7 Poszukiwanie korzeni raka.pdf

korzeni raka

Nowe wyniki badań budzą nadzieję na skuteczne zwalczanie

nowotworów złośliwych W. Wayt Gibbs

wy, nadmierne opalanie się czy kontakt

z azbestem zwiększają ryzyko zacho-

rowania na raka. Do tych czynników trzeba

też zaliczyć częste spożywanie mięsa z rusz-

tu i zakażenie wirusem brodawczaków. Choć

na działanie tych kancerogenów narażona jest

większość ludzi, to jednak tylko u nielicznych

rozwijają się grożne nowotwory. Co więc bez-

pośrednio powoduje raka?

Przyczyną z definicji jest coś nieodmiennie

wywołującego określony skutek. W przypadku

nowotworów musi to być jakaś kombinacja

szkodliwych czynników oraz przypadkowych

zdarzeń, które przekształcają prawidłowe ko-

mórki ciała w monstra mnożące się niczym

chwasty i pojawiające się w nieoczekiwanych

miejscach.

Już od pewnego czasu kwestia ta przestała

być dla nas całkiem tajemnicza . 10 lat temu

wielu genetyków uważało nawet, że nauka

wkrótce ostatecznie wyjaśni wszystkie szcze-

góły tego procesu. Sądzono wówczas, że rak

jest wynikiem nagromadzenia mutacji zmie-

niających określone fragmenty DNA komórki,

a tym samym białka kodowane przez uszko-

dzone geny . W komórce są dwa rodzaje ge-

nów związanych z nowotworzeniem . Pierw-

szy to tzw . geny supresorowe nowotworów .

W normalnych warunkach powstrzymują one

podziały komórkowe, ale ich uszkodzenie po-

woduje utratę tej kontroli. Drugi rodzaj to on-

kogeny, pobudzające wzrost, czyli namnażanie

się komórek. Mutacje sprawiają, że stymulacja

ta jest ciągła i silna.

W ostatnich latach wielu wybitnych onko-

logów coraz silniej krytykuje tak uproszczoną

wizję mechanizmów nowotworzenia . Nikt nie

przeczy, że nowotwór złośliwy jest w ostatecz-

nym rachunku chorobą związaną z uszkodze-

niami DNA. Jednak biolodzy odkryli także

inne nieprawidłowości w jądrach rakowacie-

jących komórek. Całe chromosomy, zawiera-

jące tysiące genów, znikają lub podwajają się,

a ich fragmenty są przemieszane, ucięte lub

sklejone. DNA, a także białka histonowe, wo-

kół których owinięte są jego nici, ulegają che-

micznym modyfikacjom, które w jakiś sposób

powodują wyłączenie istotnych genów. Co cie-

kawe, w przeciwieństwie do mutacji proces

ten jest odwracalny. A skanowanie całych ge-

nomów komórek nowotworowych ujawniło,

że zawierają one mnóstwo rozmaitych rzad-

kich mutacji, a nie kilka typowych, regularnie

pojawiających się w określonych sytuacjach.

Uzyskiwane ostatnio dane pozwoliły sfor-

mułować nowe hipotezy opisujące proces

wieloletniej przemiany zdrowej tkanki w agre-

sywny guz. Ich autorzy kwestionują dominu-

jący pogląd, że choroba nowotworowa jest

produktem określonego stanu genetycznego

komórek. Twierdzą, że bardziej użyteczne

jest traktowanie raka jako skutku chaotycz-

nego procesu rządzącego się łącznie prawami

Murphy'ego i Darwina: jeśli coś może się ze-

psuć, to na pewno się zepsuje, a w warunkach

ostrej konkurencji populację zdominują wa-

rianty najlepiej się mnożące.

Choć teorie te opierają się na wspólnym

założeniu, prowadzą do różnych wniosków

dotyczących terapii . Z niektórych wynika,

że chorobom nowotworowym mogą skutecz-

nie zapobiegać dokładniejsze badania prze-

siewowe, odpowiednia dieta i nowe, a czasem

nawet istniejące już leki (np . aspiryna) . Inne

zdecydowanie temu zaprzeczają .

