¹ lek

skutecznie blokuje skurcz oskrzeli wy-

wo³any wziewaniem histaminy. W ba-

daniach Grzelewskiej-Rzymowskiej

i wsp. [56] ju¿ w 60 min dawka 10 mg

dawa³a œrednio 5,5-krotny wzrost pro-

gu histaminowego, a 6-dniowe poda-

wanie leku wi¹za³o siê z dalszym, po-

nadczternastokrotnym zmniejsze-

niem nadreaktywnoœci oskrzeli na

wziewan¹ histaminê wyra¿onej war-

toœci¹ PC20H. To dzia³anie leku zni-

ka³o zaledwie w 6 dni po odstawie-

niu leku. Codzienne podawanie leku

w dawce 10 mg do pe³nego zabloko-

wania receptorów histaminowych

drzewa oskrzelowego charakteryzu-

j¹cego siê brakiem wzrostu PC20H

doprowadzi³o ju¿ po 3 dniach poda-

wania leku [57].

Podczas pe³nego zablokowania

receptorów histaminowych drzewa

oskrzelowego u ¿adnego z badanych

nie stwierdzono zmniejszonej odpo-

wiedzi oskrzeli na wziewan¹ meta-

cholinê. Jest to z jednej strony do-

wód na to, ¿e w dawce 10mg/dzieñ

loratadyna nie ma dzia³ania przeciw-

cholinergicznego, a z drugiej strony,

¿e podczas leczenia loratadyn¹

wziewny test z metacholin¹ daje

wiarygodny pomiar nieswoistej nad-

reaktywnoœci oskrzeli. W badaniu

Labrecque’a i wsp. [50] ochronne

dzia³anie loratadyny znika³o œrednio

w 8,5 dnia po jej odstawieniu, ale

u poszczególnych chorych utrzymy-

wa³o siê 3-15 dni. Mo¿na zatem s¹-

dziæ, ¿e u poszczególnych chorych

α 2 -ma-

kroglobuliny – wskaŸnika przepusz-

czalnoœci naczyñ. Azelastyna nie po-

prawia³a jednak upoœledzonej dro¿no-

œci nosa. Dobroczynne dzia³anie leku

utrzymywa³o siê do 12 godz.

Lewokabastyna

W badaniach u ludzi wykazano, ¿e

lek podany donosowo lub do worka

spojówkowego skutecznie zapobiega

objawom wywo³anym prowokacj¹ hi-

stamin¹ [66, 67]. Lewokabastyna sto-

sowana miejscowo nie wp³ywa

u zdrowych osób na odczyn skórny ty-

pu b¹bel/rumieñ wywo³any histamin¹.

Dowodzi to, ¿e lek w tak niewielkim

stopniu wch³ania siê do kr¹¿enia, ¿e

nie blokuje w istotny sposób innych

obwodowych receptorów H 1 [36].

Azelastyna stosowana donosowo

przez 7 dni nie blokowa³a u zdrowych

ochotników pohistaminowego testu

skórnego typu prick [61]. Taka postaæ

leku nie ma zatem wyraŸnego, ogólne-

go dzia³ania przeciwhistaminowego.

Mizolastyna

U ludzi badania z u¿yciem mode-

lu skórnej reakcji typu b¹bel/rumieñ

wywo³anej podaniem histaminy udo-

Lekarza 137

U osób zdrowych azelastyna poda-

na donosowo w dawce 0,254 mg, po-

dobnie jak 10 mg cetyryzyny, bloko-

wa³a sprowokowane histamin¹ kicha-

nie [60], zmniejsza³a wytwarzanie

wydzieliny nosowej i stê¿enie

Przewodnik

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: