Rola przeciwciał ANCA w patogenezie VASCULITIS.doc

Przeciwciała przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych

Antygeny
Do chwili obecnej nie udało się scharakteryzować dokładnie wszystkich antygenów, z którymi reagują ANCA. Większość antygenów znajduje się w obrębie ziarnistości azurofilnych granulocytów obojętnochłonnych i lizosomów monocytów.
C-ANCA reagują głównie z proteinazą 3 (29 kD proteinazą serynową) znajdującą się w ziarnistościach azurofilnych granulocytów (PR-3 ANCA) [7]. Znacznie rzadziej antygenem dla nich bywa białko BPI (bactericidal permeability increasing protein) [8], a także enolaza i lizozym. W 1% przypadków również mieloperoksydaza powoduje cytoplazmatyczny typ świecenia ANCA.
Głównym antygenem dla P-ANCA jest natywna mieloperoksydaza, zawarta także w ziarnistościach azurofilnych. Wykazano, że P-ANCA mogą reagować swoiście z katepsyną G, laktoferryną, elastazą, katalazą [9].
Okazuje się, że nie wszystkie przeciwciała reagujące z ziarnistościami cytoplazmy PMNs powodują odpowiedni typ świecenia w metodzie immunofluorescencji pośredniej. Około 50% ANCA reagujących swoiście z białkiem BPI nie powoduje świecenia w metodzie IIF.

Proteinaza 3
Proteinaza 3 jest 29 kD proteinazą serynową, wykazuje właściwości proteolityczne przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Bierze udział w degradacji białek macierzy międzykomórkowej, szczególnie fibronektyny, kolagenu typu IV i lamininy, przez co umożliwia granulocytom obojętnochłonnym przedostawanie się do miejsca zapalenia. Jest także zaangażowana w proces dojrzewania granulocytów obojętnochłonnych. Ostatnio stwierdzono, że indukuje ona apoptozę komórek śródbłonka. Jednak do tej pory nie wykazano, czy PR3-ANCA odgrywają rolę w patogenezie zapalenia naczyń czy są jedynie epifenomenem. Występują one u 93% osób z nieaktywną klinicznie i 95–99% z aktywną postacią ziarniniaka Wegenera.
Sekwencja molekularna PR3 jest podobna do sekwencji innych proteinaz obojętnochłonnych serynowych, takich jak elastaza czy katepsyna.

Mieloperoksydaza
Mieloperoksydaza stanowi 5% białek ziarnistości granulocytów obojętnochłonnych. Jest białkiem 140 kD występującym w postaci dimerów. Katalizuje ona reakcje nadtlenku wodoru z anionami chloru, efektem czego jest powstanie kwasu podchlorawego, który wykazuje silne właściwości bakteriobójcze oraz przeciwwirusowe [10].
Hipotezy dotyczące roli ANCA w patogenezie chorób zapalnych
Dotychczas nie ustalono jednoznacznie znaczenia ANCA w patogenezie zapaleń naczyń [54]. Badania na modelu zwierzęcym wykazały istotny ich udział w procesie zapalnym obejmującym naczynia krwionośne [55]. Uważa się, że prawdopodobnie ANCA pośrednio lub bezpośrednio pobudzają granulocyty obojętnochłonne do tworzenia się nacieków zapalnych i uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń, zapoczątkowując tym proces zapalny w ich obrębie [56, 57]. Antygeny, z którymi reagują ANCA, tj. MPO i PR-3, są obecne na błonie komórkowej granulocytów obojętnochłonnych po wcześniejszym ich pobudzeniu przez cytokiny [58] lub jako wynik apoptozy tych komórek [59]. Połączenie się ANCA z tymi antygenami prowadzi do wybuchu tlenowego, degranulacji i uwolnienia cytokin [60]. Połączenie ANCA z FcGamma RIIalfa i FcgammaRIIIb, znajdującymi się na powierzchni granulocytów, prowadzi do ich aktywacji [61, 62]. Pobudzone granulocyty mają zdolność łączenia się także z aktywowanymi komórkami śródbłonka [63], czego efektem jest ich uszkodzenie. Natomiast Yang J. J. i wsp. [64] udowodnili, że proteinazy serynowe wykazują właściwości indukujące apoptozę komórek śródbłonka. Wiadomo również, że ANCA indukują uwolnienie przez monocyty czynników chemotaktycznych, takich jak MCP-1 i IL-8 [65], czego wynikiem jest powstanie nacieku zapalnego w obrębie ściany naczynia krwionośnego, składającego się głównie z monocytów i granulocytów.
Wyniki badań doświadczalnych oraz fakt, że u 75% chorych z ziarniniakiem Wegenera miano ANCA wykazuje korelację z aktywnością choroby, przemawiają za udziałem tych autoprzeciwciał w patogenezie zapalenia naczyń.
Jednak badania in vitro nie potwierdziły obecności ANCA lub złogów IgG w tkankach zajętych procesem zapalnym. Obecność ziarniniaków składających się głównie z aktywowanych limfocytów T oraz ich obecność w znacznej ilości we krwi wskazuje bardziej na udział odpowiedzi komórkowej niż humoralnej w zapaleniu naczyń. Ponadto podanie zwierzętom MPO-ANCA nie indukowało zapalenia naczyń, a u 35% chorych z potwierdzonym rozpoznaniem ziarniniaka Wegenera lub MPA nie stwierdza się ANCA. Wszystkie te fakty przemawiają przeciw istotnemu udziałowi ANCA w procesie zapalenia naczyń.