Heterogenność genetyczna dystrofii obręczowo - kończynowych....pdf - choroby nerwowo-mięśniowe - gentamycyna

ISSN 17345251

Heterogennoæ genetyczna

dystrofii obrêczowo-koñczynowych

i niejednorodnoæ kliniczna

dystrofii twarzowo-³opatkowo-

-ramieniowej

Ma³gorzata Dorobek 1 , El¿bieta Szmidt-Sa³kowska 2

1 Klinika Neurologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie

2 Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie

STRESZCZENIE

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe (LGMD, limb-girdle muscular dys-

trophies ) stanowi¹ niejednorodn¹ klinicznie i genetycznie grupê

schorzeñ miêni dziedziczon¹ g³ównie autosomalnie recesywnie.

Schorzenia te wynikaj¹ z mutacji w kilkunastu ró¿nych genach ko-

duj¹cych bia³ka strukturalne i enzymatyczne, maj¹cych istotne zna-

czenie w funkcjonowaniu miocytów. Obraz kliniczny charakteryzuje

siê zanikiem i os³abieniem miêni obrêczy biodrowej i barkowej;

w niektórych postaciach LGMD wspó³istnieje kardiomiopatia. Dla

poszczególnych wariantów dystrofii charakterystyczne s¹ pewne

odrêbne cechy kliniczne.

Dystrofia twarzowo-³opatkowo-ramieniowa (FSHD, facioscapulohu-

meral muscular dystrophy ) jest dziedziczona autosomalnie domi-

nuj¹co i jest spowodowana delecj¹ na chromosomie 4 (4q35); gen

nie zosta³ do tej pory zidentyfikowany. Obraz kliniczny FSHD cha-

rakteryzuje siê bardzo du¿¹ zmiennoci¹, objawy s¹ zwykle asyme-

tryczne i pojawiaj¹ siê w wiêkszoci przypadków przed 20. rokiem

¿ycia. Dystrofia twarzowo-³opatkowo-ramieniowa w przypadkach

typowych wyra¿a siê os³abieniem miêni twarzy i postêpuj¹cym

os³abieniem miêni stabilizuj¹cych ³opatki i zginaczy grzbietowych

stóp, jakkolwiek czêste s¹ postacie nietypowe.

Poradnictwo genetyczne znacznie komplikuje fakt doæ czêstego

wystêpowania mozaikowatoci somatycznej wzglêdem delecji 4q35

w FSHD.

S³owa kluczowe: dystrofia obrêczowo-koñczynowa, dystrofia

twarzowo-³opatkowo-ramieniowa, mozaikowatoæ somatyczna

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe (LGMD, limb-

-girdle muscular dystrophies ) to niejednorodna kli-

nicznie i genetycznie grupa schorzeñ miêni [1, 2].

W ostatniej dekadzie zidentyfikowano kilkanacie

wariantów LGMD, z których ka¿dy wynika z mu-

tacji innego genu (tab. 1 i 2).

Wiêkszoæ przypadków dziedziczy siê autoso-

malnie recesywnie, a jedynie czêæ (510%) au-

tosomalnie dominuj¹co [2].

Objawy kliniczne

Wszystkie warianty maj¹ cechy wspólne, ale

niektóre objawy mog¹ byæ charakterystyczne tylko

dla pewnych z nich. Pierwsze objawy pojawiaj¹ siê

przed 20. rokiem ¿ycia, niekiedy jednak czas za-

chorowania przypada na znacznie póniejszy wiek.

Pocz¹tkowo wystêpuje symetryczne os³abienie

i zanik miêni dosiebnych koñczyn; wczenie docho-

dzi do zniesienia odruchów kolanowych. Przerost

Adres do korespondencji: dr med. Ma³gorzata Dorobek

Klinika Neurologii, CSK MSWiA

ul. Wo³oska 137, 02507 Warszawa

e-mail: mdorobek@amwaw.edu.pl

Polski Przegl¹d Neurologiczny 2006, tom 2, 3, 125133

Wydawca: Wydawnictwo Via Medica

www.ppn.viamedica.pl

125

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3

Tabela 1. LGMD dziedziczona autosomalnie recesywnie

Gen

Chromosom

Symbol i produkt genu

Fenotypy

LGMD2A

15q15.1

CANP3-kalpaina 3

Izolowany wzrost stê¿enia CK

w surowicy

LGMD2B

2p13

DYSF-dysferlina

Miopatia Miyoshi

LGMD2C

13q12

SGCG-

sarkoglikan

LGMD2D

17q12

SGCA-

sarkoglikan

LGMD2E

4q12

SGCB-

sarkoglikan

LGMD2F

5q33

SGCD-

sarkoglikan

CMD1L

LGMD2G

17q11

Teletonina

CMD1N

LGMD2H

9q31

TRIM32

LGMD2I

19q13.3

Bia³ko FKRP

MDC1C

LGMDJ

2q31

TNT

TMD

CM1G

HCM

LGMD2K

9q34

POMT1

Zespó³ Walkera-Warburga

CK ( creatine kinase ) kinaza kreatynowa; CMD1L ( dilated cardiomyopathy, type 1L ) kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1L; CMD1N ( dilated cardiomyopa-

thy, type 1N ) kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1N; TRIM32 tripartite-motif containing gene 32 ; MDC1C ( congenital muscular dystrophy with muscle

hypertrophy, type 1C ) dystrofia wrodzona z przerostem miêni typu 1C; TNT ( titin ) titina; TMD ( tibial muscular dystrophy ) dystrofia miêniowa piszcze-

lowa; CM1G ( dilated cardiomyopathy, type 1G ) kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G; HCM ( hypertrophic cardiomyopathy ) kardiomiopatia przerostowa;

POMT1 ( protein O-mannosyltransferase 1) bia³kowa O-mannozylotransferaza 1

Tabela 2. Dystrofie obrêczowo-koñczynowe dziedziczone autosomalnie dominuj¹co

Gen

Chromosom

Symbol i produkt genu

Fenotypy

LGMD1A

5q22

MYOT-miotilina

LGMD1B

1q11

LMNA-lamina A/C

ADEDMD

AREDMD

LGMD1C

3p25

CAV3-kaweolina 3

RMD

Izolowany wzrost

stê¿enia CK w surowicy

Miopatia dystalna

HCM

LGMD1D

6q23

LGMD1E

LGMD1F

LGMD1G

4p21

CK ( creatine kinase ) kinaza kreatynowa; ADEDMD ( autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy ) typ dystrofii Emery-Dreifusa dziedzicz¹cy siê

autosomalnie dominuj¹co; AREDMD ( autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy ) typ dystrofii Emery-Dreifusa dziedzicz¹cy siê autosomalnie re-

cesywnie; RMD ( rippling muscle disease ) miopatia z falowaniem miêni; HCM ( hypertrophic cardiomyopathy ) kardiomiopatia przerostowa

miêni ³ydek lub innych miêni jest rzadszy ni¿ w

dystrofinopatiach, natomiast stosunkowo wczenie

pojawia siê pog³êbienie lordozy lêdwiowej, odsta-

wanie ³opatek i przykurcze ciêgien Achillesa. Przy-

kurcze w innych stawach i boczne skrzywienie krê-

gos³upa wystêpuj¹ zwykle po unieruchomieniu

chorego. W czêci przypadków wspó³istnieje kar-

diomiopatia rozstrzeniowa lub rzadziej przeros-

126

www.ppn.viamedica.pl

Ma³gorzata Dorobek, El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Heterogennoæ genetyczna LGMD i niejednorodnoc kliniczna FSHD

Rycina 1. Schemat budowy bia³ek b³ony komórkowej komórki miêniowej, cytoplazmy i j¹dra, wykazuj¹cych nieprawid³owoci w ró¿-

nych dystrofiach miêniowych; smn ( survival motor neuron ) gen warunkuj¹cy prze¿ycie motoneuronów; SPN ( sarcospan ) sarko-

span; TRIM32 tripartite-motif containing gene 32 ; FKRP fukutin related protein ; NOS ( nitric oxide synthase ) syntaza tlenku azotu

towa. W LGMD schorzenie mo¿e mieæ przebieg za-

równo ³agodny, jak i szybki i z³oliwy. W wiêkszo-

ci wariantów LGMD stwierdza siê ró¿nie wyra-

¿on¹ zmiennoæ wewn¹trzrodzinn¹.

te-motif containing gene 32 ) i kalpaina 3 [8], za w

b³onie komórki miêniowej: kaweolina, sarkogli-

kany, dysferlina, a wewn¹trzb³onowym bia³kiem

zaanga¿owanym w procesach glikozylacji jest FKRP

( fukutin related protein ) (ryc. 1) [9].

Mutacje w genach koduj¹cych bia³ka o ró¿nej

funkcji i rozmaitej lokalizacji s¹ przyczyn¹ powsta-

wania podobnych fenotypów. Jest wiêc mo¿liwe, ¿e

bia³ka te s¹ zaanga¿owane w pewien wspólny koñ-

cowy szlak metaboliczny, którego zak³ócenie powo-

duje okrelon¹ i podobn¹ ekspresjê fenotypow¹.

Heterogennoæ molekularna dystrofii

obrêczowo-koñczynowych

Nowe dane molekularne i kliniczne pozwoli³y na

opracowanie aktualnego podzia³u LGMD (tab. 1 i 2).

W dystrofiach obrêczowo-koñczynowych

w biopsji miêniowej wykazano brak lub deficyt

pewnych bia³ek lub kompleksów bia³kowych. Wia-

domo, ¿e bia³ka te pe³ni¹ wa¿ne funkcje w komór-

ce miêniowej.

W LGMD2A deficyt dotyczy proteazy kalpa-

iny 3 [3]. B³onowe bia³ka zaanga¿owane w przeka-

zywanie sygna³u i pe³ni¹ce funkcjê w procesach

naprawczych (kaweolina 3, dysferlina) [4, 5], bia³-

ka strukturalne b³ony komórki miêniowej (sarko-

glikany) [2] oraz bia³ka maj¹ce znaczenie dla funk-

cji skurczowej miênia (miotilina, teletonina, titi-

na) [6, 7] mog¹ wykazywaæ nieprawid³owoci

w poszczególnych wariantach LGMD.

Komórkowa lokalizacja tych bia³ek jest ró¿na.

Lamina A/C jest zlokalizowana w b³onie j¹drowej,

bia³ka sarkomerowe to: miotilina, teletonina i titi-

na. W sarkoplazmie znajduje siê TRIM32 ( triparti-

Heterogennoæ kliniczna dystrofii

obrêczowo-koñczynowych

Pod³o¿em ró¿nych fenotypów mog¹ byæ muta-

cje w tym samym genie. Na przyk³ad mutacje

w genie laminy A/C powoduj¹ kilka ró¿nych zespo-

³ów klinicznych, z których czêæ nie jest zwi¹zana

z patologi¹ miêni. Mutacje w genie kaweoliny 3 s¹

przyczyn¹ co najmniej 4 fenotypów (tab. 2).

Przyk³ady takiej ró¿norodnoci fenotypowej mog¹

sugerowaæ oddzia³ywanie innych modyfikuj¹cych

czynników, wp³ywaj¹cych na ekspresjê mutacji

w niektórych genach odpowiedzialnych za LGMD.

W niektórych przypadkach znaczenie ma tak¿e

homo- lub heterozygotycznoæ mutacji. Na przyk-

³ad mutacje w obu allelach genu titiny powoduj¹

www.ppn.viamedica.pl

127

Polski Przegl¹d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3

fenetyp LGMD2J, to znaczy ciê¿k¹ autosomalnie

recesywn¹ dystrofiê obrêczowo-koñczynow¹,

a mutacje w jednym allelu tego genu s¹ odpowie-

dzialne za ³agodniejsz¹ postaæ dystrofii, dziedzi-

czon¹ autosomalnie dominuj¹co, wystêpuj¹c¹

u doros³ych.

trów i zwiêkszony odsetek potencja³ów wielofazo-

wych. U chorych z nasilonymi objawami mog¹ byæ

obecne fibrylacje. W póniejszym stadium choroby

iloæ fibrylacji ulega zmniejszeniu, rejestruje siê

mieszan¹ czynnoæ bioelektryczn¹: obok potencja-

³ów ma³ych wystêpuj¹ potencja³y du¿e, jako wynik

przebudowy i zw³óknienia miênia [10].

Badania laboratoryjne (enzymatyczne, histopatologiczne,

immunocytochemiczne i elektrofizjologiczne)

Aktywnoæ kinazy kreatynowej (CK, creatine

kinase ) jest podwy¿szona, ale mo¿e byæ równie¿

prawid³owa (rzadziej).

Heterogennoæ genetyczna LGMD nie znajduje

odzwierciedlenia w klasycznym obrazie histopa-

tologicznym miênia. W zale¿noci od zaawanso-

wania choroby i ciê¿koci przebiegu stwierdza siê

przewagê pewnych zmian strukturalnych nad in-

nymi. Zwykle wystêpuj¹ ró¿nice w rednicy w³ó-

kien miêniowych: obok ma³ych, okr¹g³ych, obec-

ne s¹ w³ókna przeroniête, z centralnie po³o¿onym

j¹drem. Mog¹ byæ obecne w³ókna ulegaj¹ce mart-

wicy, regeneracji, rozszczepieniu. W niektórych

postaciach LGMD zmiany mog¹ odbiegaæ od ty-

powych, tak zwanych dystroficznych. Na przyk-

³ad w czêci przypadków LGMD2B stwierdza siê

nacieki komórkowe sugeruj¹ce zmiany zapalne,

a w LGMD1A obecne s¹ wodniczki. Badania ultra-

strukturalne za pomoc¹ mikroskopu elektronowe-

go nie wykazuj¹ swoistych zmian typowych dla

dystrofii obrêczowo-koñczynowej. Ze wzglêdu na

heterogennoæ genetyczn¹ i podobieñstwa fenoty-

powe ró¿nych postaci LGMD szczególne znacze-

nie we wstêpnej diagnostyce molekularnej maj¹

badania bia³ek b³ony komórki miêniowej i niektó-

rych bia³ek b³ony j¹drowej, to znaczy produktów

poszczególnych genów odpowiedzialnych za

LGMD. Badania te przeprowadza siê metod¹ im-

munocytochemiczn¹ i/lub Western blot . W niektó-

rych dystrofiach wystêpuje wtórny niedobór posz-

czególnych bia³ek, co mo¿e byæ dodatkow¹ wska-

zówk¹ diagnostyczn¹. Badanie bia³ek komórki miê-

niowej jest niezwykle wa¿nym narzêdziem diagnos-

tycznym, którego wyniki umo¿liwiaj¹ ukierunko-

wanie badañ genetycznych w poszczególnych przy-

padkach i mog¹ pozwoliæ na ograniczenie liczby

genów odpowiedzialnych za fenotyp LGMD, w któ-

rych nale¿y poszukiwaæ patogennej mutacji.

Zale¿nie od ciê¿koci przebiegu LGMD, zmiany

elektrofizjologiczne w miêniach dosiebnych wyka-

zuj¹ zmiany miogenne o ró¿nym nasileniu. Zapis

wysi³kowy mo¿e byæ prawid³owy lub charaktery-

zowaæ siê interferencj¹ patologiczn¹; pojedyncze

potencja³y wykazuj¹ zmniejszone wartoci parame-

Badania DNA

Mutacje powoduj¹ce LGMD s¹ zwykle mutacja-

mi ma³ymi (tj. punktowymi), na przyk³ad: zmia-

ny sensu, ma³ymi insercjami lub delecjami. Z tego

powodu, a tak¿e ze wzglêdu na wielkoæ niektó-

rych z tych genów (np. titiny ponad 300 ekso-

nów) [6] i ich liczbê (kilkanacie), badania gene-

tyczne niepoprzedzone badaniem bia³ek s¹ faktycz-

nie niemo¿liwe do przeprowadzenia.

Diagnostyka ró¿nicowa

W ró¿nicowaniu nale¿y wzi¹æ pod uwagê cho-

roby, które przebiegaj¹ z przewa¿aj¹cym zajêciem

miêni dosiebnych koñczyn. S¹ to sporadyczne

przypadki dystrofinopatii, objawowe nosicielki

dystrofinopatii, miopatie strukturalne, metabolicz-

ne i zapalne. Nale¿y podkreliæ, ¿e przed er¹ diag-

nostyki molekularnej schorzenia te czêsto by³y

b³êdnie klasyfikowane jako dystrofia obrêczowo-

-koñczynowa.

Leczenie i profilaktyka

Du¿e znaczenie ma poradnictwo genetyczne.

Diagnostyka prenatalna jest zwykle mo¿liwa we

wszystkich przypadkach, w których znana jest pa-

togenna mutacja w badanej rodzinie.

Nie ma farmakologicznego leczenia przyczyno-

wego w dystrofii obrêczowo-koñczynowej. Próby

leczenia preparatami prednizonu nie przynios³y

pozytywnego rezultatu. Stosuje siê preparaty wspo-

magaj¹ce, na przyk³ad koenzym Q, kreatynê, kar-

nitynê, witaminy. Zaleca siê dietê wysokobia³kow¹

i niskowêglowodanow¹, zapobieganie nadwadze,

podobnie jak w innych dystrofiach miêniowych.

Du¿¹ rolê przypisuje siê rehabilitacji.

W postaciach, w których wystêpuj¹ kardiomiopa-

tie i zaburzenia przewodnictwa, konieczna jest okre-

sowa kontrola kardiologiczna (np. raz na rok lub czê-

ciej). Poza leczeniem farmakologicznym objawów

niewydolnoci serca, konieczne mo¿e byæ zastoso-

wanie rozrusznika, a nawet transplantacja serca.

Niezbêdne wydaje siê tak¿e monitorowanie wy-

dolnoci oddechowej, szczególnie w przypadkach

wspó³istniej¹cego skrzywienia krêgos³upa i w wa-

riantach sarkoglikanopatii.

128

www.ppn.viamedica.pl

Ma³gorzata Dorobek, El¿bieta Szmidt-Sa³kowska, Heterogennoæ genetyczna LGMD i niejednorodnoc kliniczna FSHD

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe

dziedziczone autosomalnie recesywnie

Obecnie znanych jest przynajmniej 10 warian-

tów LGMD dziedziczonych autosomalnie recesyw-

nie (tab. 1) [1, 2]. Dystrofie dziedziczone recesyw-

nie maj¹ na ogó³ ciê¿szy przebieg i wy¿sze warto-

ci aktywnoci CK w porównaniu z postaciami dzie-

dziczonymi autosomalnie dominuj¹co.

Sporód wariantów LGMD typ 2A wydaje siê

wystêpowaæ najczêciej. Pozosta³e warianty LGMG

s¹ równie ciekawe, ale ich szczegó³owy opis wy-

kracza poza ramy tego artyku³u.

Dystrofia obrêczowo-koñczynowa typu 2A cha-

rakteryzuje siê symetrycznym i selektywnym za-

nikiem miêni dosiebnych koñczyn; przerost miê-

ni ³ydek jest rzadki. Charakterystyczne jest wczes-

ne os³abienie miêni przywodz¹cych w stawach

biodrowych i ramiennych. Os³abieniu ulegaj¹ tak-

¿e miênie zginacze stawu ³okciowego, miêsieñ

prosty brzucha, miênie oko³o³opatkowe, najszer-

szy grzbietu, poladkowy wielki i zginacze stawu

kolanowego. Niedu¿e os³abienie mo¿e dotyczyæ

miêni odsiebnych: zginaczy grzbietowych stóp

i d³oni. W rzadkich przypadkach mog¹ wystêpo-

waæ nasilone bóle miêniowe po wysi³ku.

Przypadki pacjentów z dystrofi¹ typu 2A przed-

stawiono na rycinach 2A i 2B.

W LGMD2A obserwuje siê pewn¹ zmiennoæ

wewn¹trzrodzinn¹ i miêdzy poszczególnymi rodzi-

nami w odniesieniu do przebiegu schorzenia i wie-

ku wyst¹pienia pierwszych objawów choroby.

Opisano zarówno pe³noobjawowe przypadki

LGMD2A z prawid³ow¹ aktywnoci¹ CK, jak i przy-

padki izolowanego podwy¿szenia CK (bez deficy-

tu si³y miêni).

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe typu 2A

kalpainopatie

Dystrofie obrêczowo-koñczynowe typu 2A

kalpainopatie [3] s¹ najczêstsz¹ postaci¹ dystrofii

obrêczowo-koñczynowych w wiêkszoci populacji.

Pocz¹tek zachorowania waha siê w szerokim za-

kresie miêdzy 2. a 40. rokiem ¿ycia; utrata zdolnoci

samodzielnego poruszania siê mo¿e wyst¹piæ

w ci¹gu 540 lat od pojawienia siê pierwszych ob-

jawów choroby. Przebieg mo¿e byæ ró¿ny.

Rycina 2A. Chory z LGMD2A: zeszczuplenie miêni ramion i pod-

udzi, przykurcz ciêgien Achillesa, odstawanie ³opatek

Rycina 2B. Chory z LGMD2A: zeszczuplenie miêni ramion, ud,

przykurcz ciêgien Achillesa, odstawanie ³opatek, pog³êbiona lor-

doza lêdwiowa

www.ppn.viamedica.pl

129

Heterogenność genetyczna dystrofii obręczowo - kończynowych....pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: