Od zwyrodnienia do zapalenia.doc

Od zwyrodnienia do zapalenia – współczesne poglądy na patogenezę choroby zwyrodnieniowej stawów

Paweł Z. Hrycaj, Jan K. Łącki

z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej
im. Karola Marcinkiewicza w Poznaniu
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Jan K. Łącki

From osteoarthrosis to osteoarthritis – current view on the pathogenesis of degenerative joint disease

Summary
Osteoarthritis is one of the most common rheumatic disorders and poses an important sociomedical challenge. Recently, there has been an increasing interest in the osteoarthritis resulting from the change in the understanding of the pathogenesis of the disease. For many years degenerative joint disease was regarded as a simple, age related, „wear and tear” problem. However, recent studies provide evidence that osteoarthritis results from a complex interplay of genetic, biologic, biomechanic, metabolic, inflammatory and imunologic factors. A number of mediators including cytokines operate in osteoarthritis and regulate the cartilage metabolism, activate matrix metalloproteases and the other proteolytic enzymes, and participate in the formation of osteophytes. The understanding of the pathomechanisms of osteoarthritis has important practical implications – it promotes research in the area of the novel treatment options like cytokine inhibitors, protease and nitric oxide inhibitors, stimulators of the cartilage matrix synthesis and chondrocyte growth, and the gene therapy.

WSTĘP

Zapewne trudno znaleźć lekarza, który nie zetknąłby się chociaż z jednym chorym na chorobę zwyrodnieniową stawów. Choroba ta jest bowiem powszechna i dotyczy znacznego odsetka populacji, zwłaszcza osób starszych. Jeszcze do niedawna uważana za objaw starzenia się i prostego „zużycia” chrząstki stawowej, od kilku lat znalazła się ponownie w centrum zainteresowania badaczy i lekarzy. „Osteoarthritis: time to shift the paradigm” – tak zatytułował swój opublikowany w 1999 roku w British Medical Journal artykuł redakcyjny wybitny znawca choroby zwyrodnieniowej, prof. Paul Dieppe (1). W rzeczy samej, na przestrzeni ostatnich lat zaszły duże zmiany w rozumieniu istoty i znaczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. Z klinicznego punktu widzenia konieczne jest lepsze zbadanie roli czynników ryzyka i ustalenie kryteriów prognostycznych choroby, ustalenie standardów leczenia dla różnych postaci klinicznych choroby, weryfikacja skuteczności i wskazań do stosowania nowych leków, w tym tzw. leków określanych jako modyfikujące przebieg choroby. Postęp w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów nie jest jednak możliwy bez gruntownego poznania jej patomechanizmu. Dziś wiemy, że przyczyny choroby zwyrodnieniowej są złożone: w powstawaniu i w rozwoju zmian stawowych uczestniczą różnorodne czynniki – biologiczne, biomechaniczne, metaboliczne, zapalne, immunologiczne, a ich względny udział w rozwoju choroby u poszczególnych chorych może być znacząco różny.

ZMIANY STAWOWE W PRZEBIEGU CHOROBY ZWYRODNIENIOWEJ

Zmiany zwyrodnieniowe dotyczą wszystkich struktur stawu – chrząstki stawowej, podchrzęstnych warstw kości, torebki stawowej, błony maziowej i struktur okołostawowych (ryc. 1 – str. 8).

Ryc. 1. Zmiany stawowe w przebiegu choroby zwyrodnieniowej.