CHROMOSOMY W TAŃCU :

doskonata choreografia

dzielącej się komórki .

Bfędy powodujące

uszkodzenia chromosomów

lub sprawiające, że

potomnym komórkom

przekazywana jest

niewfaściwa ich liczba,

mogą mieć, wedtug

nowych teorii, zasadniczy

wptyw na rozwój raka

we wczesnych stadiach .

Oznaki ziośliwości

WIARYGODNA TEORIA powstawania raka powinna

wyjaśniać, jak to się dzieje, że chorują głównie

starsi ludzie i dlaczego nie wszyscy na niego

umierają . Z wiekiem ryzyko zachorowania

na raka rośnie. U siedemdziesięciolatka jest

w przybliżeniu stokrotnie większe niż u dzie-

WYDANIE SPECJALNE 2009

ŚWIAT NAUKI 29

P owszechnie wiadomo, że dym papieroso-

więtnastolatka. A jednak większość

ludzi dożywa starości, nie zapadając

na nowotwory złośliwe .

Biolodzy szacują, że utrzymanie

ludzkiego organizmu w dobrym stanie

przez 80 lat wymaga współdziałania

ponad biliarda (1015 ) komórek. Skoro

każda z nich może dać początek no-

wotworowi, dlaczego tylko część ludzi

zachoruje na tyle poważnie, by zwró-

ciło to uwagę lekarzy?

Jedno z możliwych wyjaśnień przed-

stawia Robert A. Weinberg z Whitehead

Institute w Massachusetts Institute of

Technology. „Konieczne jest zaburzenie

od naczyń krwionośnych, które do-

starczają tlen i substancje odżywcze .

W zdrowych tkankach taka stresowa

sytuacja uruchamia mechanizmy samo-

zniszczenia, ale komórki rakowe nie

chcą umierać. Jakimś sposobem uda-

je im się uniknąć programowanego

samobójstwa (apoptozy). Co więcej,

potrafią nakłonić okoliczne naczynia

krwionośne, by wytworzyły potrzebną

im do życia infrastrukturę.

Wszystkie komórki rakowe mają też

poważne problemy z własnym DNA,

dlatego większość z nich szybko ginie.

Te, które przetrwają, dzielą się w nie-

układu krwionośnego po całym organi-

zmie . Są one co prawda nieliczne, ale

to, niestety, wystarczy . Obecnie wiele

nowotworów wykrywa się dopiero

w fazie przerzutów . W USA dotyczy

to 76% przypadków raka płuc, 55%

przypadków raka jelita grubego i 37%

- raka piersi. Na tym etapie choroby

rokowania są już zwykle złe .

Porządek w chaosie

WCZEŚNIEJSZE ROZPOZNANIE stanie się

możliwe, kiedy naukowcy dokładniej

zbadają poszczególne etapy nowotwo-

rzenia, od pierwszych uszkodzeń DNA

Guzy lite u dorosłych pacjentów wyglądają pod mikroskopem,

jakby ktoś zdetonował bombę w jądrze komórki .

William C. Hahn, Dana-Farber Cancer Institute

pięciu lub sześciu różnych systemów

regulacyjnych, by normalna komór-

ka zmieniła się w rakową" - twierdzi .

W 2002 roku opublikował wspólnie

z Williamem C. Hahnem z Dana-Far-

ber Cancer Institute w Bostonie prze-

glądowy artykuł na ten temat. (Choć

Weinberg jest akurat współautorem

klasycznej, mutacyjnej teorii nowotwo-

rzema, to nawet jej przeciwnicy zwykle

zgadzają się z nim w kwestii znaczenia

wymienionych zaburzeń.)

Komórki rakowe nieustannie się

rozmnażają, podczas gdy ich zdrowe

sąsiadki spokojnie oczekują na odpo-

wiedni sygnał chemiczny. Nowotwo-

rowe koleżanki nie potrzebują takiego

polecenia, a jednocześnie ignorują na-

kazy: „Przestań się dzielić", wydawane

przez uciskane tkanki i przez własne

mechanizmy starzenia się.

Wielokrotne podziały sprawiają,

że część komórek zostaje odsunięta

skończoność - podczas gdy zwykłe

komórki w hodowli zaprzestają tego

po 50-70 generacjach, co w zupełno-

ści wystarcza człowiekowi do przeży-

cia nawet 100 lat w dobrym zdrowiu.

Jak komórki rakowe osiągają ten cel?

M.in. manipulując telomerami - struk-

turami z DNA i białek, pozbawionymi

genów, chroniącymi końce każdego

chromosomu.

Nowotwory, które zyskały powyższe

cechy, to poważny problem, ale praw-

dopodobnie nie są jeszcze zabójcze. Do-

piero kolejna umiejętność - wnikanie

w sąsiadujące tkanki i tworzenie prze-

rzutów do odległych części organizmu

- czyni z raka chorobę śmiertelną . Je-

go ognisko pierwotne zazwyczaj moż-

na usunąć chirurgicznie, ale przerzu-

ty powodują śmierć dziewięciu na 10

chorych. Odpowiadają za nie „elitarne"

komórki guza, które mogą oddzielić się

od niego i rozsiewać za pośrednictwem

poczynając . Podczas gdy w sprawie

właściwości ostatecznie powstających

komórek panuje zasadniczo zgoda,

to kolejność i znaczenie zachodzą-

cych zmian są przedmiotem żywych

sporów .

Przez ostatnie 30 lat dominował

pogląd, że rozwój nowotworów prze-

biega skokami: nabycie ważnej muta-

cji pozwala zmienionym komórkom

na ekspansję, następna mutacja ini-

cjuje kolejną fazę ekspansji itd . Sama

mutacja polega zwykle na usunięciu

bądź inaktywacji genu supresorowego

nowotworów (hamującego ich powsta-

wanie - do najlepiej znanych należą

RB, BRCA2, p53 i APC). To eliminuje

zakodowane w nim białko, które za-

pewniało nienaruszalność genomu

i kierowało procesem podziałów ko-

mórkowych. Mutacja może też wzmóc

aktywność onkogenu - na przykład

HER21NEU, c-FOS lub c-ERBB3 - ko-

dującego białko pobudzające komórkę

do rozmnażania się .

Zmiany w genach związanych

z nowotworzeniem uwalniają komór-

kę od typowych ograniczeń, dzięki

czemu mnoży się ona szybciej niż

zdrowe sąsiadki . Oczywiście przeka-

zuje własne genetyczne anomalie po-

tomstwu, które staje się czymś w ro-

dzaju armii klonów rozrastającej się

do granic możliwości. W którymś mo-

mencie kolejna losowa mutacja usuwa

następne hamulce, wyzwalając nową

eksplozję wzrostu.

∎ Rak jest chorobą genetyczną. Zmiany w DNA mogą nadać komórkom „specjalne

uprawnienia", takie jak zdolność wzrostu w dowolnym otoczeniu i dzielenia się

w nieskończoność .

∎ Część naukowców od dawna koncentruje się na mutacjach w niezbyt licznej grupie genów

związanych z nowotworzeniem, uważając je za czynniki decydujące o przekształceniu się

zdrowych komórek w raka czy mięsaka .

∎ Nowe dane doświadczalne podważyły ten pogląd i zainspirowały do opracowania trzech

konkurencyjnych teorii . Autorzy pierwszej podkreślają rolę załamania się mechanizmów

powielania lub naprawy DNA, skutkującego powstawaniem tysięcy losowych mutacji

w komórkach. Zwolennicy drugiej uważają uszkodzenie kilku „genów nadrzędnych"

za źródło zaburzeń chromosomalnych. Te z kolei trzecia teoria uznaje za pierwotną

i wyłączną przyczynę nowotworzenia .

3 0 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

SZEŚĆ DIABELSKICH MOCY

1. WZROST PRZY BRAKU

SYGNAŁÓW INICJUJĄCYCH

ROZMNAŻANIE

Większość normalnych komórek

czeka z podzialem na odpowiednią

informację z zewnątrz. Komórki

rakowe (ilustracja) często

wysytają wtasne sygnaty wzrostu.

2 . WZROST MIMO ZAKAZU

Kiedy rozrastający się guz (żółty)

uciska sasiadujące tkanki, wysytają

one chemiczne sygnaty, które mają

powstrzymać komórki od dalszych

podziatów. Nowotwór ignoruje

takie polecenia.

3 . WYŁĄCZENIE MECHANIZMÓW

SAMOZNISZCZENIA

W zdrowych komórkach uszkodzenia

genetyczne przekraczające

poziom krytyczny aktywują

zaprogramowane samobójstwo.

Komórki rakowe (liliowy) oszukują

ten mechanizm, choć wystannicy

uktadu odpornościowego

(pomarańczowy) mogą je czasem

zmusić do samozniszczenia.

5. NIEŚMIERTELNOŚĆ

Zdrowe komórki mogą się podzielić

~-y

najwyżej 70 razy. Komórki

nowotworowe potrzebują większej

* a

0 k

-~t

liczby podziatów, by wytworzyć guz.

Obchodzą więc zabezpieczenia takie

jak telomery (żófty) znajdujące się

na końcach chromosomów (niebieski). a

To przetamuje barierę ograniczającą,

xu ,~

zdolność do rozmnażania.

4. STYMULOWANIE

ROZWOJU NACZYŃ

KRWIONOŚNYCH

Aby się rozwijać, nowotwór

potrzebuje tlenu i sktadników

odżywczych. Uzyskuje je,

zmuszając przebiegające

w pobliżu naczynia krwionośne

do wytwarzania nowych

odgatęzień (brązowe odcinki)

przenikających rosnący guz.

6. ATAKOWANIE SĄSIEDNICH TKANEK

1 TWORZENIE PRZERZUTÓW

Rak staje się zwykle groźny dia

'rycia, gdy zablokuje mechanizmy

ograniczające jego obecność

do narządu, w którym powstat.

Pojawiają się przerzuty (pomarańczowy

i żófty), które w pewnym momencie

zaktócają funkcjonowanie ważnych

dia 'rycia uktadów.

Każda nasza komórka (z wyjątkiem

płciowych) ma dwa komplety chromo-

somów : jeden pochodzi od matki, drugi

od ojca. To zapewnia obecność dwóch

kopii (inaczej alleli) prawie każdego

genu, co odgrywa rolę ochronną : jeśli

jeden allel nie działa, zostaje jeszcze

drugi . Dlatego do pełnego wyelimino-

wania genu supresorowego potrzebne

są dwie mutacje (po jednej na allel) .

Inaczej jest z onkogenami - wystarczy,

jeśli mutacja uaktywni jeden z alleli .

Do przekształcenia dowolnej komórki

w rakową wystarczy od czterech do 10

mutacji odpowiednich genów - przy-

najmniej według klasycznej, mutacyj-

nej teorii nowotworzenia. Zyskała ona

akceptację naukowców, ponieważ do-

skonale wyjaśnia wyniki eksperymen-

tów na genetycznie zmodyfikowanych

myszach i ludzkich komórkach hodo-

wanych in vitro. Jednak rozwój tech-

niki umożliwił ostatnio przeszukanie

znacznych części genomów komórek

pobranych bezpośrednio od pacjen-

tów, a znajdujących się w różnych sta-

diach nowotworzenia. Wyniki takich

badań wydają się przeczyć twierdzeniu,

że podłożem wszystkich rodzajów raków

są mutacje kilku konkretnych genów .

Trudne do wyjaśnienia

w 2003 ROKU zespół kierowany przez

Michaela F. Clarke'a, pracującego

wówczas w University of Michigan

w Ann Arbor (a obecnie w Stanford

University) poinformował o zidentyfi-

kowaniu cech wyróżniających szcze-

gólny podtyp komórek w ludzkim raku

piersi. Wszczepienie zaledwie 100 ta-

kich komórek myszom z niesprawnym

układem odpornościowym wystarczało

WYDANIE SPECJALNE 2009

ŚWIAT NAUKI 31

MUTACJE NOWOTWOROWE - UPROSZCZONY SCHEMAT

Odkryto ponad 1000 genów, które ulegają częstym mutacjom w różnych

odmianach raka . Zgodnie z klasyczną teorią biatka kodowane przez geny supresorowe

nowotworów (czerwone kófka) i onkogeny (zielone kófka) tworzą ztożone systemy

biochemiczne, regulujące rozmnażanie i przetrwanie komórek . Mutacje powodujące

inaktywację poszczególnych elementów tego uktadu (krzyżyki) lub ich nadmierne

pobudzenie (strzafki) sktaniają komórki do przeksztatcania się w tkankę nowotworową.

Jednak duża liczba genów związanych z rakiem (schemat przedstawia tylko ich część)

utrudnia wskazanie, które są konieczne i wystarczające do rozwoju choroby .

Komórka się dzieli

TERT

Komórka staje się

nieśmiertelna

ALT

Samozniszczenie komórki

Zmiana

metabolizmu

i zachowania

komórki

W OPRACOWANIU:

Mapy genów kontrolujących ...

... powstawanie naczyń

krwionośnych w nowotworach

... przerzuty nowotworów

do odiegtych części ciata

... przejmowanie kontroli

nad sąsiednimi komórkami,

tak by sprzyjaty nowotworowi

... destabilizację chromosomów

... ochronę przed zniszczeniem

przez uktad odpornościowy

Cytokina GPCR

Opracowano na podstawie: William C. Hahn i Robert A. Weinberg „A Subway Map of Cancer Pathways";

Nature Reviews Cancer, V/2!102; dostępne na stronieintemetowej:

www.nature.com/nrclposters/subpathways

do szybkiego wywołania choroby. Dzie-

siątki tysięcy innych komórek pobra-

nych z tych samych guzów piersi, ale

niemających odpowiednich cech, nie

powodowały tego efektu. Tak doszło

do odkrycia pierwszych komórek ma-

cierzystych guzów litych . Wkrótce po-

twierdzono, że także w innych rodza-

jach nowotworów jedynie niewielka

część komórek odpowiada za wzrost

i przerzuty - czyli za chorobę i śmierć

pacjenta. Obserwacje te trudno wy-

jaśnić w ramach klasycznej teorii no-

wotworzenia. Jeśli chorobotwórczy

potencjał jest wynikiem mutacji, któ-

re są przecież przy każdym podziale

przekazywane komórkom potomnym,

to dlaczego nie wszystkie z nich mają

jednakowy potencjał?

W rzeczywistości większość nowo-

tworów nie jest wcale zbiorowiskiem

identycznych klonów. Wręcz przeciw-

nie - zawiera zdumiewająco różnorod-

ne komórki. Niektóre tak bardzo róż-

nią się od normalnych (a także między

sobą), że bez większej przesady można

by mówić o nowych gatunkach.

W 2006 roku wieloośrodkowy zespół

pod kierownictwem Berta Vogelsteina

z Johns Hopkins University zastosował

najnowsze techniki sekwencjonowania

do genetycznej analizy próbek 1 1 ra-

ków piersi i 1 ł raków jelita grubego .

Mutacje somatyczne (nie odziedziczo-

ne, lecz powstałe już w życiu osob-

niczym) znaleziono w 1149 spośród

ponad 13 tys. zbadanych genów (co sta-

nowi prawie 9%). Jeszcze bardziej za-

skakujący był brak jakiejkolwiek reguły

w ich rozmieszczeniu - pod tym wzglę-

dem różniły się nie tylko poszczególne

guzy, lecz także nawet komórki w ob-

rębie jednego guza. Nie znaleziono ani

jednego genu, który byłby zmutowany

w więcej niż 5% guzów .

Także skutki poszczególnych typo-

wych mutacji są zaskakująco niejed-

norodne . Zespół Vogelsteina stwier-

dził na przykład, że onkogeny c-FOS

i c-ERBB3 są, wbrew oczekiwaniom,

mniej aktywne w nowotworach niż

32 ŚWIAT NAUKI

NADZIEJE ONKOLOGII

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: