UZALEŻNIENIE OD AMFETAMINY.pdf

UZALEŻNIENIE OD AMFETAMINY: CHARAKTERYSTYKA

NEUROBIOLOGICZNO-KLINICZNA

Roman Stefański

Zakład Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego

Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

WSTĘP

Środki psychostymulujące (psychostymulanty) wywołujące silne pobudzenie

psychomotoryczne należą do najsilniejszych narkotyków. Zaliczamy do nich kokainę

oraz amfetaminę i jej pochodne. Wywołują one aktywację sensoromotoryczną

manifestującą się wzmożoną pobudliwością i czujnością, gotowością do działania oraz

ogólnym pobudzeniem behawioralnym.

Amfetamina wykazuje strukturalnie pewne podobieństwo do naturalnie

występujących związków roślinnych, wśród których na plan pierwszy wysuwa się

katinon (cathinone) będący aktywnym składnikiem Catha edulis , wiecznie zielonego

krzewu rosnącego we wschodniej Afryce i na Półwyspie Arabskim. W 1992 roku

żołnierze amerykańscy przebywający w Somalii z misją pomocy humanitarnej

„odkryli” psychostumulujące i psychoenergizujące efekty żucia liści Catha edulis , co

wkrótce zostało docenione przez innych w różnych częściach świata jako skuteczna

alternatywa zażywania amfetaminy czy metamfetaminy. Innym amfetaminopodobnym

związkiem odkrytym przez Chińczyków ponad 5000 lat temu w Ephedra vulgaris jest

efedryna, która na początku lat 20. naszego stulecia znalazła zastosowanie jako lek

rozszerzający oskrzela. Ponieważ zużycie efedryny ciągle rosło, rozpoczęto

intensywne poszukiwania jej syntetycznego analogu. Taką substancją okazała się

amfetamina zsyntetyzowana po raz pierwszy w 1887 przez Edeleano, a wprowadzona

w 1932 roku na rynek farmaceutyczny przez firmę Smith, Kline & French pod nazwą

Benzedrine. Inhalator

z benzedryną zawierał 250 mg prawo- i lewoskrętnego siarczanu amfetaminy i był

stosowany jako lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa i oskrzeli w

nieżytach górnych dróg oddechowych. Niektórzy pacjenci z bardziej nasilonymi

objawami choroby, zażywając większe dawki benzedryny, obserwowali wyraźne

poprawienie nastroju, zniknięcie objawów zmęczenia, czasami pojawiały się u nich

omamy wzrokowe i słuchowe (39). W 1935 roku wprowadzono amfetaminę w postaci

tabletek jako skuteczny środek w leczeniu narkolepsji. Spożycie amfetaminy ze

wskazań innych niż leczniczych wzrastało systematycznie z roku na rok. Jej

psychostymulujące działanie zostało wykorzystane przez personel militarny w czasie

II wojny światowej, zaś w latach 50. i 60. była powszechnie stosowana przez

kierowców ciężarówek jak również studentów przygotowujących się do egzaminów.

Amfetamina może być zażywana doustnie, donosowo, dożylnie i podskórnie. Można

ją spotkać pod nazwą „uppers”, „bennies”, „dexies”, „black beauties” czy „diet pills”.

Po podaniu doustnym w dawce 5-15 mg pierwsze efekty działania amfetaminy

pojawiają się po około 30 minutach i są zdecydowanie słabsze w porównaniu z

podaniami dożylnymi. W celu wydłużenia okresu trwania przyjemnych odczuć

subiektywnych do kilku godzin a nawet dni, amfetamina jest zażywana dożylnie,

wielokrotnie w dużych dawkach podawanych w krótkim odstępie czasu, często łącznie

z heroiną („speedball”). Ze względu na silniejsze i dłużej utrzymujące się działanie

euforyzujące i psychostymulujące, coraz większym zainteresowaniem i popularnością

cieszy się pochodna metylowa amfetaminy, metamfetamina, często określana jako

„speed”, „crystal”, „crack”, „go” czy „ice”. Jest tania, łatwa w produkcji i wygodna w

użyciu, gdyż może być zażywana drogą inhalacji, paląc ją w szklanych fajkach lub

wdychając dym powstający po jej podgrzaniu na kawałku folii aluminiowej.

Mechanizm działania

Amfetaminy można ogólnie scharakteryzować jako grupę pośrednich agonistów

układu katecholaminowego. Ich mechanizm działania jest związany z (i) uwalnianiem

katecholamin z zakończeń presynaptycznych, (ii) blokowaniem ich wychwytu

zwrotnego a przy wyższych dawkach (iii) hamowaniem ich metabolizmu poprzez

blokowanie monoaminooksydazy typu A (MAO-A).