Chrząstka stawowa jest tkanką, która w niezwykły sposób łączy delikatność i prostotę struktury z wielką wytrzymałością. Chondrocyty są jedynym rodzajem komórek obecnych w chrząstce i stanowią 1-2% jej całkowitej objętości. Tworzą one w chrząstce skupiska, tzw. chondrony. Głównym, pod względem objętości, składnikiem chrząstki stawowej (98-99%) jest substancja międzykomórkowa (substancja podstawowa, matrix). Włókna kolagenu typu II (w mniejszym stopniu inne typy, m.in. IX i XI) tworzą rodzaj „rusztowania”, które nadaje chrząstce kształt, zapewnia spoistość i trwałość mechaniczną. Przestrzenie między włóknami wypełnione są wielkoczęsteczkowymi kompleksami białek i glikozaminoglikanów, przede wszystkim siarczanu chondroityny i siarczanu keratanu. Białka wiążące („link proteins”) łączą poszczególne kompleksy ze sobą i z cząsteczkami kwasu hialuronowego, tworząc rodzaj olbrzymich wielocząsteczkowych struktur. Chrząstka stawowa zawiera ponadto liczne dodatkowe składniki (tab. 1), które, mimo że występują w niewielkich ilościach, odgrywają istotną rolę w utrzymaniu jej struktury i funkcji. Drobnocząsteczkowe, bogate w leucynę proteoglikany (dekoryna, biglikan, fibromodulina, lumikan) wchodzą w interakcję z kolagenem i pomagają utrzymać jego strukturę. Ponadto mają one zdolność wiązania czynników wzrostowych, takich jak transforming growth factor-b (TGF-b) (2, 3). Dwa inne białka – białko bogate w prolinę, argininę i leucynę znane jako PRELP (proline/arginine-rich end leucine-rich repeat protein) i chondroadheryna uczestniczą w interakcji chondrocyt-substancja podstawowa chrząstki. Podobną rolę odgrywają ankoryna II, tenascyna i fibronektyna (4). Substancja podstawowa chrząstki decyduje o jej wytrzymałości na ściskanie i elastyczność, a także odgrywa rolę w utrzymaniu i regulacji zawartości płynu tkankowego.

Tabela 1. Białka substancji podstawowej chrząstki (3, 4).

* COMP – oligomeryczne białko substancji podstawowej chrząstki (cartilage oligomeric matrix protein), PRELP – białko bogate w prolinę, argininę i leucynę (proline/arginine-rich end leucine-rich repeat protein).

Ryc. 2. Zmiany fenotypu chondrocyta w przebiegu choroby zwyrodnieniowej. IL-1 – interleukina 1, IGF-1 – somatomedyna 1, iNOS – syntaza tlenku azotu, COX-2 – cyklooksygenaza-2.

Uszkodzenie chrząstki stawowej jest zjawiskiem pierwotnym w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów. Lista czynników uszkadzających jest długa (tab. 2). Wszystkie one prowadzą do zaburzeń czynności chondrocytów, komórek o kluczowym znaczeniu dla integralności chrząstki. Zmiana fenotypu chondrocyta zaburza równowagę procesów anabolicznych i katabolicznych (ryc. 2), co z kolei jest przyczyną zmiany struktury, składu chemicznego i właściwości substancji podstawowej chrząstki.

Tabela 2. Klasyfikacja i przyczyny choroby zwyrodnieniowej stawów*.

* Zmodyfikowano wg Pelletier J-P, Martel-Pelletier J, Howell DS.: Etiopathogenesis of Osteoarthritis. In: William J. Koopman (Ed.): Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology (14th edition), Lippincott Williams & Wilkins 2001.

Otyłość powoduje przeciążenie stawów kończyn dolnych i przyspiesza rozwój zmian zwyrodnieniowych stawów kolanowych (5). Osłabienie siły mięśniowej (6) i zaburzenia kontroli ruchowej (7) stanowią dodatkowe czynniki ryzyka. Przeciążenie i urazy związane z wykonywanym zawodem lub aktywnością sportową mogą być przyczyną uszkodzenia chrząstki stawowej i rozwoju zmian zwyrodnieniowych (8). Zmiany w chrząstce związane z procesem starzenia mogą odgrywać znaczną rolę w rozwoju zmian zwyrodnieniowych (9, 10, 11) i dotyczą wszystkich struktur stawu.

Pewne dane wskazują na rolę czynników dietetycznych. U chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów kolanowych wykrywa się często obniżone stężenie aktywnych metabolitów witaminy D3, a spożywanie wysokich dawek antyoksydantów (kwas askorbinowy, b-karoten) może spowalniać postęp choroby (9). W badaniach in vitro a-tokoferol już w fizjologicznych stężeniach hamuje oksydację kolagenu i degradację substancji podstawowej chrząstki wskutek zahamowania utleniania lipidów w chondrocytach (13), a ograniczone dane kliniczne sugerują korzystny wpływ suplementacji witaminą E na przebieg choroby zwyrodnieniowej (14). W badaniach na modelach zwierzęcych niedobór witaminy B6 prowadzi do uszkodzenia chrząstki stawowej, wtórnego zapalenia stawów i zmniejszenia ilości dekoryny w zewnętrznych warstwach chrząstki stawowej (15). Wreszcie, czynniki dietetyczne odgrywają kluczową rolę w rozwoju szczególnej postaci choroby zwyrodnieniowej – choroby Kashin-Becka (16, 17).

Wrodzone anomalie układu ruchu o nieznanym podłożu (np. wrodzona dysplazja panewki stawu biodrowego, wrodzona szpotawość lub koślawość stawów) często prowadzą do rozwoju choroby zwyrodnieniowej (17). Wyniki najnowszych badań sugerują, że nieprawidłowe (koślawe lub szpotawe) ustawienie osi stawów kolanowych zwiększa 4- do 5-krotnie ryzyko progresji zmian zwyrodnieniowych odpowiednio po przyśrodkowej i bocznej stronie stawu, a szybkość progresji i narastania zaburzeń czynnościowych koreluje ze stopniem nasilenia wady (18). Zapalenia stawów, jak choćby najczęstsze z nich reumatoidalne zapalenie stawów, i zaburzenia wydzielania wewnętrznego (np. akromegalia) są znanymi przyczynami rozwoju zmian zwyrodnieniowych (20).

Choroba zwyrodnieniowa może rozwijać się w wyniku wrodzonych defektów struktury kolagenu, np. w zespole Ehlersa-Danlosa, a także w wyniku uwarunkowanych genetycznie defektów metabolicznych, prowadzących do gromadzenia się w tkankach nieprawidłowych metabolitów (np. hemochromatoza, ochronoza, choroba Gauchera, choroba Wilsona) (21).

Rola czynników genetycznych w patogenezie choroby zwyrodnieniowej nie ogranicza się do opisanych wyżej, dobrze poznanych anomalii. Badania bliźniąt jednojajowych wskazują, że czynniki genetyczne mogą determinować rozwój zmian zwyrodnieniowych stawów kolanowych i stawów rąk u kobiet w odpowiednio 39% i 65% (22). Silny wpływ dziedziczenia obserwuje się w przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów biodrowych; występowanie zmian zwyrodnieniowych u jednego z bliźniąt jest związane z cztero- do sześciokrotnym wzrostem ryzyka wystąpienia zmian u drugiego z bliźniąt (23) i blisko dwukrotnym wzrostem ryzyka endoprotezoplastyki (24). Dotychczas nie zidentyfikowano genów odpowiedzialnych za dziedziczenie pierwotnej choroby zwyrodnieniowej. Co najmniej jeden z nich, odpowiedzialny za chorobę zwyrodnieniową stawu biodrowego, znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2 (25). Gen lub geny odpowiedzialne za rozwój zmian zwyrodnieniowych mogą znajdować się także na długim ramieniu chromosomu 11 (26). Występowanie mutacji genu dla kolageu typu IX COL9A1 (6q12-q13) jest prawdopodobnie związane z podwyższonym ryzykiem rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych i/lub biodrowych u kobiet (27). Znaczenie mutacji genów dla kolagenu typu I COL1A1, genu receptora witaminy D i genu receptora estrogenowego w rozwoju zmian zwyrodnieniowych nie jest jasne (28).

Działanie czynników uszkadzających prowadzi w pierwszej kolejności do uruchomienia mechanizmów naprawczych; we wczesnych okresach choroby zwyrodnieniowej obserwuje się proliferację chondrocytów ze wzrostem ich liczby w skupiskach i wzrost syntezy substancji podstawowej chrząstki (29). Wytwarzane glikozaminoglikany różnią się jednak pod względem budowy cząsteczki i właściwości od prawidłowych. W konsekwencji proces naprawczy nie zapewnia restytucji struktury i funkcji chrząstki stawowej, a nasilające się zaburzenia funkcji chondrocytów prowadzą do jej postępującej dezintegracji – chrząstka stawowa ulega ścieńczeniu, a jej powierzchnia staje się nierówna, pokryta drobnymi pęknięciami i szczelinami. W późnym okresie choroby coraz większa powierzchnia chrząstki ulega zniszczeniu, odsłaniając podchrzęstne warstwy kości.

Jeszcze do niedawna uważano, że obserwowane w przebiegu choroby zwyrodnieniowej pogrubienie i sklerotyzacja podchrzęstnych warstw kości są zjawiskiem wtórnym (30). Dziś przeważa pogląd, że zmiany w podchrzęstnych warstwach kości przebiegają równolegle, a czasem wyprzedzają zmiany w chrząstce; postępujące usztywnienie kości może sprzyjać powstawaniu nowych uszkodzeń chrząstki stawowej w wyniku nieprawidłowego rozkładu napięć mechanicznych lub mikrozłamań. Jak wykazano, nasilenie zjawiska sklerotyzacji podchrzęstnych warstw kości koreluje ze wzrostem jej sztywności (30). Postępowi sklerotyzacji nie towarzyszy natomiast adekwatny wzrost mineralizacji, co może wskazywać na zaburzenia procesu remodelizacji kości w chorobie zwyrodnieniowej stawów (31). Istotnie, szereg danych potwierdza istnienie zaburzeń czynności osteoblastów pochodzących z podchrzęstnych warstw kości chorych; wykryto m.in. nieprawidłową odpowiedź na stymulację parathormonem, witaminą D3, prostaglandyną E2 i niektórymi czynikami wzrostu, z konsekwencją w postaci zaburzeń produkcji białek kolagenowych i niekolagenowych, w tym osteokalcyny (32, 33, 34, 35).

Płyn stawowy, który dostaje się do podchrzęstnych warstw kości przez uszkodzenia jej powierzchni, powoduje osteolizę niektórych beleczek kości gąbczastej i przesunięcie innych w kierunku obwodowym, co prowadzi do powstania charakterystycznych dla choroby zwyrodnieniowej torbieli kostnych ze sklerotyczną otoczką (36).

Towarzyszący proces zapalny odgrywa istotną rolę w patomechanizmie choroby zwyrodnieniowej stawów. Cechy zapalenia błony maziowej w badaniu histopatologicznym wykrywa się u większości chorych (37, 38, 39). Obraz histopatologiczny błony maziowej chorych jest zwykle heterogenny; w obrębie jednego stawu obserwuje się cechy włóknienia tuż obok zmian zapalnych przypominających synovitis w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów – hyperplazję komórek maziówki i nacieki zapalne złożone głównie z limfocytów T i monocytów. Sakkas i wsp. wykazali obecność CD3-pozytywnych limfocytów T w błonach maziowych 65% chorych na chorobę zwyrodnieniową oraz obecność komórek jednojądrzastych z ekspresją antygenów powierzchniowych wskazujących na stan aktywacji (CD 69, CD 25, CD 38, CD43, CD45RO i antygeny MHC II) (40). U około połowy chorych stwierdzono obecność transkryptów cytokin – interleukiny 2 (IL-2), interleukiny-10 (IL-10) i interferonu g (IFN-g) (rolę cytokin w patogenezie choroby zwyrodnieniowej opisano szczegółowo w dalszej części pracy). Zapalenie błony maziowej w chorobie zwyrodnieniowej ma charakter wtórny i jest przypuszczalnie związane z degradacją chrząstki stawowej i uwalnianiem jej fragmentów do płynu stawowego, które z kolei działają drażniąco na błonę maziową i indukują odpowiedź immunologiczną (41). Uwalniane przez komórki zapalne enzymy degradujące substancję podstawową chrząstki (patrz niżej) potęgują jej niszczenie, co prowadzi w efekcie do powstania mechanizmu „błędnego koła”.

Powstawanie osteofitów na brzegach powierzchni stawowych jest znamienną cechą choroby zwyrodnieniowej stawów. Przyczyna tego zjawiska nie została ostatecznie wyjaśniona; ograniczone dane wskazują na udział cytokin – interleukiny 1 (IL-1) i TGF-b (42), a także czynników genetycznych (43).

ROLA ENZYMÓW PROTEOLITYCZNYCH W DEGRADACJI SUBSTANCJI PODSTAWOWEJ CHRZĄSTKI STAWOWEJ

U chorych na chorobę zwyrodnieniową stawów powstaje szereg zmian w substancji podstawowej chrząstki – m.in. zmniejsza się zawartość siarczanu chondroityny, maleje masa cząsteczkowa i wzrasta rozpuszczalność glikozaminoglikanów chrząstki, wreszcie dochodzi do degradacji włókien kolagenowych (44). Wiodąca rola w powstawaniu opisanych zmian, obok czynników mechanicznych, przypada enzymom proteolitycznym. Najważniejsze z nich, tzw. metaloproteinazy (matrix metalloproteinases, MMPs), chociaż należą do tej samej grupy, różnią się pod względem swoistości i lokalizacji komórkowej.

Aktywność trzech kolagenaz (MMP-1, MMP-8, MMP-13) jest znacząco podwyższona w tkankach stawowych chorych na chorobę zwyrodnieniową (45, 46, 47, 48, 49, 50, 51). Chociaż wszystkie rozkładają włókna kolagenu typu II, różnią się właściwościami i lokalizacją tkankową. MMP-1 i MMP-8 występują głównie w powierzchownych warstwach chrząstki stawowej, podczas gdy MMP-13 wykrywana jest przede wszystkim w głębszych jej warstwach (49, 52, 53, 54). O ile aktywność dwóch pierwszych kolagenaz rośnie wraz z postępem choroby, aktywność MMP-13 utrzymuje się na stałym poziomie (53). MMP-1 występuje w dużych ilościach w błonie maziowej chorych (54). Uważa się, że MMP-1 i MMP-8 odgrywają rolę w procesach katabolicznych chrząstki stawowej, natomiast MMP-13 pełni funkcje związane z jej remodelizacją.

Stromelizyna 1 (MMP-3) jest kolejnym enzymem proteolitycznym, którego podwyższona aktywność w tkankach i płynie stawowym chorych na chorobę zwyrodnieniową koreluje ze stopniem zaawansowania zmian (45, 56). MMP-3 uczestniczy prawdopodobnie w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej w bezpośrednim sąsiedztwie kompartmentu komórkowego, rozkłada cząsteczki kolagenu typu IX (57) i uczestniczy w aktywacji prokolagenaz (58).

Ludzkie tkanki stawowe zawierają dwie żelatynazy – A (MMP-2) i B (MMP-9), z których druga wykazuje podwyższoną aktywność w chrząstce stawowej chorych (59). MMP-9 przypuszczalnie uczestniczy w degradacji substancji podstawowej chrząstki. Podwyższoną aktywność MMP-2 wykrywa się w błonie maziowej zajętych stawów (60).

Spośród pięciu zidentyfikowanych metaloproteinaz typu błonowego (MT1-MMP – MT5-MMP), oznaczanych także jako MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17 i MMP-24 (61), największe znaczenie w patogenezie zmian zwyrodnieniowych przypada pierwszej z wymienionych. MMP-14 występuje w chrząstce stawowej chorych i wykazuje aktywność kolagenolityczną (62). MMP-14 i MMP-15 mogą też uczestniczyć w aktywacji innych metaloproteinaz – MMP-2 i MMP-13 (63, 64).

Agrekanazy stanowią odrębną grupę metaloproteinaz o centralnym znaczeniu w patogenezie choroby zwyrodnieniowej (65). Dwie z nich – agrekanaza 1 i 2 należą do rodziny ADAM-TS (A Desintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs). Znane także jako ADAM-TS-4 i ADAM-TS-5, agrekanazy uczestniczą w trawieniu białek rdzeniowych wielocząsteczkowych kompleksów proteoglikanów, co ma podstawowe znaczenie w czynnościowej dezintegracji substancji podstawowej chrząstki (66, 67, 68). IL-1 i prawdopodobnie inne cytokiny mogą indukować syntezę agrekanazy 1 (69).

Kilka innych metaloproteinaz, m.in. matrylizyna (MMP-7), stromelizyna 3 (MMP-11), metaloelastaza (MMP-12), MMP-19, enamelizyna (MMP-20) i MMP-23 (61, 70, 71, 72) może potencjalnie odgrywać rolę w degradacji substancji podstawowej chrząstki stawowej w chorobie zwyrodnieniowej, jednak ich faktyczny udział w tym procesie nie jest znany.

Aktywność metaloproteinaz w warunkach zdrowia i choroby podlega złożonym mechanizmom regulacyjnym. Tkankowe inhibitory metaloproteinaz 1-4 (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, TIMPs 1-4) są głównymi czynnikami hamującymi aktywność enzymów w tkankach stawowych (65). Inhibitory produkowane są przez te same komórki, które wytwarzają metaloproteinazy. Chociaż stężenia tkankowych inhibitorów metaloproteinaz w tkankach zajętych stawów są podwyższone, nie kompensują one podwyższonej aktywności enzymów (45, 73, 74). Aktywacja metaloproteinaz może odbywać się zewnątrz- i wewnątrzkomórkowo (75). Proces zewnątrzkomórkowej aktywacji jest wieloetapowy, a powstające produkty pośrednie katalizują kolejne jego etapy, co pozwala na precyzyjną regulację aktywności enzymów. W procesie aktywacji uczestniczą także inne układy proteolityczne (tkankowy aktywator plazminogenu, katepsyna B). Wewnątrzkomórkowa aktywacja niektórych metaloproteinaz (m.in. metaloproteinaz typu błonowego, MMP-11) jest katalizowana przez enzym – furynę.

W zdrowych tkankach stawowych aktywność metaloproteinaz jest niska, a głównymi czynnikami stymulującymi ich produkcję są cytokiny – głównie IL-1 i czynnik martwicy guzów (tumor necrosis factor a, TNF-a) (3).

Kilka innych układów proteolitycznych uczestniczy w procesach degradacji substancji podstawowej chrząstki w chorobie zwyrodnieniowej. Układ aktywator plazminogenu/plazmina może uczestniczyć w trawieniu proteoglikanów chrząstki i aktywacji metaloproteinaz (76, 77). Stężenie obu czynników jest podwyższone w tkankach stawowych chorych, a IL-1 odgrywa rolę w indukcji ich syntezy (78, 79). W chrząstce stawowej występują naturalne inhibitory plazminogenu (78, 80). Ich stężenie w chrząstce objętej procesem zwyrodnieniowym jest jednak niższe niż u osób zdrowych (78). Katepsyna B trawi kolagen i proteoglikany chrząstki, uczestniczy także w aktywacji metaloproteinaz (81). W chrząstce stawowej występują dwa naturalne inhibitory katepsyny, jednak ich stężenie u chorych jest obniżone (82). Rola innych enzymów lizosomalnych w degradacji chrząstki stawowej jest mało poznana.

ZNACZENIE CYTOKIN I CZYNNIKÓW WZROSTU W REGULACJI RÓWNOWAGI METABOLICZNEJ CHRZĄSTKI STAWOWEJ

Sieć cytokin odgrywa ważną rolę w regulacji procesów metabolicznych chrząstki stawowej. IL-1 indukuje syntezę metaloproteinaz i proteinaz serynowych i hamuje syntezę TIMP-1 (3, 45, 79). Hamuje ponadto syntezę włókien kolagenowych i proteoglikanów chrząstki stawowej (83, 84). Wpływ TNF-a na chrząstkę stawową jest zbliżony do działania IL-1, a obie cytokiny działają synergistycznie, co potęguje ich efekt kataboliczny (84). W chrząstce stawowej chorych występują receptory dla obu cytokin, a gęstość receptorów dla IL-1 na powierzchni chondrocytów jest podwyższona (85, 86). IL-1 i TNF-a stymulują syntezę indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), cyclooxygenazy 2 (COX-2) i fosfolipazy A2 – enzymów związanych ze zmienioną funkcją chondrocytów (87, 88, 89, 90). Tlenek azotu hamuje wytwarzanie substancji podstawowej chrząstki, wpływa na wytwarzanie prostaglandyny E2 i indukuje apoptozę chondrocytów (89, 91). Prostaglandyna E2 jest ważnym mediatorem zapalenia, m.in. odpowiedzialnym za niektóre efekty tkankowe IL-1. Wpływa ona bezpośrednio i pośrednio na metabolizm chrząstki stawowej (92, 93, 94).

Dwie inne cytokiny – interleukina-17 (IL-17) i interleukina-18 (IL-18) wykazują silny kataboliczny wpływ na chrząstkę stawową. Wykazano, że obie cytokiny mogą pobudzać chondrocyty do produkcji stromelizyny, iNOS, COX-2 oraz IL-1b i IL-6 (91, 96). Rola IL-17 i IL-18 w patogenezie choroby zwyrodnieniowej nie jest jasna. Efekt kataboliczny obserwuje się także w przypadku kilku innych cytokin – m.in. interleukiny-6 (IL-6), interleukiny-8 (IL-8), czynnika hamującego białaczki (leukemia inhibitory factor, LIF) czy onkostatyny M (OSM) (97). Synteza trzech pierwszych z wymienionych podlega kontroli IL-1 i TNF-a (98). Wpływ IL-6 i IL-8 na degradację chrząstki stawowej jest niewielki, a IL-6, OSM i LIF wykazują także pewne efekty anaboliczne (83, 99).

Interleukina-4 (IL-4), interleukina-10 (IL-10) i interleukina-13 (IL-13) obniżają aktywność cytokin prozapalnych (100) i hamują degradację chrząstki stawowej in vivo (101), jednak ich rola w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów nie została do końca poznana. Głównymi czynnikami anabolicznymi chrząstki stawowej są czynniki wzrostowe: czynnik wzrostu nabłonków (epidermal growth factor, EGF), czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (platelet-derived growth factor, PDGF), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor, bFGF), a zwłaszcza somatomedyna 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1), białka morfogenetyczne kości (bone morphogenetic proteins, BMPs) i czynnik transformacji b (transforming growth factor b, TGF-b) (102, 103). Chondrocyty chorych na chorobę zwyrodnieniową wykazują obniżoną odpowiedź na stymulację IGF-1 (104). Wyniki nowszych badań wskazują, że wpływ TGF-b na chrząstkę stawową jest bardziej złożony niż pierwotnie przypuszczano; chociaż czynnik ten hamuje syntezę większości metaloproteinaz to indukuje MMP-13 (52) i prawdopodobnie odgrywa rolę w powstawaniu osteofitów (105). Brak równowagi między aktywnością czynników katabolicznych i anabolicznych jest jedną z głównych przyczyn postępującej degradacji chrząstki stawowej w chorobie zwyrodnieniowej (ryc. 3).

Ryc. 3. Rola cytokin w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów. Przewaga aktywności cytokin katabolicznych nasila degradację substancji podstawowej chrząstki. IL – interleukiny, IL-1-RA – antagonista receptora dla interleukiny-1, TNF-a – czynnik martwicy guza, sTNF-R – rozpuszczalny receptor dla TNF-a, LIF – czynnik hamujący białaczki, OSM – onkostatyna M, IGF-1 – somatomedyna 1, BMPs – białka morfogenetyczne kości, PGE2 – prostaglandyna E2.

INNE CZYNNIKI

Zjawisko apoptozy może mieć znaczenie w rozwoju zmian zwyrodnieniowych (106, 107), prawdopodobnie jest jednak wtórne i związane z towarzyszącym zmianom zwyrodnieniowym zapaleniem. Wiele mediatorów, m.in. IL-1, TNF-a, IL-17, wolne rodniki i wspomniany już tlenek azotu może indukować apoptozę chondrocytów. Najnowsze badania sugerują, że udział apoptozy w patogenezie choroby zwyrodnieniowej może być mniejszy niż pierwotnie przypuszczano (108).

...