Krótki komentarz fizjol. do przedstawionego schematu (niezbędny do zrozumienia mechanizmów działania leków moczopędnych)
Z kanalika bliższego do przestrzeni okołokanalikowej wchłaniany jest czynnie Na+. Wytworzona różnica potencjałów (otoczenie dodatnie w stosunku do światła kanalika) powoduje bierne przemieszczanie Cl- na zewnątrz kanalika. Przetransportowane do przestrzeni okołokanalikowej Na+ i Cl- zwiększają panujące tam ciśn. osmotyczne, co ułatwia przenikanie wody i powrót Na, Cl i wody do łożyska naczyniowego. Dodatkowym mechanizmem wpływającym na transport Na w tym odcinku jest zakwaszenie moczu (powstający w wyniku spalania CO2 przy udziale anhydrazy węglanowej wiąże się z wodą i powstaje H2CO3, który dysocjuje na H+ i HCO3-; H+ wchodzi do kanalika i wymieniany jest na Na+, który wchłania się wraz z HCO3- do krwiobiegu). Z kanalika bliższego przesącz dociera do części cienkościennej pętli nefronu, przepuszczalnej dla wody, ale nie dla jonów (silnie hipertoniczne otoczenie - część rdzeniowa - pociąga wodę). Płyn docierający do części grubościennej pętli nefronu ma wysokie ciśn. osmotyczne i zawiera duże ilości Na+ i Cl-. W tym odcinku nefronu ściana nie przepuszcza wody, jest natomiast wyposażona w mechanizm transportu czynnego Cl- do przestrzeni okołokanalikowej. Staje się ona skutkiem tego elektroujemna w stosunku do światła kanalika, co powoduje bierne przemieszczenie Na+ (ok. 25% NaCl ulega wchłonięciu zwrotnemu w tej części nefronu, woda pozostaje w świetle kanalika). Do kanalika dalszego dociera płyn hipotoniczny. Tu dalej wchłaniany jest czynnie Na+, a za nim wtórnie, biernie, Cl-. Natomiast wchłanianie wody zależy od aktywności hormonu antydiuretycznego (ADH). W tej części nefronu może ulec wchłonięciu zwrotnemu do 10% przesączonego NaCl. W końcowej części kanalika dalszego i początkowej kanalika zbiorczego Na+ wymieniane są na K+ i H+, które przechodzą do światła kanalika. W tym odcinku nefronu zwrotnie wchłania się zaledwie kilka procent Na+. Aldosteron zwiększa tę wymianę. W kanaliku zbiorczym dochodzi do dalszego zagęszczania przesączu, przy udziale ADH oraz hiperosmotycznego (rdzeniowego) otoczenia kanalika zbiorczego.
1. Woda jest wchłaniana zawsze biernie, wtórnie do reabsorpcji Na+. Jedynym wyj. jest mechanizm związany z ADH.
2. Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na+ prowadzi do zatrzymania w kanaliku wody – jest to gł. mechanizm diuretycznego działania leków moczopędnych. Nasilenie filtracji kłębuszkowej w celu zwiększenia diurezy ma niewielkie praktyczne znaczenie.
Leki moczopędne działają najczęściej hamując transport czynny Na lub Cl w kanaliku.
3. Działanie leków moczopędnych nie ogranicza się jedynie do wpływu na wydalanie Na i wody; różne działania dodatkowe są zwykle konsekwencją mechanizmu efektu podstawowego i mają najczęściej charakter działań niepożądanych.
4. Wielkość efektu moczopędnego zależy od ilościowego udziału w procesach reabsorpcji Na i wody odcinka nefronu, w którym dany lek działa. Najsilniejsze działanie moczopędne wykazują leki o punkcie uchwytu w grubościennej części wstępującej pętli nefronu, gdzie wchłania się do 25-30% przesączanego jonu Na.
5. Wszystkie leki moczopędne działające na transport Na są skuteczne pod warunkiem, że do punktu uchwytu ich działania dociera dostateczna ilość przesączu. U chorych z ciężką niewydolnością nerek, nawet najsilniej działające leki moczopędne, nie zwiększą znacząco diurezy.
6. Zwiększanie dawek leków moczopędnych dla uzyskania większej diurezy jest uzasadnione tylko w ograniczonym zakresie. Jeśli określony mechanizm reabsorpcji został max. zahamowany, to zwiększanie dawki jest bezcelowe, nasila tylko ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Nie zaleca się również rutynowego stosowania leczenia skojarzonego.
Podział leków moczopędnych
I. Leki modyfikujące transport kanalikowy
1. O wysokiej efektywności – zwane inaczej diuretykami pętlowymi (miejsce działania – pętla nefronu)
a) Poch. sulfonamidowe:
· furosemid (Furosemidum, Diurapid)
· torasemid (Trifas, Torem, Unat)
· bumetamid (Burinex)
· piretanid (Eurelix)
Leki tej grupy mają jednakowy mechanizm działania, zbliżoną efektywność i podobne działania niepożądane, związane z gwałtowną diurezą. Przedstawicielem tej grupy jest furosemid.
Mechanizm działania – podobnie jak inne diuretyki pętlowe hamuje resorpcje zwrotną jonu Cl- we wstępującym odcinku pętli nefronu i wtórnie wchłanianie jonu Na+. Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na prowadzi do zatrzymania w kanaliku wody i w efekcie jej zwiększone wydalenie. Ponadto przejście dużych ilości Na do kanalika dalszego nasila wydalanie K.
Zastosowanie kliniczne:
Furosemid jest lekiem I wyboru w leczeniu nagłych stanów, w których niezbędne jest szybkie i znaczne zmniejszenie obj. płynów krążących. Gwałtowne działanie moczopędne oraz krótki czas działania przemawiają przeciw stosowaniu tego leku w leczeniu przewlekłym. Właściwości farmakokinetyczne sprawiają, że w leczeniu przewlekłym bywa stosowany wtedy, gdy inne leki moczopędne są nieskuteczne bądź p/wskazane. Furosemid stosuje się w:
Ø ostrej niewydolności lewokomorowej
Ø obrzęku płuc
Ø ciężkiej niewydolności nerek z obrzękami
Ø leczeniu nadciśn. opornego na tiazydy
Ø ciężkich postaciach przewlekłej niewydolności ♥, wymagających szybkiego odwodnienia chorego
Ø leczeniu zatruć, wtedy łącznie z dużymi ilościami płynów (tzw. diureza forsowana)
Ø ostrej niewydolności nerek z oligurią (skąpomoczem czyli ze zmniejszoną produkcją moczu)
Ø obrzęku mózgu
Ø marskości wątroby z wodobrzuszem
P/wskazania:
Ø niedrożność dróg moczowych z bezmoczem !!! (np. wyniku zatkania cewki moczowej kamieniem, piaskiem)
Ø ciąża i okres karmienia piersią
Ø hipokaliemia
Ø przedawkowanie glikozydów naparstnicy
Ø dna moczanowa
Działania niepożądane:
Obniżenie stęż. jonów K+ (hipokaliemia) i Mg2+ (hipomagnezemia) w surowicy krwi i w tkankach jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym gdyż może prowadzić do groźnych dla życia zab. rytmu ♥ czyli arytmii. Mogą wystąpić objawy ze strony p. pok.: zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, zaparcia lub biegunki. Ponadto zdarzają się alergiczne reakcje skórne, nadwrażliwość na światło oraz zab. widzenia. Furosemid może powodować odwracalne zab. słuchu, chociaż opisywano również trwałą głuchotę (ototoksyczność) oraz uszkodzenie szpiku. Ponadto mogą wystąpić: hiperglikemia, hiperurykemia (podwyższenie poziomu kw. moczowego we krwi – dlatego p/wskazane u pacjentów z dną moczanową), hiperlipidemia, hipokalcemia.
Interakcje:
Ø furosemid stosowany łącznie z glikozydami naparstnicy nasila ich działanie arytmogenne – objawy zatrucia glikozydami nawet z zatrzymaniem krążenia włącznie, przy rytynowych dawkach tych leków. Wynika to z tego, że K działa antagonizująco względem glikozydów naparstnicy tak więc przy hipokaliemii dochodzi do nasilenia działania tych leków
Ø furosemid może nasilać ototoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych i zwiększać nefrotoksyczność tych antybiotyków oraz cefalosporyn
b) poch. kw. fenoksyoctowego:
· kw. etakrynowy (Hydromedin, Uregyt)
Lek ten ma właściwości typowe dla diuretyków pętlowych ale jest lekiem bardziej toksycznym od furosemidu; uszkodzenie słuchu bywa często nieodwracalne ponadto częściej występ. zab. żołądkowo-jelitowe i uszkodzenie szpiku. Nie ma istotnych zalet w porównaniu z furosemidem. Kw. etakrynowy nie jest poch. sulfonamidową i stosowany jest właściwie wyłącznie w zastępstwie furosemidu u chorych, u których rozpoznano nadwrażliwość na sulfonamidy.
2. O umiarkowanej efektywności, zwane też diuretykami korowego odcinak pętli nefronu:
c) poch. benzotiazadyny, czyli tiazydy moczopędne:
· hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazidum, Enap, Tialorid, Retiazid [+ rezerpina])
b) zw. tiazydopodobne:
· chlortalidon (Hygroton, Urandil)
· indapamid (Indapen, tertensif, Natrilix, Fludex)
· klopamid (Brinaldix, Clopamid, Normatens, Brinerdin)
Mechanizm działania:
Tiazydy działają w końcowym, korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego. Hamują one wchłanianie zwrotne jonu Cl-; prowadzi to do zatrzymania w kanaliku Na i wody (w wyniku zahamowania ich wchłaniania zwrotnego z kanalika) czego efektem jest zwiększenie obj. wydalonego moczu. Ujemnemu bilansowi sodowemu i obniżeniu obj. płynów zewnątrzkom. towarzyszy znaczące hamowanie wydalania Ca oraz nasilenie wydalania K i Mg.
Ø łagodne i umiarkowane postacie niewydolności ♥ - gdyż jedną z podstawowych przyczyn prowadzących do wystąpienia jawnych cech niewydolności ♥, w postaci uczucia duszności w okresie wczesnym lub obrzęków w okresie późnym, jest zatrzymywanie (retencja) wody i Na przez nerki. Diuretyki pętlowe należy stosować w tych przypadkach w drugiej kolejności, gdy tiazydy są nieskuteczne.
Ø zwalczanie obrzęków pochodzenia nerkowego i wątrobowego
Ø choroba nadciśnieniowa – leki z tej grupy obniżają ciśn. krwi silniej niż wynikałoby to ze zmniejszenia obj. płynów krążących, dzięki dodatkowo bezpośr. działaniu rozkurczowemu na mięśniówkę gładką naczyń. Efekt hipotensyjny (obniżenia ciśn. krwi) ujawnia się stosunkowo późno tj. po kilku tyg. stosowania
Ø hipokaliemia – jest stosunkowo częstym powikłaniem a następstwem tego (podobnie jak przy diuretykach pętlowych) mogą być groźne dla życia zab. rytmu ♥
Ø hipomagnezemia
Ø hiperlipidemia – stosowanie tiazydów może powodować ↑ stęż. triglicerydów i cholesterolu. Zaleca się w miarę możliwości unikanie leczenia tiazydami u chorych z zab. lipidowymi
Ø hiperglikemia. U chorych na cukrzycę tiazydy zwiększają ryzyko powikłań naczyniowych (mikroangiopatie)
Ø hiperurykemia – tiazydy są p/wskazane do stosowania u chorych na dnę moczanową
Ø impotencja
Działania rzadziej występujące:
Ø zab. żołądkowo-jelitowe, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki
Ø hematotoksyczność – anemia, leukopenia, trombocytopenia
Ø OUN – bóle i zawroty głowy, dreszcze, zab. widzenia
Ø śródmiąższowe zapalenie płuc
Ø w wyniku wywoływania hipokaliemii nasilają działanie glikozydów nasercowych aż do objawów zatrucia
Ø NLPZ i glikokortykosteroidy zmniejszają moczopędne (w tym hipotensyjne) działanie tiazydów
Ø jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i beta-adrenomimetyków sprzyja utracie K
Ø u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazydy istnieje niekiedy konieczność zwiększenia dawki leków p/cukrzycowych
Ø tiazydy mogą osłabiać działanie doustnych leków p/zakrzepowych poch. kumaryny
Ø łączne stosowanie tiazydów i leków moczopędnych oszczędzających K może być przyczyną zab. czynności nerek
Ø łączne stosowanie z antybiotykami aminoglikozydowymi nasila ich działanie nefrotoksyczne
Profilaktyczne podawanie zw. K ma racjonalne uzasadnienie wyłącznie podczas stosowania dużych dawek tiazydów u osób z czyn...
liwilla