Na początku lat 70. pojawiły się pierwsze prace wskazujące, iż mechanizm

działania amfetaminy może być związany z kompetytywną blokadą wychwytu

zwrotnego dopaminy, noradrenaliny (2, 41) a przy wyższych dawkach również

serotoniny (132). W kilka lat później udowodniono, iż amfetamina jest związkiem

silnie uwalniającym endogenną dopaminę (1, 99) oraz w mniejszym stopniu

noradrenalinę (1, 98, 64)

w sposób niezależny od impulsu nerwowego w skrawkach prążkowia, kory mózgowej

i istoty czarnej. Odkrycie to wzbudziło duże zainteresowanie, gdyż wiązano z nim

nadzieję na szybkie zrozumienie mechanizmu psychostymulującego działania

amfetamin. Wkrótce wykazano, iż amfetamina wnika poprzez błony plazmatyczne do

wnętrza większości neuronów na drodze dyfuzji biernej oraz selektywnie do

zakończeń neuronów dopaminergicznych na drodze procesu aktywnego przy udziale

białka transportującego dopaminę (transporter dopaminowy). W odróżnieniu od

typowych blokerów wychwytu zwrotnego uniemożliwiających napływ endogennego

neuroprzekaźnika do wnętrza komórki, amfetamina łącząc się z miejscem na

transporterze dopaminowym sama staje się substratem dla transportu dokomórkowego

(88). Przemawiają za tym wyniki eksperymentów w których indukowane amfetaminą

uwalnianie dopaminy było hamowane antagonistami wychwytu zwrotnego dopaminy

(31, 70, 100). Podobnie nie obserwowano wzmożonej aktywności lokomotorycznej i

nasilonego uwalniania dopaminy po podaniu amfetaminy u zwierząt pozbawionych

genu kierującego syntezą transporterów dopaminowych (knockout mice) (36). W 1979

roku poznano dokładny mechanizm indukowanego amfetaminą uwalniania dopaminy i

Amfetamina

nazwano go modelem wymiany dyfuzyjnej (exchange diffusion model) (31, 70).

Amfetamina w szczelinie synaptycznej wiąże się z transporterem dopaminowym,

dzięki któremu jest przenoszona do wnętrza zakończenia nerwowego i uwalniana do

cytoplazmy komórkowej. Do zwolnionego miejsca wiązania po amfetaminie przyłącza

się endogenna dopamina, która na drodze dyfuzji wymiennej jest transportowana na

zewnątrz neuronu. Opisany mechanizm odgrywa decydującą rolę po podaniu małych

dawek amfetaminy i wymaga czynnego udziału transporterów dopaminowych.

Przy dużych stężeniach wywołujących nasycenie transporterów dopaminowych,

amfetamina przenika do wnętrza komórki na drodze dyfuzji biernej. Po przedostaniu

się do wnętrza neuronu, powoduje zwiększenie uwalniania dopaminy z miejsca jej

magazynowania w pęcherzykach synaptycznych, przyczyniając się do wzrostu

stężenia tzw. wewnątrzkomórkowej dopaminy cytoplazmatycznej. W modelu

zaproponowanym przez Sulzera (130, 131), amfetamina jako słaba zasada wykazująca

powinowactwo do tłuszczów z łatwością penetruje przez błonę pęcherzyków

synaptycznych. Ponieważ wnętrze pęcherzyków w porównaniu z cytoplazmą

neuronalną ma odczyn kwaśny, cząsteczka amfetaminy po przyłączeniu do jej grupy

aminowej jonu H + ulega protonizacji i w tej formie z trudem przekracza błonę

pęcherzyków pozostając niejako „uwięziona” w ich wnętrzu. Ubytek jonów H +

przyczynia się do zmniejszenia „kwasowości” wnętrza pęcherzyka i redukcji gradientu

pH błony pęcherzykowej, co w konsekwencji prowadzi do nasilonego uwalniania

dopaminy przy jednoczesnym zahamowaniu jej wychwytu zwrotnego. Duże stężenie

dopaminy cytoplazmatycznej wywołuje przesunięcie gradientu stężeniowego błony

plazmatycznej neuronu, co w konsekwencji prowadzi do uwolnienia endogennego

neuroprzekaźnika do szczeliny synaptycznej.

Poza tym wykazano, że amfetamina w małych stężeniach nasila syntezę dopaminy

w prążkowiu (15, 26, 84, 137) a osłabia w istocie czarnej (26). Przy wyższych

dawkach obserwowano efekt odwrotny (15, 137) lub jego brak (26, 84). Z kolei w

strukturach takich jak jądro półleżące przegrody, opuszka węchowa i kora

przedczołowa amfetamina nie miała wpływu na syntezę dopaminy (84, 135, 145). W

dawce 10 mg/kg amfetamina hamowała aktywność MAO-A, enzymu biorącego udział

w metaboliźmie katecholamin (79).

Jednorazowe podania amfetaminy wywoływały również zmiany w neuronach

prążkowiowych mających kontakt synaptyczny z zakończeniami układu

nigrostriatalnego. Do zmian tych należą (i) nasilona transkrypcja genu odpowiedzi

natychmiastowej c-fos (38) oraz genu kodującego substancję P (50), (ii)

desensytyzacja cyklazy adenylowej aktywowanej stymulacją receptora dopaminowego

D 1 (3, 109) oraz (iii) wzmożone zużycie glukozy w jądrze półleżącym przegrody po

podaniu małych dawek amfetaminy (0,2 mg/kg) i w strukturach układu

pozapiramidowego po podaniu dawek wyższych (5 mg/kg) (96). W badaniach

elektrofizjologicznych wykazano, że amfetamina hamuje aktywność bioelektryczną

neuronów dopaminergicznych, noradrenergicznych i serotoninergicznych (8, 27, 37,

103). W przypadku układu nigrostriatalnego efekt ten był związany ze stymulacją

hamujących autoreceptorów D 2 zarówno somatodendrytycznych w istocie czarnej (7)

jak i presynaptycznych w prążkowiu (40).

Kokaina po podaniu jednorazowym wpływa hamująco na syntezę endogennej

dopaminy i serotoniny (33). Można to wytłumaczyć reakcją kompensacyjną obu

systemów neuroprzekaźnikowych na zwiększone stężenie dopaminy i serotoniny w

szczelinie synaptycznej w mechaniźmie stymulacji autoreceptorów presynaptycznych

somatodendrytycznych.

Przy wyższych stężeniach kokaina wykazuje powinowactwo do receptorów sigma

(dawniej zaliczanych do grupy receptorów opioidowych) (123), serotoninowych 5-HT 3

(61), cholinergicznych muskarynowych (124) oraz zależnych od błonowego

potencjału kanałów sodowych (76). Z tym ostatnim mechanizmem wiąże się

miejscowo znieczulające działanie kokainy oraz jej pochodnych (lidokaina, prokaina).

Kokaina indukuje ekspresję genu należącego do tzw. genów odpowiedzi

natychmiastowej, c-fos w neuronach prążkowia wchodzących w skład drogi

striatonigralnej łączącej prążkowie z istotą czarną (38, 12). Indukcja ta jest związana z

aktywacją

receptorów dopaminowych D 1 (151) i w mniejszym stopniu postsynaptycznie

zlokalizowanych receptorów D 2 (113). Podobnie jak w przypadku amfetaminy,

obserwowano również dawkozależny wpływ kokainy na zużycie glukozy przez tkanki

mózgu (97).

W badaniach elektrofizjologiczych wykazano, że kokaina hamuje aktywność

bioelektryczną neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i polu nakrywki

brzusznej (ventral tegmental area, VTA) (23, 67), a także neuronów

noradrenergicznych w jądrze miejsca sinawego (nucleus locus coeruleus) (94) i

serotoninergicznych w jądrze grzbietowym szwu (nucleus raphe dorsalis) (17). Efekt

ten jest związany ze stymulacją somatodendrytycznych autoreceptorów na poziomie

ciał komórkowych, jak również

z aktywacją dróg ujemnego sprzężenia zwrotnego, np. łączących jądro półleżące

przegrody z obszarem VTA czy prążkowie z istotą czarną. Należy też zauważyć, że

kokaina nasila elektrofizjologiczne efekty stymulacji neuronów postsynaptycznych w

jądrze półleżącym przegrody indukowane przez endogenną serotoninę w stopniu

zdecydowanie większym niż indukowane przez endogenną dopaminę (136), co

potwierdza wcześniejsze doniesienia sugerujące większe powinowactwo kokainy do

transportera serotoninowego niż dopaminergicznego (106).

Efekty behawioralne u zwierząt

Kokaina

W przeciwieństwie do amfetaminy, kokaina ma niewielki wpływ na uwalnianie

katecholamin (42, 83). Jej główny mechanizm działania jest związany z hamowaniem

wychwytu zwrotnego monoamin poprzez blokowanie transporterów dopaminowych,

noradrenergicznych i serotoninowych (148). Właściwości takie mają również

syntetyczne związki kokainopodobne, które wykazują silne powinowactwo do

transporterów monoaminowych. I tak WIN 35,428 wykazuje silniejsze i bardziej

selektywne od kokainy powinowactwo do transporterów dopaminowych (57, 73)

podczas gdy RTI-55 w jednakowym stopniu wiąże się z transporterami dopaminowymi

i serotoninowymi (5, 14, 119).

W przeciwieństwie do nadmiernej pobudliwości ruchowej, indukowanej przez

strychninę czy pentylenetetrazol, a opisywanej jako bezcelowe, niekontrolowane i

bezładne bieganie, skakanie czy „ślepe” wpadanie na napotykane przeszkody,

amfetamina powoduje (i) wzrost ogólnej aktywności lokomotorycznej, (ii) stereotypie

ruchowe oraz (iii) ma wpływ na tempo nagradzanej odpowiedzi instrumentalnej (121).

Po jednorazowej iniekcji dootrzewnowej w dawce 0,25-1 mg/kg obserwowano

nasilenie aktywności motorycznej badanych zwierząt (szczególnie gryzoni

laboratoryjnych), charakterystyczne ruchy unoszenia głowy i ciała (rearing) oraz

umiarkowane stereotypowe węszenie i ruchy potrząsania głową. Po zwiększeniu

dawki do 10 mg/kg,

w miejsce opisanego pobudzenia lokomotorycznego pojawiają się stereotypie

opisywane jako rytmiczne, powtarzalne, pozornie bezcelowe ruchy różnych części

ciała ograniczone do miejsca przebywania (121). Wśród zachowań stereotypowych

obserwowanych u szczurów, myszy i świnek morskich wymienia się intensywne

pociąganie nosem i węszenie, „przytakujące” ruchy głowy i kończyn górnych,

gryzienie i ślinienie. U kotów zamkniętych w klatce opisywano węszenie, zaś na

otwartej przestrzeni dominowały gwałtowne ruchy głowy połączone z

charakterystycznymi zmianami

w fiksacji wzroku przy patrzeniu na różne przedmioty. Ruchy te nie występowały

u kotów ślepych sugerując, iż stereotypie mają charakter czuciowo-ruchowy, a nie jak

sądzono wcześniej wyłącznie motoryczny. Stereotypie u małp polegają na gapieniu

się, wpatrywaniu się w jeden przedmiot, „sterczeniu” języka, kołysaniu się, bujaniu,

wykonywaniu stereotypowych zabiegów pielęgnacyjnych, wykonywaniu ruchów

żucia, „szarpnięciach” szyi i ramion, „łapaniu powietrza” kończynami górnymi. Z

kolei u gołębi obserwowano rytmiczne, uporczywe dziobanie ograniczone do jednego

punktu (101, 104, 141).

Aktywność motoryczna

W literaturze istnieje więc zgodność co do faktu, iż amfetamina w małych dawkach

nasila aktywność lokomotoryczną badanych zwierząt, podczas gdy w większych

stężeniach powoduje stereotypie ogniskowe ograniczone do miejsca przebywania.

Niektórzy autorzy jak Rebec i Bashore (1984) twierdzą, iż indukowany małymi

dawkami wzrost aktywności lokomotorycznej, charakteryzujący się powtarzalnymi

ruchami tam i z powrotem wzdłuż jednej ze stron otwartego pola, ma sam w sobie

charakter stereotypii. Z kolei Lyon i Robbins (1975) uważają, iż działanie amfetaminy

sprowadza się do inicjacji tych wszystkich zachowań, których prawdopodobieństwo

wystąpienia bez podania narkotyku jest niewielkie. W miarę zwiększania dawki nie

tylko dochodzi do skrócenia przerw pomiędzy poszczególnymi sekwencjami

określonego zachowania, ale również do swego rodzaju „konkurencji” pomiędzy

różnymi typami zachowań, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania ogólnej

aktywności lokomotorycznej a nasilenia prostych, powtarzanych z dużą

częstotliwością zachowań stereotypowych.

Neuroprzekaźnikiem odgrywającym decydującą rolę w powstawaniu

poamfetaminowej stereotypii jest dopamina. Antagonista hydroksylazy tyrozynowej

hamujący syntezę dopaminy, AMPT (α -metylo- p -tyrozyna) znosi stereotypie

indukowane amfetaminą (143). Z kolei po uprzednim podaniu rezerpiny obserwowano

efekt odwrotny czyli nasilenie stereotypii, co najprawdopodobniej było związane z

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: